18F-L-DOPA PET/CT顯像診斷先天性高胰島素血癥的研究進(jìn)展

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18F-L-DOPA PET/CT顯像診斷先天性高胰島素血癥的研究進(jìn)展

任靜蕓 楊吉?jiǎng)?/p>

先天性高胰島素血癥（CHI）是由于胰腺β細(xì)胞分泌過多的胰島素導(dǎo)致頑固性的低血糖及與血糖水平不相稱的相對高胰島素血癥。CHI的治療方法包括內(nèi)科治療和外科手術(shù)治療，對于內(nèi)科治療無效或效果不佳的患者常需要外科手術(shù)治療。CHI主要分為局灶型和彌漫型，局灶型CHI可通過外科手術(shù)切除病灶而治愈，彌漫型CHI需進(jìn)行胰腺次全切除術(shù)治療。因此，手術(shù)治療前明確病理類型至關(guān)重要。CT、MRI及超聲等影像學(xué)檢查對于鑒別局灶型與彌漫型CHI具有一定的局限性，而18F-左旋多巴PET/CT顯像具有一定優(yōu)勢。筆者對18F-左旋多巴PET/CT顯像診斷CHI進(jìn)行了綜述，對臨床實(shí)踐具有一定的指導(dǎo)意義。

先天性高胰島素血癥；左旋多巴；正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)；體層攝影術(shù)，X線計(jì)算機(jī)

先天性高胰島素血癥（congenital hyperinsulinism，CHI）是由于胰島β細(xì)胞調(diào)節(jié)異常，分泌胰島素所導(dǎo)致的一種先天性疾病，可引起嬰幼兒嚴(yán)重的低血糖[1]。低血糖是CHI患兒的主要臨床特征，低血糖也增加了癲癇發(fā)作和腦損傷的風(fēng)險(xiǎn)。低血糖引起的不同臨床表現(xiàn)隨低血糖的嚴(yán)重程度和患者的年齡而不同。因此，臨床可表現(xiàn)為無癥狀低血糖到危及生命的低血糖昏迷等不同癥狀[1]。CHI有兩個(gè)典型特點(diǎn)：（1）需要持續(xù)輸注葡萄糖來糾正低血糖狀態(tài)；（2）對外源性胰高血糖素有較好反應(yīng)[2]。在西方國家，55%～60%對二氮嗪無反應(yīng)的CHI患兒是局灶型病灶，而40%～45%的CHI是彌漫型病灶[3]。局灶型病灶是由胰島細(xì)胞局限性腺瘤樣增生造成的，可通過胰腺部分切除術(shù)治愈。彌漫型CHI病變累及胰腺的所有細(xì)胞，需要行胰腺次全切除術(shù)。對藥物治療無效的CHI也需行胰腺次全切除術(shù)，但術(shù)后效果不可預(yù)測[1]。1歲以下患兒的臨床表現(xiàn)為間歇性癲癇發(fā)作、困倦或易興奮；1歲以上患兒則呈低血糖的典型癥狀，如面色蒼白、昏迷、心動(dòng)過速、多汗和癲癇[2]。對于藥物治療無效的CHI，可行18F-左旋多巴（18Fluoride-L-dihydroxyphenylalanine，18F-L-DOPA）PET/CT顯像來確定病變是局灶型還是彌漫型病變[4]，另外18F-L-DOPA PET/CT顯像對罕見的、異位局灶型CHI的診斷和定位很有幫助[5－7]。

1 18F-L-DOPA PET/CT診斷CHI的原理

神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和胰島β細(xì)胞可攝取LDOPA，通過多巴胺脫羧酶使其轉(zhuǎn)化為多巴胺[8]。多巴胺脫羧酶在彌漫型和局灶型CHI中都具有較高的活性。18F-L-DOPA是多巴胺類似物的放射性示蹤劑，該示蹤劑可被胰腺內(nèi)分泌和外分泌細(xì)胞攝取、脫羧基并儲(chǔ)存[9]。因此可以利用L-DOPA的放射性異構(gòu)體18F-L-DOPA進(jìn)行PET/CT顯像，從而定位CHI病變[8，10]。18F-L-DOPA主要經(jīng)腎臟排泄，因此PET/CT顯像時(shí)可見雙腎、輸尿管和膀胱內(nèi)有較多放射性分布，膽囊和膽管也可見放射性分布，而肝臟、心臟和基底節(jié)的18F-L-DOPA攝取很低[11]。形態(tài)學(xué)成像如CT和MRI在定位局灶型病變中并無優(yōu)勢[8]。2005年Ribeiro等[12]和2006年Otonkoski等[7]報(bào)道了18F-L-DOPA PET/CT在定位局灶型CHI病變中的應(yīng)用。

2 18F-L-DOPA PET/CT的檢查方法

患者在18F-L-DOPAPET/CT檢查前至少禁食6 h。使用或不使用奧曲肽和（或）二氮嗪對18F-L-DOPA的攝取并無影響，因此行18F-L-DOPA PET檢查前無需停用此類藥物。相反，胰高血糖素可能會(huì)影響到芳香氨基酸脫羧酶的活性，進(jìn)而影響胰島β細(xì)胞的活性，因此PET檢查前1 d必須停用胰高血糖素。PET圖像的采集約需要30 min，因此應(yīng)在鎮(zhèn)靜狀態(tài)下行18F-L-DOPA PET/CT顯像。為確保最佳掃描范圍和避免運(yùn)動(dòng)偽影，圖像采集時(shí)需要將患兒進(jìn)行舒適的固定。注射放射性示蹤劑30～60 min后開始行PET/CT顯像（注射18F-L-DOPA劑量為3～4 MBq/kg體重）。重建的圖像應(yīng)用三維模式，包括軸位、冠狀位和矢狀位，顯示胰腺及病變，胰腺通常呈18F-L-DOPA高攝取，可與周圍其他腹部器官相區(qū)別[2]。

3 18F-L-DOPA PET/CT在診斷CHI中的價(jià)值

局灶型病灶在胰腺中的位置可通過18F-LDOPA在胰腺中的異常濃聚而確定，也可結(jié)合CT圖像對放射性異常濃聚的部位做出準(zhǔn)確定位。有學(xué)者報(bào)道18F-L-DOPA PET/CT可以精確區(qū)分局灶型與彌漫型病灶，并且18F-L-DOPA PET/CT與增強(qiáng)CT的結(jié)合可以更加精確定位局灶型病灶的部位[13]。在分析18F-L-DOPA PET/CT圖像時(shí)，一些半定量的方法也用于CHI的診斷中，如SUVr（標(biāo)準(zhǔn)化攝取值比值），當(dāng)局部18F-L-DOPA攝取與胰腺其余部位SUVr＞1.5時(shí)，則提示為局灶型病變，但該作者也指出：部分彌漫型病變的SUVr約為1.4，在這種情況下就很難準(zhǔn)確鑒別局灶型與彌漫型病變；部分局灶型病變的SUVr＜1.2或局灶型病變的SUVr小于彌漫型病變的SUVr[13]。有研究提示：大多數(shù)的病例通過視覺分析即可做出準(zhǔn)確的診斷，并不需要借助上述這些半定量的方法[2]。Hardy等[14]對50例藥物治療無效的CHI患者進(jìn)行了18F-L-DOPA PET掃描，準(zhǔn)確鑒別診斷出75%（18/24）的局灶型病灶，特異度為100%，陽性預(yù)測值為100%，陰性預(yù)測值為81%。18F-L-DOPA PET對于探測局灶型病變的靈敏度與病變大小直接相關(guān)。Otonkoski等[7]提出，18F-L-DOPA PET/CT可檢出的最小局灶型病灶為4～5 mm。而Arnoux等[1]報(bào)道18F-L-DOPA PET/CT在診斷大小為2～10 mm的局灶型病灶中的靈敏度和特異度分別為90%和100%。Laje等[15]發(fā)現(xiàn)局灶型病灶的真實(shí)位置與18F-L-DOPA PET/CT的漏診并無直接關(guān)系。他們認(rèn)為，若不仔細(xì)分析圖像，胰尾的病變、與左腎輪廓重疊的胰尾局灶型病灶可能被漏診。在其研究的53例局灶型病灶的CHI患者中，18F-L-DOPA PET/CT診斷病灶與手術(shù)中發(fā)現(xiàn)病灶的實(shí)際位置的一致性達(dá)到100%。18F-L-DOPA PET/CT是對局灶型病灶的診斷和定位最靈敏的影像學(xué)檢查方法，也是當(dāng)前CHI患者術(shù)前評估的重要組成部分。

然而，Capito等[16]得出的結(jié)論與上述學(xué)者不盡相同。他們將18F-L-DOPA PET的檢查結(jié)果與術(shù)前胰腺靜脈取樣（pancreatic venous sampling，PVS）進(jìn)行對比，比較兩種方法對彌漫型與局灶型病灶鑒別診斷的準(zhǔn)確率以及這兩種方法對局灶型病變定位的準(zhǔn)確程度。該研究對35例進(jìn)行了PVS和16例進(jìn)行了PET檢查的CHI患者分別評估，得出PVS和18F-L-DOPA PET鑒別局灶型與彌漫型病灶的準(zhǔn)確率相似。然而，PVS組中2例患者（6%）和18F-L-DOPAPET組中的5例患者（31%）的術(shù)前定位評估出現(xiàn)了錯(cuò)誤。該研究推斷：與PVS相比，18F-L-DOPA PET在對局灶型與彌漫型CHI的定性診斷中的價(jià)值相仿，但對病灶的定位診斷不如PVS精確。Zani等[17]認(rèn)為，18F-L-DOPA PET/CT對于病灶定位的準(zhǔn)確率約為71%，而對病灶大小評估的準(zhǔn)確率約為86%，該研究發(fā)現(xiàn)，有2例患者18F-L-DOPA PET/CT診斷的病變體積大于術(shù)中發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致這2例患者切除了更大范圍的胰腺組織。

上述這些研究多數(shù)用SUV方法來分析PET圖像。Masue等[18]使用了“胰腺百分比”這一客觀指標(biāo)來描述18F-L-DOPA的攝取，且研究了“胰腺百分比”在鑒別彌漫型與局灶型CHI中的價(jià)值?！耙认侔俜直取笔侵笇⒄麄€(gè)胰腺劃分為3個(gè)ROI：胰頭、胰體和胰尾，測量每個(gè)區(qū)域的SUV，將攝取最多的區(qū)域定義為100%，其余部分的攝取值與攝取最多的區(qū)域?qū)Ρ?，并用百分?jǐn)?shù)表示，稱為“胰腺百分比”。當(dāng)一個(gè)區(qū)域的“胰腺百分比”＞70%且局部的SUV＞2.5，則該區(qū)域被認(rèn)為是病變區(qū)。Masue等[18]研究了17例CHI患者的18F-L-DOPA PET結(jié)果，得出當(dāng)綜合運(yùn)用SUV和“胰腺百分比”時(shí)，診斷準(zhǔn)確率將大大提高的結(jié)論。Yang等[19]對18FL-DOPA PET在診斷CHI中的價(jià)值進(jìn)行了Meta分析后指出，18F-L-DOPA PET和PET/CT具有較高的靈敏度（88%）和特異度（79%）。該Meta分析也指出，目前分析18F-L-DOPA PET圖像的標(biāo)準(zhǔn)也不完全相同。如一些作者使用SUVmax和視覺分析方法來分析圖像，而其他人使用SUVmean或SUVmean與視覺分析法聯(lián)合應(yīng)用來分析圖像。另外，注射示蹤劑與掃描之間的間隔時(shí)間也會(huì)造成結(jié)果的不同；患者基礎(chǔ)狀況的不同也可能對18F-LDOPA PET/CT的結(jié)果造成一定的影響。

一些已發(fā)表的文章對18F-L-DOPA PET/CT在局灶型CHI診斷和定位中的準(zhǔn)確率得出了不同的結(jié)論。有些研究認(rèn)為PET/CT診斷醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)、患者本身的因素，如胰腺組織對18F-L-DOPA的攝取不均勻等，均可影響18F-L-DOPA PET/CT的診斷準(zhǔn)確率，同時(shí)也可解釋為何18F-L-DOPA PET/CT的靈敏度達(dá)不到100%[19]。

4 小結(jié)

盡管18F-L-DOPA PET/CT對于CHI的診斷具有一定價(jià)值，但是醫(yī)師們（包括診斷醫(yī)師和臨床醫(yī)師）必須認(rèn)識(shí)到這種方法的局限性，局灶型CHI的確切位置和大小應(yīng)以術(shù)中切除的組織為準(zhǔn)。多個(gè)局灶型病灶對18F-L-DOPA PET/CT診斷也是一種挑戰(zhàn)：這種類型的病變在18F-L-DOPA PET/CT顯像時(shí)呈彌漫型18F-L-DOPA攝取特征，而這種病理類型是胰腺次全切的指征。胰頭包含了大約50%的胰腺組織，導(dǎo)致胰頭攝取18F-L-DOPA比胰體和胰尾更多。因此，彌漫型CHI中胰頭有更多的病變細(xì)胞，也可能被誤認(rèn)為是局灶型CHI。具有彌漫型CHI特點(diǎn)的非典型病灶通常表現(xiàn)為：不相關(guān)區(qū)域的彌漫性18F-L-DOPA攝取[17]。胰尾的小體積、局灶型病灶因其接近腎臟系統(tǒng)，18F-L-DOPA PET/CT所顯示的病灶大小可能被高估；但這種類型的局灶型病變，在診斷明確后，可行經(jīng)腹腔鏡胰腺部分切除術(shù)。彌漫型CHI的評價(jià)指標(biāo)是：胰腺區(qū)域的彌漫性18F-LDOPA攝取[14]。目前，造成18F-L-DOPA PET或PET/ CT假陰性的可能原因包括：胰腺不均勻（或不規(guī)則）的18F-L-DOPA攝取（如廣泛攝?。┗蚨鄠€(gè)局灶型病灶、小病灶（＜1 cm）、病變形狀（扁平病灶）、胰尾局灶型病灶（因其接近腎臟可能被忽略）、接近膽囊或十二指腸的病灶[20]。與單純使用PET相比，PET/CT圖像的靈敏度、特異度和對病變定位診斷的準(zhǔn)確率通常更高。事實(shí)上，部分局灶型病變通常位于胰腺組織深處，就算使用高倍放大的腹腔鏡檢查也很難被肉眼看到。18F-L-DOPA PET/CT對于彌漫型和局灶型CHI的鑒別是很準(zhǔn)確的，因此在基因檢測法無法做出確切診斷的嬰幼兒CHI患者中應(yīng)被考慮使用。相比之下，18F-L-DOPA PET或PET/CT的應(yīng)用可使局灶型CHI的治療方案和預(yù)后有重大改善，因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)患者中這種方法可準(zhǔn)確定位局灶型病灶[17]。

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Research progress of18F-L-DOPA PET/CT in the diagnosis of congenital hyperinsulinism

Ren Jingyun,Yang Jigang.Department of Nuclear Medicine,Beijing Friendship Hospital Affiliated to Capital Medical University,Beijing 100050,China

Yang Jigang,Email：nmyangjigang@gmail.com

Congenital hyperinsulinism（CHI）is a condition leading to recurrent hypoglycemia due to an inappropriate insulin secretion by the pancreatic islet β cells.There are two main histologic subtypes：diffuse and focal,which may require different treatment strategies.Patients with diffuse CHI disease require a neartotal pancreatectomy.However patients with focal CHI disease only require a limited pancreatectomy to remove only the focal lesion thus providing complete cure to the patient.Hence the preoperative diagnosis of the histological subtypes of CHI becomes paramountin during the management of CHI.There was no advantages of morphological imaging methods,such as CT and MRI,in the differential diagnosis of focal and diffuse CHI.The CHI patient should perform18Fluoride-L-dihydroxyphenylalanine（18F-L-DOPA）PET scan to differentiate focal from diffuse lesion,which can provide guidance for operation.This paper reviewed the research progress of18F-L-DOPA PET scan in the diagnosis of CHI in recent years.

Congenital hyperinsulinism;Levodopa;Positron-emission tomography;Tomography, X-ray computed

2014-11-12）

10.3760/cma.j.issn.1673－4114.2015.01.014

國家自然科學(xué)基金（81101069）；2012年北京市衛(wèi)生系統(tǒng)“十百千”衛(wèi)生人才“百”層次人選（2013－3－066）

100050，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

楊吉?jiǎng)偅‥mail：nmyangjigang@gmail.com）