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    何首烏的藥理毒理研究進展

    2015-03-19 21:05:13高任龍王會肖李曉娜吳金波張娟白玉
    河北醫(yī)藥 2015年2期
    關鍵詞:首烏何首烏蒽醌

    高任龍 王會肖 李曉娜 吳金波 張娟 白玉

    ·綜述與講座·

    何首烏的藥理毒理研究進展

    高任龍 王會肖 李曉娜 吳金波 張娟 白玉

    何首烏;藥理;毒理

    何首烏是蓼科植物何首烏(Polygonum multiflorum Thunb)的干燥塊根,是歷代的補益中藥。據(jù)炮制方法不同,有何首烏與制何首烏之分。何首烏有解毒,消癰,潤腸通便的功效,制何首烏主要用于補肝腎,益精血,烏須發(fā),強筋骨[1]。查閱中國期刊全文數(shù)據(jù)庫,發(fā)現(xiàn)近二十年來,人們對何首烏的研究日趨深入,為了客觀認識何首烏、合理開發(fā)利用中藥材,并為臨床安全用藥提供依據(jù),本文就何首烏的化學成分及藥理、毒理以及化學成分與功效毒性的關系進行綜述。

    1 何首烏的化學成分

    隨著現(xiàn)代中藥學的發(fā)展,人們越來越認識到中藥的化學成分是闡明其生物活性(包括有效性和毒性)物質基礎。何首烏的化學成分主要包括二苯乙烯苷、蒽醌類、磷脂類等[2]。1975年Hata[3]首次報道從中國首烏中分離得到了新的二苯乙烯類化合物。二苯乙烯苷是何首烏的主要質控標準,《中國藥典》2010年版規(guī)定何首烏中的含量應不低于1.0%,制何首烏不低于0.7%。蒽醌類主要為大黃素、大黃酚、大黃素甲醚、大黃酸、蘆薈大黃素、大黃素苷、大黃素甲醚苷等[4],2010年版《中國藥典》規(guī)定結合蒽醌以大黃素和大黃素甲醚的總量計,何首烏和制首烏中均不得少于0.10%。

    2 何首烏的藥理學活性

    近年來的研究發(fā)現(xiàn),何首烏具有降血脂[5]、增強免疫[6]、抗氧化[7]、延緩衰老[8]等廣泛的藥理學活性,這與其主要化學成分的藥理活性密切相關。二苯乙烯苷是何首烏中特有的生物活性成分,研究表明二苯乙烯苷具有抗氧化清除自由基的作用[9]、保護肝臟的作用[10]、降血脂及抗動脈粥樣硬化作用[11]、防治老年癡呆的作用[12]、提高記憶功能的作用[13]等。何首烏中的蒽醌類成分(AGPMT)具有抗腫瘤及提高免疫功能的作用[14]。蒽醌類化合物中大黃酸具有保肝、抗纖維化,抗氧化,防治糖尿病腎病,抗腫瘤,抗菌,防治動脈粥樣硬化等作用[15];大黃酚具有抗衰老,改善學習記憶、認知能力,提高抗缺氧能力和耐力作用[16]。大黃素藥理作用有抑制胰酶活性,抗炎,抑菌,免疫調節(jié),保護肝腎,利膽,抗氧化,清除自由基,抑制血小板聚集,改善循環(huán),降低血液粘度,抗腫瘤及治療急性胰腺炎等[17]。何首烏抗氧化、延緩衰老等藥理作用與何首烏中卵磷脂等物質基礎分不開[18]。

    3 何首烏的毒理學研究

    3.1 急性毒性何首烏的急性毒性研究結果顯示制何首烏與何首烏相比,毒性明顯減小。口服給藥何首烏醇滲漉液對大鼠的LD50為50 g/kg,而制何首烏用至1 000 g/kg大鼠仍無死亡。大鼠腹腔注射何首烏LD50為27 g/kg,制何首烏為169.4 g/kg[19]。

    3.2 亞長期毒性或長期毒性藥物的毒性與其用藥劑量、用藥時間密切相關。劑量越大、用藥時間越長,毒性表現(xiàn)越明顯,(制)何首烏亦不例外。何首烏的毒性主要表現(xiàn)在對肝臟的影響。通過對查閱到的國內(nèi)動物試驗數(shù)據(jù)的對比分析,可以得出大致的趨勢性和邏輯性認識:(1)與空白組對照,何首烏、制何首烏在相當正常人用劑量60倍以下、用藥1個月時間內(nèi),不會引起動物肝臟血清生化指標和肝臟組織變化[20-25]。因此,一般情況下,在正常劑量服用何首烏是安全的。(2)因大部分學者明顯沒有考慮到何首烏來源、炮制方法、炮制時間和提取溶劑等的影響,各學者間數(shù)據(jù)較混亂,實驗結論不一致[22-26]。但從多數(shù)學者的實驗數(shù)據(jù)分析,當制何首烏劑量達到或超出正常人用量50倍、用藥時間3個月上時,動物AST升高的居多,呈現(xiàn)較強的劑量-時間-肝損傷關系。有學者結合ALP、MDA、GSH-ST和肝臟組織學鏡檢等其他檢測指標,更證實了劑量-時間-肝損傷的密切關系。停藥1個月后,所有肝功能指標異常的動物都能恢復正常。因此,何首烏長時間大劑量使用會引起的肝損傷,而這種損傷是可逆的。

    3.3 可能的毒理作用機制大黃素、大黃酸是何首烏引發(fā)不良反應、肝毒性的主要成分,而且大黃酚很有可能是導致肝細胞凋亡的主要成分,也可能是臨床中導致藥物性肝損傷的主要成分之一。肝細胞凋亡可一定程度引起轉氨酶升高。衛(wèi)培峰等[26-29]報道制首烏、大黃素、大黃酸、大黃酚(劑量分別為6.67 g/kg、18.9 mg/kg、156 μg/kg、88 μg/kg,后三者均相當于6.67 g/kg何首烏提取量),連續(xù)灌服大鼠、小鼠90 d,血ALT、AST無變化。制首烏和大黃酚組,大、小鼠肝臟細胞凋亡率顯著升高,提示大黃酚是導致肝細胞凋亡的主要因素,同時,各組大鼠肝細胞色素P450無明顯變化,只是CYP2E1顯著降低。因此制首烏可抑制大鼠肝組織CYP2E1基因mRNA的表達,降低CYP2E1表達活性而間接致肝臟損害。

    3.4 致突變小鼠骨髓微核試驗、小鼠精子畸形試驗、AMES試驗研究結果均為陰性,證實何首烏無致突變作用[30]。另有人采用小鼠骨髓細胞微核實驗和染色體畸變實驗,人體外周血淋巴細胞姐妹染色單體交換和微核實驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變實驗等5種測試系統(tǒng),認為何首烏無論是體內(nèi)還是體外實驗均表現(xiàn)出抗誘變活性[31]。

    4 何首烏的藥代動力學研究

    目前人們對何首烏的藥代動力學研究也僅是局限在對二苯乙烯苷的研究。孫江浩等[32]從何首烏中提取純度達90%以上的二苯乙烯苷單體,研究其在大鼠體內(nèi)藥代動力學及組織分布,結果表明大鼠靜脈注射不同劑量(10、20 mg/kg)二苯乙烯苷后的藥代動力學均符合二室開放模型,分布相t1/2α為(3.67±0.19)、(3.02±0.36)min,消除相t1/2β為(54.61±14.40)、(63.28±21.17)min,說明二苯乙烯苷在體內(nèi)的分布及消除速率很快;體內(nèi)分布廣泛,以心臟、肝臟中含量最高。

    5 何首烏化學成分的影響因素及對功效、毒性的影響

    何首烏的化學成分,是其影響功效和安全性的物質基礎,而化學成分的變化又受多種因素影響,主要有產(chǎn)地、季節(jié)、飲片規(guī)格、炮制工藝等。何首烏的產(chǎn)地和采收季節(jié)直接影響到其化學成分的變化。有研究報道四川、云南產(chǎn)何首烏中大黃素、大黃酸、大黃素甲醚含量高[33];廣西產(chǎn)圓莖制何首烏比方莖制何首烏中二苯乙烯苷和大黃素含量高[34];秋季產(chǎn)制何首烏(10月份)中蒽醌類衍生物含量比春季產(chǎn)(4月份)含量高[35]。炮制工藝直接影響何首烏中主要成分的含量,從而影響功效和毒性。

    凌羅慶等[36]在實驗室中根據(jù)游離蒽醌衍生物含量測定的結果,可以看出生首烏經(jīng)炮制32 h后,其中游離蒽醌衍生物的含量最高;生首烏中結合蒽醌衍生物含量遠高于制首烏,而其中的游離蒽醌衍生物含量則遠低于制首烏。

    丘小惠等[37]以大鼠血虛動物模型,比較了生首烏和不同清蒸炮制工藝首烏、清蒸和黑豆汁拌蒸制首烏醇提液的藥效差異,說明炮制工藝直接影響制首烏補血功效。張挺等[38]進行了“炮制前后何首烏蒽醌類含量的比較研究”,發(fā)現(xiàn)炮制對何首烏蒽醌類含量的影響,相比何首烏,制何首烏中結合蒽醌含量明顯降低,總蒽醌含量有所增加,推測臨床上何首烏有一定的毒性,而制何首烏毒性較小,與炮制后結合蒽醌含量明顯降低有關。

    通過調研大量的文獻資料,不難看出,何首烏的研究已取得許多進展,但仍有一些問題亟需進一步闡明和研究,尤其是近年來臨床上不斷有肝損傷的報道,使得對何首烏的研究更有意義。如何從選取道地藥材到規(guī)范炮制、從運用現(xiàn)代技術分離單一組分到對單一組分進行合理有效的分析、從研究其有效性和安全性到對其作用機制進行全面深入的揭示,如何發(fā)揮多學科的協(xié)同優(yōu)勢系統(tǒng)全面地研究何首烏,必將是今后的研究方向,也因此才能揭示何首烏的神秘補益作用,避免肝損傷,為臨床應用提供科學依據(jù)。

    1國家藥典委員會主編.中國藥典.第1版.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010.164.

    2李建北,林茂.何首烏化學成分的研究.中草藥,1993,24:115-118.

    3Hata K.Anew stilbene glucoside from Chinese crude drug"heshouwu". Yakugaku zassh,1975,95:211.

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    6周志文.何首烏對免疫系統(tǒng)的影響,中藥藥理與臨床,1989,5:24.

    7姚明春.何首烏抗氧化作用的研究.藥學通報,1984,19:668.

    8鄭志學.何首烏抗衰老作用的研究.老年學雜志,1988,8:357.

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    R 28

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    1002-7386(2015)02-0269-03

    2014-10-17)

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