蟲草素在Aβ1-42寡聚體誘導(dǎo)AD模型大鼠神經(jīng)元損傷中的作用①

鄭衍芳，呂文昌，孫田靜，鄭麗萍，張文權(quán)，宋志語，周 袁

(遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū)生理學(xué)教研室，廣東 珠海 519041)

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蟲草素在Aβ1-42寡聚體誘導(dǎo)AD模型大鼠神經(jīng)元損傷中的作用①

鄭衍芳，呂文昌，孫田靜，鄭麗萍，張文權(quán)，宋志語，周 袁

(遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū)生理學(xué)教研室，廣東 珠海 519041)

蟲草素為天然中藥材冬蟲夏草和人工培養(yǎng)蛹蟲草的有效成分。近年來研究表明，蟲草素具有抗腫瘤，抗衰老，抗白血等藥理作用。阿爾茨海默病是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病?？扇苄訟β1-42寡聚體具有神經(jīng)細(xì)胞毒性且是阿爾茨海默病發(fā)病的關(guān)鍵因素。本文我們探討了蟲草素在Aβ1-42 寡聚體誘導(dǎo) AD 模型大鼠神經(jīng)元損傷中的作用。

蟲草素;Aβ1-42 寡聚體;AD 模型;神經(jīng)元

隨著研究的深入，蟲草素的藥理作用越來越被人們所重視，被廣泛應(yīng)用于生活保健和臨床治療。其獨特的抗衰老作用也為一些神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的治療開辟了新的途徑。比如：阿爾茨海默病(AD)，是世界上難以治愈的疾病之一，主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)記憶的障礙。所以理想AD模型的準(zhǔn)確建立為進(jìn)一步探索和明確AD的發(fā)病機(jī)理奠定基礎(chǔ)。其中，Aβ1-42寡聚體是多種AD致病因子中比較理想的誘導(dǎo)物，其強大的神經(jīng)毒性作用和較接近該病的發(fā)病特點等優(yōu)點能更加準(zhǔn)確的建立合適的AD模型。因此，用蟲草素作用于以Aβ1-42寡聚體誘導(dǎo)的AD模型上是有一定理論支持并具有可行性的。這不僅豐富了建模內(nèi)容和手段，也為進(jìn)一步探索AD的發(fā)病機(jī)理和治療提供了可靠依據(jù)。

1 蟲草素

蟲草素(3′-脫氧腺苷)是蛹蟲草的活性成分之一，分子式為C10H13N5O3，分子質(zhì)量約為249D ，其性質(zhì)呈堿性，針狀或片狀結(jié)晶， 熔點達(dá)230～23l℃， 最大吸收波長為259nm[1]。是第一個從真菌中提取的核苷類抗生素。

1.1 蟲草素的富集與檢測

目前蟲草素的獲得方式有化學(xué)合成和從菌種中提取和純化兩種方式。近年來，從蛹蟲草中提取獲得蟲草素的研究成果頗多。如：葉晶晶等[2]采用單次單因子法和(BP)設(shè)計等方法配制出最佳液體培養(yǎng)基配方進(jìn)行液體發(fā)酵，提高了得菌量。培養(yǎng)蛹蟲草時用馬鈴薯綜合培養(yǎng)基和玉米培養(yǎng)基來培養(yǎng)效果較好。蟲草素的產(chǎn)率也受光照和光照時數(shù)，不同碳源，營養(yǎng)及突變因素等的多種影響，很多物理方法也能提高其產(chǎn)率。如：經(jīng)過同場強處理的磁化水能夠顯著提高蛹蟲草液體培養(yǎng)的胞外酶活性，主要藥用成分的含量[3]。提取蛹蟲草的常見方法有回流提取法，超聲提取法，索氏提取法等。蟲草素的分離方法主要是離子交換樹脂法和硅膠柱層析法。檢測技術(shù)主要包括HPLC(高效液相色譜法)、LC-MS(液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用)、分光光度法、CE(毛細(xì)管電泳)和TLC(薄層色譜)等且各有其特點。如：用反相HPLC.UVD(紫外光檢測)測定蛹蟲草中蟲草素的方法，此方法靈敏度高且受樣品基質(zhì)影響小[4]。

1.2 蟲草素的藥理作用

蟲草素作為蛹蟲草產(chǎn)生的活性成分之一，具有抗腫瘤，抗衰老，改善記憶力，抗白血病，抗菌，免疫調(diào)節(jié)，降血糖，清除體內(nèi)自由基等重要作用。但是由于蟲草素在體內(nèi)的脫氨基作用，進(jìn)一步限制了臨床應(yīng)用。首先，表現(xiàn)在抗腫瘤方面。蟲草素能夠抑制口內(nèi)鱗狀瘤細(xì)胞的增殖，通過刺激氣腺苷受體表現(xiàn)抗瘤活性[5]。其次，抑菌與消炎方面，蟲草素對葡萄球菌、鏈球菌、炭疽桿菌、豬出血型敗血癥桿菌等均有抑制作用。降血糖方面，張松[6]等通過研究蟲草素能使糖尿病小鼠的空腹血糖值下降,OGTT中的血糖AUC下降?？顾ダ戏矫妫x草素能提高肝中SOD(超氧化物歧化酶)和腦中一元胺氧化酶的活性，故其具有抗衰老作用。在改善記憶方面，黨和勤[7]等首先用蟲草素作用以東莨菪堿誘導(dǎo)德記憶獲得障礙型小鼠和正常鼠，通過經(jīng)典的跳水法觀察兩者錯誤反應(yīng)的次數(shù)，結(jié)果蟲草素作用的記憶獲得障礙型小鼠反應(yīng)錯誤次數(shù)少。表明蟲草素對記憶力有改善作用[8]。此外蟲草素通過抑制Ucox-2的基因表達(dá)來實現(xiàn)抗血管平滑肌等的作用，也有實驗表明，蟲草素抗白血病與其抑制白血病細(xì)胞中末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶的活性有關(guān)。

2 Aβ1-42 寡聚體

2.1 選擇Aβ1-42 寡聚體誘導(dǎo)AD模型的依據(jù)

2.1.1 單體寡聚體及纖維狀A(yù)β1-42毒性作用比較：可溶性的Aβ包括單體、寡聚體、纖維狀等形式，且不同形式的Aβ的毒性不同，對AD的發(fā)病機(jī)制也不同。王建秀等[9]用原子力顯微鏡(AFM)觀察比較Aβ1-42各種可溶形式發(fā)現(xiàn)：①Aβ寡聚體是Aβ存在的一種主要狀態(tài)。②Aβ1-42寡聚體在低濃度即可殺傷細(xì)胞，損傷作用呈現(xiàn)濃度-時間依賴方式，且毒性最大。③Aβ寡聚體經(jīng)過各種組裝形成纖維狀的Aβ后，毒性反而下降。

2.1.2 Aβ1-42Aβ1-40 與Aβ25-35 在阿爾茨海默病模型復(fù)制中的優(yōu)勢比較：Aβ1-42、Aβ1-40 與Aβ25-35 均來源于APP，但三種淀粉蛋白在AD模型的建立中存在一定的差異。老年斑的形成是AD建模成功的關(guān)鍵，從淀粉樣斑塊的沉積方面，Aβ1-42的疏水性強，比Aβ1-40更易聚集形成淀粉樣斑塊。效果較為優(yōu)于Aβ1-40， 因此認(rèn)為Aβ1-42能更好的模擬AD的發(fā)展過程[10]。 在相同條件下Aβ1-42與Aβ25-35的聚集狀態(tài)不同，Aβ25-35的纖維結(jié)構(gòu)比Aβ1-42短，且未能形成典型的螺旋結(jié)構(gòu)，這些均是影響Aβ25-35 纖維聚集的因素。因此Aβ25-35 顯然沒有Aβ1-42 更能促進(jìn)SP形成。因此我們可以認(rèn)為Aβ1-42更適用于AD模型的成功建立。

2.2 Aβ1-42寡聚體的毒性作用機(jī)制

Aβ寡聚體的幾種毒性作用機(jī)制：①對細(xì)胞內(nèi)Ca2+的影響：細(xì)胞膜上的K通道被Aβ1-42寡聚體破壞后，導(dǎo)致大量的Ca2+內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的持續(xù)升高，紊亂的Ca2+會對神經(jīng)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生一定影響。②氧化應(yīng)激：Aβ不僅自身可以產(chǎn)生自由基，還可以通過其他方式誘導(dǎo)產(chǎn)生大量自由基，形成活性氧，從而對神經(jīng)元產(chǎn)生氧化應(yīng)激損傷[11，12]。③胞內(nèi)Aβ寡聚體：細(xì)胞內(nèi)Aβ的聚集也是AD的一個重要病理特征。④Aβ1-42寡聚體可通過下調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)，激活caspase-3發(fā)揮神經(jīng)毒性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。⑤與細(xì)胞表面受體之間的相互作用：Aβ1-42寡聚體可以與興奮性的天冬氨酸受體2結(jié)合，使其活化，最終致使活性氧的產(chǎn)生、神經(jīng)細(xì)胞死亡以及線粒體的功能遭到破壞[13]。AD發(fā)病的最初階段,Aβ1-42就開始在神經(jīng)元內(nèi)部聚集，而到后期Aβ1-42則聚集于多泡體,這是由于神經(jīng)突觸形態(tài)的發(fā)生了改變。因此, 認(rèn)為Aβ極有可能是在細(xì)胞內(nèi)部發(fā)揮其毒性。

2.3 Aβ與AD的關(guān)系

AD患者的主要病理學(xué)標(biāo)志是神經(jīng)細(xì)胞外存在老年斑，其主要成分是Aβ。Aβ是β-和γ-分泌酶的蛋白水解而來，含39～43個氨基酸，正常人大腦神經(jīng)細(xì)胞可產(chǎn)生Aβ，且Aβ的產(chǎn)生與降解是保持相對平衡的，而AD患者大腦內(nèi)的Aβ出現(xiàn)異常沉積[14]。Lambert[15]等研究發(fā)現(xiàn)了Aβ毒性最大的形式—可擴(kuò)散配體(ADDLs)，這種神經(jīng)毒性物質(zhì)在納摩爾濃度即可損傷神經(jīng)元、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)和影響突觸的可塑性等作用。越來越多的研究證明Aβ是引起AD早期記憶障礙的主要原因，因此Aβ成為了近年來AD研究的熱點。

3 常見AD動物模型的建立

3.1 SAMP8衰老型AD動物模型

據(jù)現(xiàn)今的臨床數(shù)據(jù)表明，阿爾茨海默病的發(fā)病人群為老年人，因此衰老與AD有著密不可分的聯(lián)系，都會出現(xiàn)神經(jīng)元纖維的纏結(jié)和淀粉樣斑塊。就衰老而言，可分為自然衰老和快速衰老，但自然衰老誘導(dǎo)的AD動物模型腦組織內(nèi)的神經(jīng)元纖維的纏結(jié)和淀粉樣斑塊較少，這說明正常的衰老并不能完全模擬AD的發(fā)病[16]。隨著AD動物模型的進(jìn)一步研究，快速老化小鼠亞系8(SAMP8)誘導(dǎo)的AD逐漸被大多數(shù)研究者所認(rèn)可，Gasadesus 等在研究SAMP8的模型實驗中發(fā)現(xiàn)，隨著動物年齡的增長，動物腦內(nèi)會出現(xiàn)大量沉積的Aβ[17]。Aβ是淀粉樣斑塊的主要成分，會導(dǎo)致動物的學(xué)習(xí)和記憶功能遭到嚴(yán)重的損害?，F(xiàn)今SAMP8在大鼠誘導(dǎo)的AD動物模型中得到廣泛的應(yīng)用，主要是它不僅具有自然衰老的特征，而且還表現(xiàn)出與AD極為相似的病理特征。SAMP8是從AKR/J篩選出來的，主要的特征是壽命短，能快速衰老并且在年齡增長的過程中伴有學(xué)習(xí)記憶等功能障礙[18]。因此，與自然衰老誘導(dǎo)的AD動物模型相比，SAMP8是目前較為理想的能替代AD的動物模型[19]。

3.2 Aβ灌注誘導(dǎo)AD動物模型

研究表明腦組織中老年斑(SP)的形成是導(dǎo)致AD的主要病理原因，而Aβ是SP的核心成分。越來越多的實驗證明Aβ在AD的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要的作用，因此“β-淀粉樣蛋白假說”也被科學(xué)界所認(rèn)同。大量研究證實，大腦海馬區(qū)與學(xué)習(xí)和記憶等功能有關(guān)，若在大腦兩側(cè)的海馬區(qū)彌漫性的注射Aβ，將會導(dǎo)致Aβ的大量聚集并且會出現(xiàn)與AD相似的病理特征。所以彌漫性的注射Aβ是誘導(dǎo)AD的一種較好的動物模型。在國內(nèi)為的研究中，研究者通常采用Aβ1-40和Aβ25-35進(jìn)行急性注射來誘導(dǎo)AD，該模型雖然有Aβ的沉積，但其持續(xù)時間并不長[20]。近年的研究表明，Aβ可分為Aβ1-40、Aβ25-35和Aβ1-42三種片段，根據(jù)Aβ的神經(jīng)毒性，Aβ1-42的毒性是三者中最強的，所以近年來用Aβ1-42灌注誘導(dǎo)AD動物模型得到了廣泛的認(rèn)可。

3.3 膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)損害有關(guān)的AD動物模型

人大腦的中樞神經(jīng)膽堿能系統(tǒng)的活性與人的認(rèn)知功能和學(xué)習(xí)記憶過程有著密切關(guān)系?；浊澳X膽堿能神經(jīng)元、皮層和海馬以及其之間的通路是人學(xué)習(xí)記憶的重要基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)，乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)是參與學(xué)習(xí)記憶的一種重要中樞神經(jīng)遞質(zhì)[21]。因此可以通過研究各種破壞膽堿能神經(jīng)系功能的方法，制作一種模擬AD的動物模型。物理性的膽堿能損傷，可通過切斷海馬穹窿傘通路阻斷基底前腦膽堿能投射纖維[22]，造成膽堿功能障礙，使大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力下降，但此方法造成的損傷面積大，又不能產(chǎn)生老年斑、 A β代謝產(chǎn)物沉積等典型AD病理特征，因而采用率不高?；瘜W(xué)性的膽堿能損傷是給大鼠腹腔注射膽堿能拮抗劑(東莨若堿)，與大腦皮質(zhì)中的膽堿能結(jié)合位點競爭性結(jié)合，造成膽堿能系統(tǒng)功能障礙，使實驗動物出現(xiàn)如學(xué)習(xí)記憶力下降、認(rèn)知障礙等行為學(xué)變化[23]。此種方法也不能產(chǎn)生AD的病理變化，但是這種造模方法比較簡便，且所需的費用較低，是制備AD動物模型較為適用的方法之一。

4 神經(jīng)元細(xì)胞體外培養(yǎng)

4.1 海馬區(qū)神經(jīng)元分離培養(yǎng)

取3月齡Wistar大鼠,在無菌條件下，先用乙醚對大鼠進(jìn)行麻醉，立即用頸椎脫臼法處死后，快速剝離大鼠腦組織，置于RPMI - 1640培養(yǎng)基中進(jìn)行洗滌。剪碎腦組織并加入0.25%胰蛋白酶，在37℃的條件下用磁力攪拌器對分離出的腦組織進(jìn)行消化一段時間，等待后取適量攪拌后的上層液體加入一定體積于裝有一定量的Hanks液離心管中，將整支離心管配平后，在1200rpm條件下離心10min，收集離心管內(nèi)的沉淀。再用上述同樣的方法再次洗滌沉淀一次。完成操作后，向其中加入混有一定量小牛血清的RPMI - 1640培養(yǎng)基，立即吹打沉淀，結(jié)束吹打開始對收集到的神經(jīng)元進(jìn)行計數(shù)。計數(shù)后于37℃, 5%CO2恒溫培養(yǎng)箱培養(yǎng)24h后更換含Neurol Medium和B27的培養(yǎng)液[24]，將培養(yǎng)液平均分成實驗組(1、2、3)與對照組，接種細(xì)胞于預(yù)先涂布有L-多聚賴氨酸的24孔細(xì)胞培養(yǎng)板上，以后每培養(yǎng)72h后更換一次1/2的培養(yǎng)液。在更換培養(yǎng)液的同時向?qū)嶒灲M1中加入10mg/L的蟲草素溶液，用同樣的方法向?qū)嶒灲M2中加入20mg/L的蟲草素溶液，向?qū)嶒灲M3中加入30mg/L的蟲草素溶液。培養(yǎng)10～14d[25]后用酶標(biāo)儀進(jìn)行MTT檢測，用倒置相差顯微鏡觀察各組神經(jīng)元胞體面積、周長、最長突起長度，用激光掃描共聚焦顯微鏡觀察各組神經(jīng)元凋亡情況。

4.2 海馬神經(jīng)元的鑒定

胰蛋白酶消化以后的神經(jīng)細(xì)胞，經(jīng)過吹散后，直接移入帶有經(jīng)殺菌后的蓋玻片的6孔板中，放置在5%CO2，溫度為37℃的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)；培養(yǎng)48h以后取出蓋玻片置于平皿中，并加入一定量由甲醇：冰醋酸=3：1配置而成的固定液，總共固定25min；完成固定操作后用PBS沖洗蓋玻片3次，每次沖洗3min，在蓋玻片上慢慢滴加體積為50μL的過氧化酶阻斷劑，置于室溫下孵育10min；按照上述的方法繼續(xù)進(jìn)行洗滌，以同樣的方法繼續(xù)滴加50μL的羊血清，同樣置于室溫下孵育10min后沖洗。緩慢滴加具有一定稀釋度的50μL GFAP、CD68以及NF抗體，置于室溫下孵育10min以后馬上沖洗，沖洗后緩慢滴加50μL生物素標(biāo)記，用該標(biāo)記羊抗大鼠的抗體，置于室溫下孵育10min以后繼續(xù)經(jīng)行洗滌，完成后向玻片上加入鏈霉菌抗生物素 - 過氧化酶溶液50μL，置于室溫下孵育10min，進(jìn)行最后一次洗滌，向其中滴加新配置完成的 DAB顯色溶液，100μL，封片，鏡下觀察[26]。

據(jù)臨床資料顯示，臨床上的癡呆有很多種類型，但50%以上屬于阿爾茨海默病(AD)。我國約有AD患者500萬，占全世界病例的1/4。AD病程長,可為5～20年，其病情的長期性和進(jìn)行性加重，給患者及其家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。本文我們就蟲草素在Aβ1-42寡聚體誘導(dǎo)AD模型大鼠神經(jīng)元損傷中的作用進(jìn)行了初步的探討，為阿爾茨海默病的治療提供了新的方法，并為蟲草素的藥用價值開辟了新的前景。

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The effects of Cordycepin on rat’s neuron injury of AD model induced by Aβ1-42 oligomer

ZHENGYan-fang,LüWen-chang,SUNTian-jing,ZHENGLi-ping,ZHANGWen-quan,SONGZhi-yu,ZHOUYuan

(Physiology Department in Zunyi Medical School, Zhuhai 519041, Guangdong, China)

Cordycepin is an effective component for natural Chinese herbal medicine Cordyceps sinensis and artificial cultivation of Cordyceps militaris. Recent studies showed that cordycepin has anti-tumor, anti-aging, anti white blood pharmacological effects. Alzheimer's disease is a degenerative disease of nervous system. Soluble A beta 1-42 oligomers has nerve cell toxicity, and is a key factor in the pathogenesis of Alzheimer's disease. In this paper, we investigate the effects of Cordycepin on rat’s neuron injury of AD model induced by Aβ1-42 oligomer.

cordycepin; A beta 1-42 oligomers; AD model; neurons

國家自然科學(xué)基金資助項目，編號：31040075。

鄭衍芳(1981～)女，山東濟(jì)寧人，碩士，講師。

2.41

A

1008-0104(2015)03-0008-03

2014-09-20)