腸-肝對(duì)話在肝病發(fā)生、發(fā)展中的作用及其應(yīng)用前景*

郭麗萍　周　璐　王邦茂

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化科(300052)

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腸-肝對(duì)話在肝病發(fā)生、發(fā)展中的作用及其應(yīng)用前景*

郭麗萍#周璐王邦茂&

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化科(300052)

Marshall[1]于1998年正式提出了“腸-肝軸”的概念。肝臟和腸道有著共同的胚胎起源——前腸，腸道淋巴細(xì)胞起源于發(fā)育中的肝臟，兩者通過(guò)門靜脈相互關(guān)聯(lián)，肝臟大部分血液供應(yīng)來(lái)自腸道，可以說(shuō)肝臟代表了腸源性抗原的第一道防線。人類消化道中的細(xì)菌數(shù)量超過(guò)1×1011[2]，包括1 000多種厭氧菌，腸道細(xì)菌已被證實(shí)對(duì)人體健康有著廣泛而重要的作用，包括宿主代謝、生理、營(yíng)養(yǎng)作用以及免疫調(diào)節(jié)功能等。腸道微生態(tài)失衡與肝病致病因素的共同作用導(dǎo)致腸道通透性增高、腸道菌群和毒素易位，被肝臟免疫細(xì)胞上的Toll樣受體(TLRs)識(shí)別后，引發(fā)一系列炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)和免疫反應(yīng)而造成肝損傷，在肝病發(fā)生、發(fā)展中起有重要作用。肝硬化患者發(fā)生自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎是肝硬化腸屏障功能受損導(dǎo)致細(xì)菌易位最典型的表現(xiàn)，是腸-肝之間相互影響的范例。本文綜述了腸-肝微生態(tài)及其免疫對(duì)話參與各型肝病發(fā)生、發(fā)展的最新研究進(jìn)展，并探討相關(guān)信號(hào)通路改變，以期發(fā)現(xiàn)可能的治療或延緩肝病進(jìn)展的靶點(diǎn)。

一、腸-肝對(duì)話參與不同病因肝病的發(fā)生、發(fā)展

1. 酒精性肝病(ALD)：在ALD發(fā)病過(guò)程中，腸道微生態(tài)改變與肝細(xì)胞脂肪變性、炎癥、纖維化的發(fā)生密切相關(guān)。Adachi等[3]對(duì)經(jīng)乙醇刺激的大鼠給予多黏菌素B和新霉素治療，糞培養(yǎng)顯示治療組幾乎無(wú)革蘭陰性菌生長(zhǎng)，血漿內(nèi)毒素水平、AST升高幅度和肝臟病理評(píng)分均顯著降低。Nanji等[4]將大鼠分為乙醇+玉米油濃縮飼料飼養(yǎng)組和乙醇+玉米油+乳酸菌濃縮飼料飼養(yǎng)組，發(fā)現(xiàn)添加乳酸菌組大鼠肝臟病理評(píng)分和內(nèi)毒素水平均較不添加組顯著降低。Keshavarzian等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，大鼠乙醇灌胃2周后轉(zhuǎn)氨酶水平升高，2~4周內(nèi)發(fā)生腸屏障滲漏、腸氧化損傷和內(nèi)毒素血癥，且隨時(shí)間延長(zhǎng)而不斷惡化，8周后發(fā)生肝細(xì)胞損傷和炎癥，表明腸道損傷的發(fā)生早于酒精性脂肪性肝炎。對(duì)ALD患者的研究同樣發(fā)現(xiàn)存在不同程度的腸屏障功能破壞。Bode等[6]發(fā)現(xiàn)酒精性肝硬化患者內(nèi)毒素血癥發(fā)生率顯著增高，進(jìn)一步的研究顯示乙醇及其代謝物乙醛可破壞腸上皮細(xì)胞間緊密連接的完整性。Atkinson等[7]發(fā)現(xiàn)乙醛可使蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)1B活性喪失，并還原部分PTP1C、PTP1D活性，引起腸上皮細(xì)胞間緊密連接中斷，提示乙醛可能系依賴磷酸化機(jī)制破壞緊密連接，進(jìn)而影響腸上皮完整性。

2. 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)：NAFLD的發(fā)病機(jī)制涉及多種因素，近年研究發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)失衡可致小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(SIBO)、小腸動(dòng)力改變、炎癥因子吸收增加，這些均與NAFLD的發(fā)生密切相關(guān)。Wigg等[8]發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者SIBO發(fā)生率顯著高于正常對(duì)照者，Soza等[9]亦發(fā)現(xiàn)NAFLD患者存在SIBO和腸動(dòng)力改變(口-盲傳輸時(shí)間延長(zhǎng))。Wu等[10]通過(guò)高脂飲食建立大鼠NASH模型，以普通飲食大鼠作為對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)模型大鼠體內(nèi)大腸桿菌數(shù)量較對(duì)照組明顯增加；分別予NASH模型組大鼠慶大霉素和安慰劑治療，發(fā)現(xiàn)安慰劑組大鼠存在明顯的小腸運(yùn)動(dòng)功能抑制，而慶大霉素組ALT、AST、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平降低，病情緩解，提示NASH發(fā)病過(guò)程中普遍存在SIBO及其所致的小腸動(dòng)力改變。Shanab等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，NASH患者的SIBO發(fā)生率、TLR4/髓樣分化蛋白-2(MD-2)表達(dá)均顯著高于健康對(duì)照者，血漿白細(xì)胞介素-8(IL-8)水平增高并與TLR4呈正相關(guān)，提示SIBO可能通過(guò)增加TLR4表達(dá)和IL-8釋放參與NASH發(fā)生。

3. 病毒性肝炎：最近研究發(fā)現(xiàn)病毒性肝炎亦與腸道通透性和腸道菌群組成改變有關(guān)。Gut等[12]以蛙病毒3誘導(dǎo)小鼠肝炎模型，發(fā)現(xiàn)模型小鼠內(nèi)毒素LD50較對(duì)照組降低20倍，經(jīng)蛙病毒3預(yù)處理后再注射亞致死劑量脂多糖(LPS)后死亡的小鼠，肝組織病理學(xué)表現(xiàn)為廣泛肝細(xì)胞壞死，對(duì)照組小鼠死亡率明顯低于模型組且感染-死亡間期延長(zhǎng)；予模型小鼠吲哚美辛或多黏菌素B治療可破壞內(nèi)毒素生物活性，減輕肝損傷并降低死亡率。上述發(fā)現(xiàn)提示，在病毒性肝炎中，病毒導(dǎo)致肝臟單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞、解毒功能降低和內(nèi)毒素聚集，造成廣泛肝細(xì)胞壞死，以藥物改善腸道微生態(tài)失衡、破壞內(nèi)毒素活性可對(duì)病毒性肝炎發(fā)揮保護(hù)作用。對(duì)HBV、HCV相關(guān)肝損傷患者的研究亦顯示其存在腸道微生態(tài)失衡和通透性增加。盡管微生物與病毒相互影響的方式尚不明確，但諸多證據(jù)表明腸道微生物或其產(chǎn)物可能參與了HBV、HCV誘導(dǎo)的肝損傷過(guò)程。

4. 自身免疫性肝病(AILD)：目前AILD的發(fā)病機(jī)制未明，但研究發(fā)現(xiàn)其與炎癥性腸病(IBD)密切相關(guān)。臨床上，2.4%~7.5%的IBD患者合并自身免疫性肝炎(AIH)或原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)，70%~85%的PSC患者合并IBD，提示了腸、肝之間密切的免疫學(xué)聯(lián)系[13]。在遺傳易感性和腸道炎癥背景下，共生菌或致病菌經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，導(dǎo)致免疫耐受破壞、黏附分子異常表達(dá)，形成腸-肝間異常淋巴細(xì)胞循環(huán)，進(jìn)而參與AILD的發(fā)生、發(fā)展。

黏膜地址素細(xì)胞黏附分子-1(MAdCAM-1)在淋巴細(xì)胞歸巢至腸道中發(fā)揮重要作用。正常情況下，CC趨化因子配體25(CCL25)和MAdCAM-1分別作為趨化因子CCR9和整合素α4β7的配體限制性表達(dá)于腸道，招募CCR9+α4β7+T細(xì)胞和分泌IgA的B細(xì)胞至腸黏膜固有層。Grant等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，MAdCAM-1在免疫相關(guān)肝病患者的門靜脈和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞中呈異常高表達(dá)，可招募腸源性激活的CCR9+α4β7+T細(xì)胞至肝臟，而MAdCAM-1、整合素α4β7或α4鏈抗體可抑制此種黏附，證實(shí)α4β7+黏膜淋巴細(xì)胞系通過(guò)與肝內(nèi)皮上異常表達(dá)的MAdCAM-1結(jié)合而實(shí)現(xiàn)在腸-肝間的異常循環(huán)。此外，血管黏附蛋白-1(VAP-1)在炎癥肝臟中表達(dá)上調(diào)，亦促進(jìn)了淋巴細(xì)胞的黏附和跨內(nèi)皮遷移。上述證據(jù)表明，在某些共同致病抗原的作用下，異常表達(dá)的黏附分子引起的腸-肝淋巴細(xì)胞循環(huán)可能在AILD中發(fā)揮重要作用。

除異常淋巴細(xì)胞歸巢假說(shuō)外，進(jìn)一步支持AILD菌群假說(shuō)的證據(jù)來(lái)自PSC患者在無(wú)膽管炎癥狀時(shí)也常有中性細(xì)胞分化增多，提示其循環(huán)中存在內(nèi)毒素或免疫反應(yīng)分子。Tabibian等[15]發(fā)現(xiàn)PSC患者的ALP、膽紅素、Mayo PSC危險(xiǎn)評(píng)分和皮膚瘙癢癥狀在抗菌藥物治療后有所改善，提示以腸道菌群為靶點(diǎn)的治療可改善PSC的生化終點(diǎn)。

綜上，腸-肝微生態(tài)及其免疫對(duì)話在AILD的發(fā)生、發(fā)展中共同發(fā)揮重要作用。

5. 肝纖維化：近年研究顯示腸源性毒素和LPS-TLR4信號(hào)通路在肝纖維化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Lin等[16]發(fā)現(xiàn)肝硬化患者血漿內(nèi)毒素水平顯著升高，且與肝病嚴(yán)重程度、食管靜脈曲張等密切相關(guān)。Grinko等[17]以膽管結(jié)扎制作大鼠肝纖維化模型，發(fā)現(xiàn)模型大鼠的肝纖維化水平與Kupffer細(xì)胞、貯脂細(xì)胞、門靜脈和體循環(huán)內(nèi)毒素水平顯著相關(guān)，支持高內(nèi)毒素水平、Kupffer細(xì)胞活化與肝纖維化進(jìn)展相關(guān)的觀點(diǎn)。

既往關(guān)于肝纖維化機(jī)制的研究多提示高表達(dá)TLR4的Kupffer細(xì)胞通過(guò)提高肝星狀細(xì)胞(HSC)活性介導(dǎo)LPS依賴的肝纖維化，然而HSC依賴TLR4刺激在肝纖維化中的原始作用亦已被證實(shí)。Seki等[18]通過(guò)靜脈注射氯膦酸二鈉脂質(zhì)體聯(lián)合輻射去除TLR4嵌合小鼠的Kupffer細(xì)胞，再以LPS刺激致肝纖維化的方法證實(shí)TLR4配體能直接以HSC為靶點(diǎn)介導(dǎo)肝纖維化。正常肝組織中，HSC位于Disse間隙并儲(chǔ)存維生素A脂滴；在Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)以及血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)等纖維化因子的刺激下，HSC分化為無(wú)脂滴的肌纖維母細(xì)胞，平滑肌肌動(dòng)蛋白(SMA)表達(dá)上調(diào)，最終活化的HSC即肌成纖維細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)，參與肝纖維化。因此，HSC內(nèi)的TLR4信號(hào)同樣在肝纖維化進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。

HSC內(nèi)TLR4信號(hào)參與肝纖維化的機(jī)制主要有3種：①TLR4誘導(dǎo)HSC源性因子如趨化因子(MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、RANTES)、黏附分子(ICAM-1、VCAM-1、E-selectin)表達(dá)上調(diào)[18]，導(dǎo)致骨髓來(lái)源的單核細(xì)胞向肝臟趨化遷移和肝內(nèi)Kupffer細(xì)胞聚集。②TLR4通過(guò)與TGF-β信號(hào)間的對(duì)話參與肝纖維化。TGF-β是一種強(qiáng)效促纖維化細(xì)胞因子，可激活HSC。Bambi為內(nèi)源性TGF-β誘餌受體，在靜息HSC內(nèi)高表達(dá)，從而抑制TGF-β信號(hào)以抑制HSC激活。TLR4受刺激后，Bambi隨即表達(dá)下調(diào)，HSC內(nèi)的TGF-β信號(hào)被完全激活。Bambi還可直接與Smad7相互作用，干擾TGF-β受體(Ⅰ型和Ⅱ型)與Smad3之間的作用，導(dǎo)致TGF-β信號(hào)受抑[19]。Bambi在腎纖維化中同樣發(fā)揮重要作用[20]，提示了其在纖維化中的普遍作用。③LPS刺激可減少HSC內(nèi)的miR-29表達(dá)[21]，而miR-29可負(fù)性調(diào)節(jié)膠原α1(Ⅰ) mRNA表達(dá)，即TLR4信號(hào)可通過(guò)下調(diào)miR-29表達(dá)促進(jìn)膠原產(chǎn)生。

此外，多項(xiàng)證據(jù)提示腸屏障功能破壞、細(xì)菌易位、肝內(nèi)LPS增加以及炎癥因子產(chǎn)生是慢性肝病門靜脈高壓形成的主要機(jī)制[22]，而肝硬化門靜脈高壓可能通過(guò)影響腸蠕動(dòng)而加劇SIBO?？傊?，現(xiàn)有研究證據(jù)強(qiáng)調(diào)Kupffer細(xì)胞和HSC通過(guò)LPS-TLR4信號(hào)通路在肝纖維化中起重要作用。

6. 肝細(xì)胞癌(HCC)：慢性肝損傷、炎癥和纖維化是HCC發(fā)生的最主要原因。如前所述，腸道菌群易位在慢性肝病中極為常見(jiàn)，并極大地促進(jìn)了炎癥和纖維化的進(jìn)展，由此可以認(rèn)為腸道菌群易位和TLR4信號(hào)勢(shì)必參與了HCC的發(fā)生、發(fā)展。Dapito等[23]的研究顯示，TLR4以及腸道微生態(tài)失衡誘導(dǎo)的炎癥和纖維化反應(yīng)可進(jìn)一步調(diào)控肝細(xì)胞增殖和有絲分裂調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)，阻止細(xì)胞凋亡，促進(jìn)HCC進(jìn)展，而在肝病終末期進(jìn)行腸道滅菌可有效減少HCC的發(fā)生，腸道菌群和TLR4可能成為阻斷終末期肝病向HCC進(jìn)展的有效靶點(diǎn)。Yoshimoto等[24]對(duì)HCC小鼠模型的研究顯示，高脂飲食可通過(guò)激發(fā)“衰老相關(guān)分泌表型(SASP)”促進(jìn)腫瘤發(fā)生；抗菌藥物干預(yù)表明，高脂飲食可改變小腸菌群組成，導(dǎo)致脫氧膽酸(DCA)生成增多，后者是微生物膽汁酸代謝的副產(chǎn)物，可造成DNA損傷、誘導(dǎo)衰老以及誘導(dǎo)HSC分泌各種與衰老相關(guān)的細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子繼而促進(jìn)HCC形成。上述發(fā)現(xiàn)提示飲食、腸道微生態(tài)與HCC之間存在復(fù)雜的機(jī)制性聯(lián)系。Fox等[25]發(fā)現(xiàn)C3H/HeN小鼠腸道接種螺旋桿菌后，可通過(guò)NF-κB調(diào)控的信號(hào)通路啟動(dòng)腸-肝固有和Th1型適應(yīng)性免疫反應(yīng)，進(jìn)而增加HCC相關(guān)生物學(xué)標(biāo)記物表達(dá)，促進(jìn)Wnt/β-catenin信號(hào)激活以及氧化應(yīng)激損傷發(fā)生，減少對(duì)受損細(xì)胞的吞噬作用，從而增加HCC發(fā)生概率。

二、腸-肝對(duì)話參與肝病發(fā)生、發(fā)展的信號(hào)通路以及可能治療靶點(diǎn)

近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)MyD88依賴或不依賴的TLR4信號(hào)通路廣泛存在于肝病發(fā)生、肝纖維化進(jìn)展乃至HCC形成中。腸源性產(chǎn)物如LPS在共受體CD14或MD-2的協(xié)助下，被高表達(dá)于HSC和Kupffer細(xì)胞的TLR4所識(shí)別，招募銜接蛋白MyD88或TRIF，分別激活相應(yīng)下游信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)：TLR4-MyD88復(fù)合物形成后激活I(lǐng)RAK激酶，作用于NF-κB激酶抑制劑(IKK)復(fù)合物，進(jìn)而激活NF-κB，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6、IL-1β產(chǎn)生增加；TLR4-TRIF通路激活則導(dǎo)致TANK結(jié)合激酶(TBK)/IKKe磷酸化、干擾素調(diào)節(jié)因子-3(IRF-3)活化和Ⅰ型干擾素產(chǎn)生。上述炎癥因子在肝損傷中發(fā)揮重要作用。Hritz等[26]的研究顯示TLR4和IRF3缺失小鼠較少發(fā)生ALD；Seki等[18]發(fā)現(xiàn)以LPS激活HSC上的TLR4可顯著上調(diào)肝趨化因子表達(dá)和Kupffer細(xì)胞的趨化性，同時(shí)下調(diào)TGF-β誘餌受體Bambi表達(dá)，導(dǎo)致HSC對(duì)TGF-β信號(hào)的敏感性提高以及Kupffer細(xì)胞極度活化，最終促進(jìn)肝纖維化。TLR4基因敲除小鼠或其銜接蛋白MyD88、TRIF缺失的小鼠，肝纖維化程度均明顯減輕。Isayama等[27]發(fā)現(xiàn)LPS結(jié)合蛋白(TLR4共受體)缺失小鼠肝損傷和纖維化程度均明顯減輕，提示內(nèi)毒素同樣依賴TLR4信號(hào)促進(jìn)肝纖維化進(jìn)展。因此，阻斷上述信號(hào)通路中的任一環(huán)節(jié)都將可能為肝病治療提供新的研究方向和靶點(diǎn)。

越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)腸道易位菌群進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)后可增加肝趨化因子表達(dá)，介導(dǎo)異常淋巴細(xì)胞歸巢，這些均可能參與了AILD的發(fā)生、發(fā)展。Seki等[28-29]發(fā)現(xiàn)以廣譜CC趨化因子抑制劑中和CC趨化因子能有效減輕肝纖維化程度，CCR1、CCR5缺失小鼠的肝纖維化和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)程度大幅降低，CCR5缺失的HSC和CCR1、CCR5缺失的Kupffer細(xì)胞均表現(xiàn)出明顯的趨化遷移抑制。Baeck等[30]亦發(fā)現(xiàn)以藥物抑制CCL2可減少脂肪性肝炎患者的肝臟巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。然而，在AILD中尚缺乏類似研究證據(jù)。深入認(rèn)識(shí)趨化因子介導(dǎo)的信號(hào)通路可能為其發(fā)病機(jī)制研究提供新的思路，阻斷趨化因子受體可能成為慢性肝病新的治療靶點(diǎn)。

此外，腸道與肝臟通過(guò)門靜脈緊密聯(lián)系，因此改變腸道微生態(tài)、減少有害微生物入肝勢(shì)必降低慢性肝病患者的內(nèi)毒素血癥和感染發(fā)生率，對(duì)延長(zhǎng)患者生存期、提高生活質(zhì)量具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。目前臨床常用微生態(tài)療法包括：①抗菌藥物療法，可阻止有害細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡；②益生菌療法，可通過(guò)益生菌效應(yīng)阻止腸道有害細(xì)菌生長(zhǎng)；③糞菌移植(FMT)，已被用于難辨梭菌感染、IBD、頑固性便秘、代謝性疾病、腸道免疫缺陷、腸道過(guò)敏等疾病的治療，甚至成為難治性IBD的關(guān)鍵挽救治療方法。

三、結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，腸-肝微生態(tài)及其免疫對(duì)話在慢性肝病發(fā)生、發(fā)展中的作用日益受到重視，未來(lái)工作的重點(diǎn)應(yīng)集中在其參與不同肝病的作用機(jī)制以及相關(guān)信號(hào)通路方面。在慢性肝病的診治過(guò)程中應(yīng)注重微生態(tài)療法，從微生態(tài)角度出發(fā)探討肝病的發(fā)生、發(fā)展、維持和惡化。

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(2015-04-15收稿；2015-04-28修回)

·綜述·

摘要Marshall于1998年正式提出了“腸-肝軸”的概念。腸道微生態(tài)失衡與肝病致病因素的共同作用導(dǎo)致腸道通透性增高、腸道菌群和毒素易位，被肝臟免疫細(xì)胞上的Toll樣受體識(shí)別后，引發(fā)一系列炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)和免疫反應(yīng)而造成肝損傷。本文對(duì)腸-肝對(duì)話參與各型肝病發(fā)生、發(fā)展的最新研究進(jìn)展以及相關(guān)信號(hào)通路改變作一綜述。

關(guān)鍵詞肝疾??；腸-肝軸；細(xì)菌易位；內(nèi)毒素類；Toll樣受體4

Effect of Gut-liver Dialogue in Occurrence and Development of Liver Diseases and Prospect of its ApplicationGUOLiping,ZHOULu,WANGBangmao.DepartmentofGastroenterology,GeneralHospitalofTianjinMedicalUniversity,Tianjin(300052)

Correspondence to: WANG Bangmao, Email: gi.tmuh@sohu.com

AbstractMarshall proposed the concept of “gut-liver axis” in 1998. Intestinal dysbiosis and hepatic pathogenic factors may lead synergistically to intestinal hyperpermeability, then intestinal flora and toxins translocated into the liver, and recognized by Toll-like receptors on hepatic immune cells; ultimately, inflammatory cascades and immune responses were induced and resulted in liver injury. In this article, the progress in studies on effect of gut-liver dialogue in occurrence and development of various liver diseases as well as the related signaling pathways were reviewed.

Key wordsLiver Diseases;Gut-Liver Axis;Bacterial Translocation;Endotoxins;Toll-Like Receptor 4

通信作者&本文，Email: gi.tmuh@sohu.com

DOI:*基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(81200282，81470843)，天津市衛(wèi)計(jì)委科技攻關(guān)項(xiàng)目(12KG133);#Email: glp0626@163.com