脂肪因子與慢性腎臟疾病

任智娟 孫良閣 郜惠平

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科 河南 鄭州 450052)

脂肪組織不僅是儲能器官，還是人體最大的內(nèi)分泌器官。脂肪組織來源的因子被統(tǒng)稱為脂肪因子，脂肪組織中的脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等皆可分泌脂肪因子。目前發(fā)現(xiàn)的脂肪因子有50 多種，如瘦素、脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor－α，TNF－α)、內(nèi)脂素、血管緊張素原、轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor－β，TGF－β)、抵抗素等。隨著對脂肪組織的研究深入，脂肪因子與慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)的關(guān)系受到越來越多人的重視，尤其是糖尿病腎病、肥胖相關(guān)性腎病、高血壓腎病。腎臟是很多脂肪因子的清除場所，同時也是脂肪因子作用的重要靶器官。脂肪因子通過各種途徑引起血管內(nèi)皮功能紊亂、腎臟血流動力學(xué)改變、腎臟病理生理損害及腎病相關(guān)性營養(yǎng)不良，從而影響CKD 的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后?，F(xiàn)就部分脂肪因子與CKD 的相互作用進(jìn)行討論。

1 瘦素

瘦素是由ob 基因編碼的包含167 個氨基酸的蛋白類激素，分子量約16 KD，主要由脂肪細(xì)胞分泌。瘦素在食欲控制、能量平衡、性成熟、造血、骨代謝等方面起重要作用，下丘腦、骨骼肌、心臟、腎上腺、腎臟、脂肪組織、免疫細(xì)胞、肝臟、胰腺等組織中均存在瘦素受體［1］。血漿瘦素濃度與體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)呈正相關(guān)，女性高于男性。

CKD 患者體內(nèi)的脂肪組織合成瘦素減少［2］，但血漿瘦素水平反而升高，這主要與腎清除率下降有關(guān)。研究表明，血漿瘦素濃度與腎小球?yàn)V過率呈負(fù)相關(guān)［3］。但有趣的是，相同程度的腎功能不全，急性腎損害時血漿瘦素水平的上升幅度弱于慢性腎損害，提示慢性腎病時還有其他因子影響瘦素濃度。對于透析的患者，低通量透析膜對降低血漿瘦素濃度無效，而高通量透析膜和血漿透析可有效緩解腎衰竭患者高血漿瘦素濃度［4］。

與健康人不同，CKD 患者體內(nèi)的瘦素多以具有生物活性的游離形式存在，并通過激活交感神經(jīng)［5］、增加腎素－血管緊張素－ 醛 固 酮 系 統(tǒng)(renin－ angiotensin－ aldosterone system，RAAS)活性［6］、影響內(nèi)皮細(xì)胞功能［7－8］、促進(jìn)腎小球硬化［9］等機(jī)制參與CKD 的進(jìn)程。瘦素能夠使中樞及腎臟交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，循環(huán)兒茶酚胺分泌增多，血壓升高，心率加快。瘦素還直接增加腎臟血管緊張素Ⅱ受體水平，并使血管緊張素原表達(dá)增多，引起腎小球?yàn)V過壓升高。研究發(fā)現(xiàn)，瘦素可能通過調(diào)節(jié)血管緊張度、內(nèi)皮型一氧化氮合酶、細(xì)胞內(nèi)L 精氨酸，導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂，引起血管收縮，血壓升高。此外，瘦素也可以直接影響腎臟的結(jié)構(gòu)和功能。瘦素通過與腎臟瘦素受體結(jié)合，刺激腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增生，并誘導(dǎo)mRNA 表達(dá)，使TGF－β 分泌增加;并且刺激腎小球內(nèi)膜細(xì)胞合成Ⅰ型膠原、血管內(nèi)皮細(xì)胞合成Ⅳ型膠原，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積，從而導(dǎo)致腎小球硬化和蛋白尿。

除了加快CKD 的進(jìn)程，瘦素還使CKD 患者死亡率增加。眾所周知，慢性腎病相關(guān)的營養(yǎng)不良可導(dǎo)致CKD 患者死亡率升高，而這種營養(yǎng)不良可能與高瘦素濃度有關(guān)。CKD 患者體內(nèi)的炎癥與高瘦素水平均可減少營養(yǎng)素的攝入，同時，瘦素還可能促進(jìn)脂肪沉積和肌肉消耗［4，10］。高瘦素血癥還促進(jìn)動脈粥樣硬化形成，增加心血管事件的發(fā)生風(fēng)險，這一過程與血小板聚集、炎癥、內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)、中性粒細(xì)胞趨化、血管平滑肌細(xì)胞增生和游移等有關(guān)［11］。通過透析清除瘦素或應(yīng)用藥物減少瘦素生成，可有效改善CKD 患者的臨床癥狀，例如:食欲減退、營養(yǎng)不良、炎癥，從而改善CKD 患者的生存質(zhì)量及預(yù)后。

2 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素由apM1 基因編碼，包含244 個氨基酸，分子量約30 kD。脂聯(lián)素幾乎全部由脂肪細(xì)胞分泌。脂聯(lián)素的主要生理作用是增加胰島素敏感性，促進(jìn)糖脂代謝。脂聯(lián)素還通過抑制炎癥介質(zhì)白細(xì)胞介素－6 和腫瘤壞死因子產(chǎn)生，并促進(jìn)抗炎癥介質(zhì)白細(xì)胞介素－10 產(chǎn)生，從而抑制血管炎癥，保護(hù)血管功能。肥胖人群的血漿脂聯(lián)素濃度低于正常體重人群，男性低于女性，冠心病、糖尿病、高血壓患者低于健康人群。

CKD 患者體內(nèi)的脂肪細(xì)胞表達(dá)脂聯(lián)素減少，這可能與微炎癥反應(yīng)狀態(tài)、氧化應(yīng)激增加、交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)有關(guān)［11］。與瘦素相似，腎功能不全的患者血漿脂聯(lián)素濃度明顯高于腎功能正常人群，但腎臟在脂聯(lián)素代謝中的作用尚不明確。Marcin等［12］研究發(fā)現(xiàn)腎病晚期患者在腎移植成功后血漿脂聯(lián)素水平明顯下降，提示CKD 患者的高脂聯(lián)素血癥可能與脂聯(lián)素排出減少有關(guān)。

研究顯示，脂聯(lián)素不僅對糖尿病和高血壓具有保護(hù)作用，而且與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)［13］。脂聯(lián)素還與肥胖相關(guān)性腎病相關(guān)。肥胖引起的脂聯(lián)素缺乏可引起炎癥和氧化應(yīng)激增強(qiáng)，導(dǎo)致足細(xì)胞損傷，腎小球硬化，尿蛋白增多，在補(bǔ)充脂聯(lián)素后腎功能障礙可逆轉(zhuǎn)［14］，提示低脂聯(lián)素可能導(dǎo)致肥胖患者蛋白尿的發(fā)生。Abdallah 等［15］對血漿透析患者進(jìn)行長期隨訪發(fā)現(xiàn)，發(fā)生心血管事件的患者血漿脂聯(lián)素濃度低于未發(fā)生者，提示低血漿脂聯(lián)素濃度是其心血管事件發(fā)生的風(fēng)險因素。

3 腫瘤壞死因子

脂肪組織TNF－ α 主要來源于脂肪組織中的巨噬細(xì)胞。人類TNF－α 基因位于第6 對染色體上，表達(dá)一種分子量為26 kD的膜蛋白，膜蛋白分解為分子量為17KD 的TNF－α 釋放入血，以三聚體的形式存在。

肥胖患者體內(nèi)脂肪組織表達(dá)TNF－α 增多，且與脂肪量平行。TNF－α 可以損傷內(nèi)皮細(xì)胞，并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間黏附分子－1、白細(xì)胞黏附分子－1 等，刺激多種細(xì)胞趨化因子釋放，導(dǎo)致粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞黏附，造成血管內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)肥胖患者高血壓的發(fā)生，從而影響腎小球硬化的發(fā)生和發(fā)展［5］。此外，TNF－α 還影響瘦素、脂聯(lián)素等脂肪因子的表達(dá)和分泌。

4 內(nèi)脂素

內(nèi)脂素基因位于染色體7q22.1 和7q31.33 之間，內(nèi)脂素mRNA 轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物由473 個氨基酸殘基組成，分子量為52 kD。內(nèi)脂肪具有類胰島素活性，可調(diào)節(jié)外周組織對胰島素的敏感性，并作用于內(nèi)臟脂肪，促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化和脂質(zhì)沉積。

腎功能不全患者的血漿內(nèi)脂素濃度升高。研究發(fā)現(xiàn)，血漿內(nèi)脂素濃度與血流介導(dǎo)的內(nèi)皮舒張功能呈負(fù)相關(guān)，而且還能通過增加內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)從而刺激單核細(xì)胞黏附在內(nèi)皮細(xì)胞上［8］。此外，血漿透析患者中，血漿內(nèi)脂素濃度與氨基酸濃度呈負(fù)相關(guān)［16］，內(nèi)脂素可能參與了CKD 患者營養(yǎng)不良的發(fā)病機(jī)制。

5 脂肪局部腎素－血管緊張素系統(tǒng)(RAS)

脂肪組織存在RAS 系統(tǒng)的全部組分:血管緊張素原、腎素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、血管緊張素受體Ⅰ、血管緊張素受體Ⅱ［17］。脂肪局部RAS 在脂肪生成、脂肪分解及脂肪組織炎癥方面發(fā)揮著重要的作用。脂肪局部RAS 還參與了肥胖相關(guān)的高血壓的發(fā)病機(jī)制［18］。脂肪局部RAS 的活性與體重呈正相關(guān)。肥胖患者脂肪局部血管緊張素原水平升高，后者進(jìn)入血液循環(huán)并轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，單獨(dú)或與瘦素一起激活腎臟RAS系統(tǒng)，促進(jìn)腎小管鈉重吸收，進(jìn)而導(dǎo)致肥胖相關(guān)高血壓的發(fā)生發(fā)展，引起高血壓腎損害。

值得注意的是，脂肪組織RAS 活性增加促進(jìn)脂質(zhì)形成及細(xì)胞分化，增多的脂肪細(xì)胞進(jìn)一步促進(jìn)RAS 活性，形成惡性循環(huán)，促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。

6 其他脂肪因子

脂肪組織還分泌許多其他因子，如TGF－β、抵抗素、白細(xì)胞介素－6 等。TGF－β 是一種極其重要的致纖維化細(xì)胞因子，在腎小球硬化的病理生理機(jī)制中起重要作用。臨床研究顯示CKD 患者血漿抵抗素濃度升高，且與腎小球?yàn)V過率呈負(fù)相關(guān)［19］。抵抗素可能引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，促進(jìn)動脈粥樣硬化形成［9］。其他脂肪因子與CKD 的關(guān)系尚需更多研究證實(shí)。

7 結(jié)語

綜上所述，脂肪組織是人體重要的內(nèi)分泌器官，其分泌的脂肪因子可能單獨(dú)或聯(lián)合作用于腎臟及全身，參與糖尿病腎病、肥胖相關(guān)性腎病、高血壓腎病等慢性腎病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后，但脂肪因子在CKD 中的作用尚不完全明確。隨著糖尿病、肥胖、高血壓等代謝疾病及其相關(guān)腎病發(fā)病率的明顯提高，對脂肪組織的深入研究愈發(fā)重要，脂肪因子可能為CKD 的防治提供新的途徑。

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