急性創(chuàng)傷性凝血病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

黃劍吟，封啟明

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科，上海 200233)

急性創(chuàng)傷性凝血病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

黃劍吟，封啟明

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科，上海 200233)

急性創(chuàng)傷性凝血病是嚴(yán)重創(chuàng)傷患者常見的合并癥，是一個多因素共同作用的結(jié)果，預(yù)后較差，其主要發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。既往對于其發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識主要是凝血因子的消耗或稀釋、低體溫或酸中毒，雖然至今這種“致命三聯(lián)癥”仍是急性創(chuàng)傷性凝血病病理生理的重要因素，但是更深入地研究發(fā)現(xiàn)了更為復(fù)雜和多元化的機(jī)制。目前發(fā)現(xiàn)的機(jī)制主要有內(nèi)皮功能障礙、活化蛋白C、纖溶亢進(jìn)、血小板功能障礙、氧化修飾作用等。我們?nèi)孕韪钊氲匮芯考毙詣?chuàng)傷性凝血病發(fā)病機(jī)制，以進(jìn)一步地改進(jìn)復(fù)蘇策略、提高創(chuàng)傷患者的生存率及改善創(chuàng)傷患者預(yù)后。

創(chuàng)傷；凝血??；發(fā)病機(jī)制；活化蛋白C；活性氧

急性創(chuàng)傷性凝血病(Acute traumatic coagulopathy，ATC)是指在創(chuàng)傷后由于組織損傷和低灌注導(dǎo)致凝血途徑調(diào)節(jié)異常，在早期出現(xiàn)的急性凝血功能紊亂。ATC是嚴(yán)重創(chuàng)傷患者常見的合并癥，發(fā)生率為10%～25%[1]。與非ATC患者相比，ATC患者在創(chuàng)傷后24 h內(nèi)的死亡風(fēng)險高達(dá)5倍，器官衰竭發(fā)生率更高，輸血需求更高，入住重癥監(jiān)護(hù)室(Intensive care unit， ICU)時間和總住院時間更長，死亡率更高[2-4]。早期診斷和治療ATC，可以糾正凝血功能障礙，控制出血，減少血液制品使用，改善預(yù)后[4]。與ATC相對的還有一種醫(yī)源性凝血病(Iatrogenic coagulopathy，IC)是使用抗凝劑或輸入大量非血性復(fù)蘇液體所致，可導(dǎo)致低體溫、酸中毒和血液稀釋。這種凝血功能紊亂與低體溫、酸中毒可形成致命“三聯(lián)癥”，致使創(chuàng)傷患者預(yù)后極差。近年來，對老年人進(jìn)行日益流行的抗血小板和抗凝治療也會造成IC，這使得ATC的診治更加復(fù)雜化。然而，目前ATC發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，這將限制臨床對ATC的診治，無法進(jìn)一步改善ATC患者預(yù)后。既往對于ATC的發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識主要是凝血因子的消耗或稀釋、低體溫或酸中毒[5]，雖然至今這種“致命三聯(lián)癥”仍是ATC病理生理的重要因素，但是更深入地研究ATC，發(fā)現(xiàn)了比之前更為復(fù)雜和多元化的發(fā)病機(jī)制。下面對ATC最新的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述，希望為臨床工作提供參考。

1 內(nèi)皮功能障礙

血管內(nèi)皮細(xì)胞通過合成與釋放多種血管活性因子參與調(diào)節(jié)機(jī)體的凝血功能?？鼓举|(zhì)上是使內(nèi)皮細(xì)胞分泌多種生物活性因子(包括血栓調(diào)節(jié)蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體、糖萼、軟骨素和肝素)來抑制凝血酶生成，從而達(dá)到抗凝的目的。這其中糖萼起到的作用最突出。內(nèi)皮功能障礙(Endothelial dysfunction，ED)是以血管舒張功能降低，促炎癥和促血栓形成為特征的內(nèi)皮異常表現(xiàn)。ED是由內(nèi)皮收縮因子與舒張因子之間、抗凝血與促凝血因子之間和炎癥相關(guān)因子之間的平衡失調(diào)所致。最新研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮功能障礙在ATC的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。

Sillesen等[6]近期研究表明創(chuàng)傷后蛋白多糖-1、糖萼蛋白多糖成分是明顯增加的。進(jìn)入血液循環(huán)的脫落的糖萼可能具有抗凝作用，比如誘導(dǎo)血栓調(diào)節(jié)蛋白中的硫酸軟骨素糖胺聚糖切割凝血因子Ⅴa和凝血因子VⅢa的不同連接位點(diǎn)，導(dǎo)致凝血因子失活，或肝素增強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ的作用來抑制凝血酶活性[7-8]。Ostrowski等[9]研究發(fā)現(xiàn)5%創(chuàng)傷患者會發(fā)生內(nèi)源性肝素化，這些患者的特點(diǎn)為嚴(yán)重創(chuàng)傷、內(nèi)皮損傷、凝血時間延長并有更大的輸血需求。內(nèi)源性肝素化的程度與血漿粘結(jié)合蛋白多糖-1水平有關(guān)，這表明內(nèi)皮糖萼的降解可導(dǎo)致全身肝素化。糖萼屏障的缺失也會增加血管通透性，導(dǎo)致炎癥和水腫的發(fā)生。Torres等[10]建立失血性休克大鼠模型，研究表明通過輸注新鮮冰凍血漿(Fresh frozen plasma，F(xiàn)FP)的方式可以彌補(bǔ)損失的糖萼。Pati等[11]也同意此觀點(diǎn)，并指出輸注FFP對血管內(nèi)皮細(xì)胞有益，可以封堵內(nèi)皮損傷。此外，Sillesen等[6]研究發(fā)現(xiàn)輸注FFP可以改善血小板功能、纖維蛋白原水平和內(nèi)皮細(xì)胞活性。在多發(fā)傷和失血性休克的豬模型中，對損失40%總血量的豬模型輸注FFP或生理鹽水。與鹽水組相比，F(xiàn)FP組血小板聚集功能更強(qiáng)，血漿纖維蛋白原也會增加，有趣的是，內(nèi)皮細(xì)胞活化標(biāo)志物和血管細(xì)胞粘附分子的表達(dá)卻減少了。FFP組除了可導(dǎo)致血液稀釋和纖維蛋白原的消耗，還能減少內(nèi)皮細(xì)胞活性，減弱創(chuàng)傷性血小板功能障礙的不利作用。這可能與系統(tǒng)活性降低并且粘附的血小板破壞了內(nèi)皮，導(dǎo)致更多的血小板參與循環(huán)止血有關(guān)。這更進(jìn)一步支持FFP是創(chuàng)傷后控制出血和恢復(fù)凝血系統(tǒng)平衡的最佳復(fù)蘇液體。

2 活化蛋白C

蛋白C途徑是機(jī)體抗凝系統(tǒng)的重要組成成分。活化蛋白C(APC)既能抑制凝血酶的產(chǎn)生及其他凝血因子的活性，又能促進(jìn)纖溶酶的形成，這種雙重作用在ATC發(fā)病機(jī)制中有著重大意義。APC通過活化蛋白酶受體來刺激抗炎和抗細(xì)胞凋亡途徑，同時降低內(nèi)皮細(xì)胞的通透性。APC也通過滅活FVa和FVⅢa有效地抑制凝血酶的產(chǎn)生，可消耗纖溶酶原激活劑抑制物1(Plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)，抑制組織型纖維蛋白溶酶原(Tissue plasminogen activator，tPA)途徑和尿激酶型纖維蛋白酶原激活物(Urokinase-typeplasminogen activator，uPA)途徑，從而促進(jìn)纖維蛋白酶的生成。

Cohen等[12]設(shè)置了創(chuàng)傷和失血性休克的小鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)抑制APC的抗凝功能可預(yù)防ATC，并發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷患者APC水平和ATC的發(fā)生率、輸血需求及死亡率呈正相關(guān)。Chesebro等[13]設(shè)置了創(chuàng)傷出血的小鼠模型，用單克隆抗體阻斷APC的抗凝功能或從基因水平抑制蛋白C途徑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ATC發(fā)生率明顯減少，這也側(cè)面驗(yàn)證了APC的重要性。然而，研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷休克后再抑制APC的抗凝和細(xì)胞保護(hù)信號功能可能是致命的。Ishikura等[14]研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷早期休克所致的低灌注能上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)血栓調(diào)節(jié)蛋白(Thrombomodulin，TM)的表達(dá)量，接著TM與凝血酶結(jié)合成TM-凝血酶復(fù)合物，其在缺乏鈣離子的情況下可放大蛋白C的激活效應(yīng)，而APC又抑制PAI-1的活性，導(dǎo)致纖溶亢進(jìn)，從而進(jìn)一步形成凝血障礙。但創(chuàng)傷患者晚期炎癥反應(yīng)會消耗蛋白C，機(jī)體反而達(dá)到高凝狀態(tài)，使組織遭受二次缺血性損害。這些研究都證明了APC在調(diào)節(jié)ATC方面起著至關(guān)重要的作用，以及它在調(diào)節(jié)低灌注和休克后細(xì)胞毒性作用的重要性。

Jansen等[15]研究表明，ATC的發(fā)生與凝血因子FII、FVII、FIX、FX活性整體降低有關(guān)，活性降低的程度取決于休克的嚴(yán)重程度。雖然FV活性明顯降低，但其與低灌注的程度關(guān)系不大，而FVIII活性的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。休克所致凝血酶失活沒受到APC滅活影響，而APC相關(guān)的兩種凝血酶(FV和FVIII)也沒受到休克的影響，這表明雖然APC的抗凝作用在ATC發(fā)病過程中是極其重要的，但它并不是抗凝的唯一途徑。

3 纖溶亢進(jìn)

大多數(shù)創(chuàng)傷患者都有纖溶蛋白溶解現(xiàn)象，少數(shù)創(chuàng)傷患者還會發(fā)生嚴(yán)重纖溶亢進(jìn)，這與嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克和高死亡率有關(guān)[16]。Cotton等[17]研究發(fā)現(xiàn)，由血栓彈力圖診斷的纖溶亢進(jìn)患者的死亡率為76%，應(yīng)該給予藥物干預(yù)來改善預(yù)后；相比之下，沒有發(fā)生纖溶亢進(jìn)患者的死亡率僅為9%。Davenport等[18]通過血栓彈力圖證明補(bǔ)充纖維蛋白原能夠糾正凝血功能障礙。Ives等[19]研究結(jié)果顯示，纖溶亢進(jìn)是影響創(chuàng)傷患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素(P=0.004)，且纖溶亢進(jìn)組的輸血率和死亡率均顯著高于未發(fā)生纖溶亢進(jìn)組。Shakur等[20]研究表明氨甲環(huán)酸(TXA)具有抗纖溶作用，使用TXA的創(chuàng)傷性凝血病患者的術(shù)中出血量和死亡率都能明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。Kutcher等[21]研究表明創(chuàng)傷性凝血病患者早期應(yīng)用TXA可以抑制纖維蛋白溶解，有利于血凝塊形成，減少輸血需求。其中創(chuàng)傷休克組患者使用TXA后治療效果最好，可能是創(chuàng)傷休克能明顯增加纖溶活性所致。

Raza等[22]描述了纖溶亢進(jìn)的流行病學(xué)特點(diǎn)和作用，他表示絕大多數(shù)患者表現(xiàn)出某種程度的纖維蛋白溶解，其中5%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重纖溶亢進(jìn)，這與發(fā)生ATC有關(guān)，而與低體溫或醫(yī)源性并發(fā)癥關(guān)系不大。纖維蛋白溶解的本質(zhì)是纖溶酶原被激活為纖溶酶，這一過程由tPA途徑和uPA途徑來調(diào)控。纖溶酶對纖維蛋白實(shí)施降解，破壞其交聯(lián)，而PAI-1可導(dǎo)致tPA和uPA的失活從而抑制這一途徑[23-25]。Cardenas等[26]研究證明了tPA的重要性，研究結(jié)果顯示纖溶酶誘發(fā)嚴(yán)重纖維蛋白溶解，tPA過度增加，并且不伴PAI-1增加。這也與之前文獻(xiàn)的觀點(diǎn)一致，Brohi等[2]研究發(fā)現(xiàn)在創(chuàng)傷休克患者中，組織纖維蛋白溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)會減少，而纖溶酶原活性卻增加了，活化蛋白C系統(tǒng)中APC具有抑制創(chuàng)傷性纖溶亢進(jìn)相關(guān)PAI-1的作用。近期Dirkmann等[27]發(fā)現(xiàn)酸中毒和低體溫對纖溶亢進(jìn)的影響，在發(fā)生創(chuàng)傷、休克、低灌注后纖維蛋白溶解呈現(xiàn)兩種生理狀態(tài)。他們發(fā)現(xiàn)，發(fā)生酸中毒時體外tPA誘導(dǎo)纖維蛋白溶解的作用增強(qiáng)，但發(fā)生低體溫時該作用會減弱。研究表明酸中毒可通過充足復(fù)蘇得到迅速逆轉(zhuǎn)。它還表明治療低體溫具有重要臨床意義，但使患者體溫迅速恢復(fù)正?？赡軙觿±w維蛋白溶解。

近期還有研究凝血酶激活纖溶抑制物(TAFI)對纖溶亢進(jìn)的作用。凝血酶可激活TAFI，并通過除去纖維蛋白上羧基末端的賴氨酸殘基(纖溶酶原和tPA的基本結(jié)合位點(diǎn))來抑制纖維蛋白溶解。Lustenberger等[28]研究發(fā)現(xiàn)，與非創(chuàng)傷性凝血病患者相比，ATC患者的TAFI活性在入院時和入院8 d后顯著降低，然而在TAFI抗原水平方面沒有明顯差異。TAFI活性與24 h內(nèi)輸注紅細(xì)胞和血漿呈負(fù)相關(guān)。鑒于纖溶亢進(jìn)的致命性及其在ATC中的作用，我們還應(yīng)該更深入地研究其機(jī)制，這樣才能提高ATC診斷的敏感性并進(jìn)行藥物干預(yù)。

4 血小板功能障礙

既往觀點(diǎn)認(rèn)為創(chuàng)傷后血小板計(jì)數(shù)減少和血小板功能障礙都與創(chuàng)傷性凝血病的發(fā)生及預(yù)后有關(guān)。血小板計(jì)數(shù)是創(chuàng)傷患者輸血需求及預(yù)后的關(guān)鍵決定因素，而大量輸注懸浮紅細(xì)胞、新鮮冰凍血漿及晶體膠體液都可能導(dǎo)致稀釋性血小板減少癥。有研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷患者血小板計(jì)數(shù)減少者比血小板計(jì)數(shù)正常者更容易發(fā)生顱內(nèi)出血，死亡風(fēng)險也顯著升高。但是Brown等[29]發(fā)現(xiàn)大多數(shù)出血時間延長的創(chuàng)傷大出血患者的血小板計(jì)數(shù)是正常的，血小板功能卻出現(xiàn)異常。這也得到了其他研究者的證實(shí)，Kutcher等[21]通過研究證明創(chuàng)傷患者出現(xiàn)了嚴(yán)重且持久的血小板功能障礙，并與死亡率相關(guān)，而其血小板計(jì)數(shù)正常。此外，這些研究結(jié)果顯示血小板功能障礙與二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸、膠原蛋白和凝血酶受體激活肽有關(guān)，這表明血小板功能障礙與創(chuàng)傷相關(guān)，而不是由院前使用抗血小板藥物所致。Sillesen等[6]發(fā)現(xiàn)出血后ADP刺激導(dǎo)致血小板選擇性功能減退，這可能使紅細(xì)胞大量丟失。還有研究表明，紅細(xì)胞可通過釋放ADP和血栓素B2促進(jìn)血小板聚集。創(chuàng)傷早期血小板激活后會釋放大量具有生物活性的循環(huán)微粒體(Circulating microparticles，MPs)，而MPs含有促凝因子的受體并表達(dá)具有促凝介質(zhì)，所以血小板功能障礙會使得促凝反應(yīng)減弱，導(dǎo)致凝血障礙。此外，Wolberg等[30]發(fā)現(xiàn)低體溫及出血性休克可減弱血小板功能。他認(rèn)為低體溫性血小板功能障礙是由血小板粘附所致，而不是止血不足所致。此外,輸庫存血后體內(nèi)血小板的止血活性會降低，據(jù)估計(jì)30%～60%的血小板功能可能會丟失。目前有許多研究者正在探索冷藏條件或補(bǔ)充存儲介質(zhì)，來增加捐獻(xiàn)的血小板對治療大出血的有效性[31]。

Sillesen等[6]通過研究腦外傷出血的豬模型，顯示創(chuàng)傷后15min即出現(xiàn)明顯的血小板功能障礙，并持續(xù)2 h。但研究者們發(fā)現(xiàn)血小板聚集減少僅與ADP有關(guān)，而與膠原蛋白或花生四烯酸關(guān)系不大，這與Kutcher等[21]的研究結(jié)果有差別。而Mohr等[32]有關(guān)創(chuàng)傷豬模型的研究表明低體溫對血小板功能沒影響，這也與Wolberg等的研究結(jié)果相悖。盡管豬模型提供了一個與人類結(jié)構(gòu)上類似的模型，對我們理解創(chuàng)傷出血性休克很重要，但畢竟人和豬的血小板活化功能有差異，豬模型可能不是創(chuàng)傷后血小板功能研究最具代表的模型。但是Schochl等[33]研究發(fā)現(xiàn)ATC患者通過ROTEM來指導(dǎo)輸注纖維蛋白原等就有明顯療效，可能并不需要輸注血小板。而Windelov等[34]研究表明血小板聚集和創(chuàng)傷的嚴(yán)重程度之間沒有明顯關(guān)系，創(chuàng)傷大出血患者血小板聚集減少很可能是由于血小板計(jì)數(shù)降低，而不是血小板功能障礙所致。

因此，血小板對控制出血的重要性、創(chuàng)傷后血小板功能障礙及其機(jī)制仍存在爭議，有待進(jìn)一步研究。

5 氧化修飾作用

Burney等[35]提出了一個ATC的新機(jī)制：氧化修飾作用。研究表明，纖維蛋白原αC區(qū)在纖維蛋白的橫向聚合中至關(guān)重要，該結(jié)構(gòu)域的改變可導(dǎo)致纖維蛋白網(wǎng)的破壞和凝血塊強(qiáng)度改變。這種改變是由于蛋氨酸殘留在該區(qū)域的氧化修飾作用。這種氧化損傷可能發(fā)生在氧化應(yīng)激普遍存在的疾病中，如創(chuàng)傷性失血性休克。而凝血因子的失活與內(nèi)源性抗凝劑的抑制作用是獨(dú)立相關(guān)的。炎癥反應(yīng)、創(chuàng)傷和組織低灌注后都可導(dǎo)致白細(xì)胞，血小板和內(nèi)皮細(xì)胞釋放活性氧[36-37]。循環(huán)內(nèi)活性氧突然大幅增加可能對止血有重要影響。重要的是，據(jù)報道其他凝血蛋白如PAI-1、蛋白C、血栓調(diào)節(jié)蛋白易受氧化調(diào)控[38-41]。休克后，活性氧引發(fā)纖維蛋白某結(jié)構(gòu)域改變，破壞纖維蛋白網(wǎng)，降低凝血塊的牢固性，從而導(dǎo)致ATC的發(fā)生。雖然這種相互作用的結(jié)果目前還處于假設(shè)階段，但是這些研究表明休克后凝血酶的氧化修飾可能會導(dǎo)致ATC的發(fā)生。

6 結(jié) 語

急性創(chuàng)傷性凝血病在嚴(yán)重創(chuàng)傷患者中發(fā)病率較高，與多發(fā)傷患者的死亡率增加和不良預(yù)后相關(guān)。近年來，隨著對ATC的研究不斷深入，對于其發(fā)病機(jī)制也有了更充分的認(rèn)識，創(chuàng)傷患者的內(nèi)皮功能障礙、纖維蛋白原代謝、血小板功能障礙以及氧化修飾的作用機(jī)理仍需要進(jìn)一步研究，但新機(jī)制的出現(xiàn)為ATC的治療提供了一個新的視角。ATC診治的關(guān)鍵是找準(zhǔn)早期凝血功能紊亂的時點(diǎn)，以防止ATC進(jìn)一步惡化，縮短ATC的持續(xù)時間以及減少隨后出現(xiàn)的過度出血。目前我們?nèi)孕韪钊氲匮芯緼TC發(fā)病機(jī)制，以進(jìn)一步地改進(jìn)復(fù)蘇策略、提高創(chuàng)傷患者的生存率及改善創(chuàng)傷患者的預(yù)后。

[1]Brohi K,Singh J,Heron M,et al.Acute traumatic coagulopathy[J]. J Trauma,2003,54(6)：1127-1130.

[2]McLeod JB,Lynn M,McKenney MG,et al.Early coagulopathy predicts mortality in trauma[J].J Trauma,2003,55(1)：39-44.

[3]Maegele M,Lefering R,Yucel N,et al.Early coagulopathy in multiply injury：an analysis from the German Trauma Registry on 8 724 patients[J].Injury,2007,38(3)：298-304.

[4]Gonzalez E,Perkins J,McKinley B,et al.Early coagulopathy and massive transfusion(MT)in civilian trauma and combat casualties [J].Shock,2006,25(6)：88.

[5]Hess JR,Brohi K,Dutton RP,et al.The coagulopathy of trauma：a review of mechanisms[J].J Trauma,2008,65(4)：748-754.

[6]Sillesen M,Rasmussen LS,Jin G,et al.Assessment of coagulopathy,endothelial injury,and inflammation after traumatic brain injury and hemorrhage in a porcine model[J].J Trauma Acute Care Surg,2014,76(1)：12-19.

[7]Sadler JE,Lentz SR,Sheehan JP,et al.Structure-function relationships of the thrombin-thrombomodulin interaction[J].Haemostasis, 1993,23(Suppl 1)：183-193.

[8]Shworak NW,Kobayashi T,de Agostini A,et al.Anticoagulant heparan sulfate to not clot--or not?[J].Prog Mol Biol Transl Sci,2010, 93：153-178.

[9]Ostrowski SR,Johansson PI.Endothelial glycocalyx degradation induces endogenous heparinization in patients with severe injury and early traumatic coagulopathy[J].J Trauma Acute Care Surg,2012, 73(1)：60-66.

[10]Torres LN,Sondeen JL,Ji L,et al.Evaluation of resuscitation fluids on endothelial glycocalyx,venular blood flow,and coagulation function after hemorrhagic shock in rats[J].J Trauma Acute Care Surg,2013,75(5)：759-766.

[11]Pati S,Matijevic N,Doursout MF,et al.Protective effects of fresh frozen plasma on vascular endothelial permeability,coagulation, and resuscitation after hemorrhagic shock are time dependent and diminish between days 0 and 5 after thaw[J].J Trauma,2010,69 (Suppl 1)：S55-S63.

[12]Cohen MJ,Call M,Nelson M,et al.Critical role of activated protein C in early coagulopathy and later organ failure,infection and death in trauma patients[J].Ann Surg,2012,255(2)：379-385.

[13]Chesebro BB,Rahn P,Carles M,et al.Increase in activated protein C mediates acute traumatic coagulopathy in mice[J].Shock,2009, 32(6)：659-665.

[14]Ishikura H,Nishida T,MuraiA,et al.New diagnostic strategy for sepsis-induced disseminated intravascular coagulation：a prospective single-center observational study[J].Crit Care,2014,18(1)：R19.

[15]Jansen JO,Scarpelini S,Pinto R,et al.Hypoperfusion in severely injured trauma patients is associated with reduced coagulation factor activity[J].J Trauma,2011,71(5 Suppl 1)：S435-S440.

[16]Chapman MP,Moore EE,Ramos CR,et al.Fibrinolysis greater than 3%is the critical value for initiation of antifibrinolytic therapy[J].J TraumaAcute Care Surg,2013,75(6)：961-967.

[17]Cotton BA,Harvin JA,Kostousouv V,et al.Hyperfibrinolysis at ad-mission is an uncommon but highly lethal event associated with shock and prehospital fluid administration[J].J Trauma Acute Care Surg,2012,73(2)：365-370.

[18]Davenport R，Davenport R，Khan S.Management of major trauma haemorrhage：treatment priorities and controversies[J].Br J Haematol,2011,155(5)：537-548.

[19]Ives C,Inaba K,Branco BC,et al.Hyperfibrinolysis elicitedvia thromboelastography predicts mortality in trauma[J].JAm Coll Surg,2012,215(4)：496-502.

[20]Shakur H，Robots I，Bautista R，et al.Effects of tranexamic acid on death，vascular occlusive events，and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage(CRASH-2)：a randomised，placebo-controlled trial[J].Lancet,2010,59(6)：612-624.

[21]Kutcher ME,Rcdick BJ,McCreery RC,et al.Characterization of platelet dysfunction after trauma[J].J Trauma Acute Care Surg, 2012,73(1)：13-19.

[22]Raza I,Davenport R,Rourke C,et al.The incidence and magnitude of fibrinolytic activation in trauma patients[J].J Thromb Haemost, 2013,11(2)：307-314.

[23]Cesarman-Maus G,Hajjar KA.Molecular mechanisms of fibrinolysis[J].Br J Haematol,2005,129(3)：307-321.

[24]Irigoyen JP,Munoz-Canoves P,Montero L,et al.The plasminogen activator system：biology and regulation[J].Cell Mol Life Sci, 1999,56(1-2)：104-132.

[25]Rijken DC,Lijnen HR.New insights into the molecular mechanisms of the fibrinolytic system[J].J Thromb Haemost,2009,7(1)：4-13.

[26]Cardenas JC,Matijevic N,Baer LA,et al.Elevated tissue plasminogen activator and reduced plasminogen activator inhibitor promote hyperfibrinolysis in trauma patients[J].Shock,2014,41(6)：514-521.

[27]Dirkmann D,Radu-Berlemann J,Gorlinger K,et al.Recombinant tissuetype plasminogen activator-evoked hyperfibrinolysis is enhanced by acidosis and inhibited by hypothermia but still can be blocked by tranexamic acid[J].J Trauma Acute Care Surg,2013,74 (2)：482-488.

[28]Lustenberger T,Relja B,Puttkammer B,et al.Activated thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor(TAFIa)levels are decreased in patients with trauma-induced coagulopathy[J].Thromb Res,2013, 131(1)：e26-e30.

[29]Brown LM,Call MS,Margaret Knudson M,et al.A normal platelet count may not be enough：the impact of admission platelet count on mortality and transfusion in severely injured trauma patients[J].J Trauma,2011,71(2 Suppl 3)：S337-S342.

[30]Wolberg AS,Meng ZH,Monroe DM 3rd,et al.A systematic evaluation of the effect of temperature on coagulation enzyme activity and platelet function[J].J Trauma,2004,56(6)：1221-1228.

[31]Ohto H,Nollet KE.Overview on platelet preservation：better controls over storage lesion[J].Transfus Apher Sci,2011,44(3)：321-325.

[32]Mohr J,Ruchholtz S,Hildebrand F,et al.Induced hypothermia does not impair coagulation system in a swine multiple trauma model[J]. J TraumaAcute Care Surg,2013,74(4)：1014-1020.

[33]Schochl H，Nienaber U，Hofer G,et al.Goal-directed coagulation management of major trauma patients using thromboelastometry (ROTEM)-guided administration of fibrinogen concentrate and prothro mbin complex concentrate[J].Crit Care,2010,14(2)：R55.

[34]Windelov NA,Sorensen AM,Perner A,et al.Platelet aggregation following trauma：a prospective study[J].Blood Coagul Fibrinolysis,2014,25(1)：67-73.

[35]Burney PR,White N,Pfaendtner J.Structural effects of methionine oxidation on isolated subdomains of human fibrin D and alphaC regions[J].PLoS One,2014,9(1)：e86981.

[36]Krotz F,Sohn HY,Pohl U.Reactive oxygen species：players in the platelet game[J].Arteriosclerosis,thrombosis,and vascular biology,2004,24(11)：1988-1996.

[37]Closa D,Folch-Puy E.Oxygen free radicals and the systemic inflammatory response[J].IUBMB Life,2004,56(4)：185-191.

[38]Askari AT,Brennan ML,Zhou X,et al.Myeloperoxidase and plasminogen activator inhibitor 1 play a central role in ventricular remodeling after myocardial infarction[J].J Exp Med,2003,197(5)：615-624.

[39]Strandberg L,Lawrence DA,Johansson LB,et al.The oxidative inactivation of plasminogen activator inhibitor type 1 results from a conformational change in the molecule and does not require the involvement of the P1'methionine[J].J Biol Chem,1991,266(21)：13852-13858.

[40]Wood MJ,Helena Prieto J,Komives EA.Structural and functional consequences of methionine oxidation in thrombomodulin[J].Biochim BiophysActa,2005,1703(2)：141-147.

[41]Nalian A,Iakhiaev AV.Possible mechanisms contributing to oxidative inactivation of activated protein C：molecular dynamics study [J].Thromb Haemost,2008,100(1)：18-25.

Research progress on the pathogenesis of acute traumatic coagulopathy.

HUANG Jian-yin,FENG Qi-ming. Department of Emergency,the Sixth People's Hospital,Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200233,CHINA

Acute traumatic coagulopathy is a common complication in patients with severe trauma.It is the result of an interaction of multiple factors,with poor prognosis.The main pathogenesis is not yet fully clear.Previous understanding of its pathogenesis is mainly focus on the consumption or dilution of coagulation factors,hypothermia or metabolic acidosis.Although so far this"deadly triad"is still the important factor of the pathophysiology of acute traumatic coagulopathy,recent studies revealed more complex and diverse mechanisms,including endothelial dysfunction,activated protein C,fibrinolysis,platelet dysfunction,and oxidative modification.More in-depth studies focusing on the pathogenesis of acute traumatic coagulopathy are still needed in order to further improve the recovery strategies,the survival rate of patients with trauma,and the prognosis.

Trauma;Coagulopathy;Pathogenesis;Activated protein C;Reactive oxygen

R554

A

1003—6350（2015）21—3190—05

2015-04-01)

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.21.1159

封啟明。E-mail：fengqiming04@126.com