高血壓與血管內(nèi)皮細(xì)胞病變的相互影響

王枝良

高血壓與血管內(nèi)皮細(xì)胞病變的相互影響

王枝良

血管內(nèi)皮功能損害與高血壓等心血管疾病密切相關(guān)，互為因果。本文分別從高血壓水平、高血壓所致血管牽拉應(yīng)力、高血壓病血清和肺動脈高壓等對血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，還分別從內(nèi)皮因子、凝血酶等對高血壓形成的影響，綜述了國內(nèi)外基礎(chǔ)與臨床研究的一些進(jìn)展，為高血壓與血管內(nèi)皮細(xì)胞相互影響的進(jìn)一步深入研究以及高血壓的臨床防治提供幫助。

高血壓；血管內(nèi)皮細(xì)胞；肺動脈高壓；內(nèi)皮因子；凝血酶

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，高血壓與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙密切相關(guān)。一方面，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙在高血壓發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用；另一方面,高血壓本身又能加重血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，從而形成惡性循環(huán)[1]。近年來有關(guān)兩者相互作用及其因果關(guān)系的研究報道較多，本文就其進(jìn)展綜述如下。

1 高血壓對血管內(nèi)皮細(xì)胞病變的影響

2005年，美國高血壓學(xué)會(ASH)[2]提出了高血壓的新定義，即高血壓是由很多原因引起，并且處于不斷發(fā)展?fàn)顟B(tài)的心血管綜合征，可以導(dǎo)致心血管功能和結(jié)構(gòu)改變。該定義將高血壓從單純數(shù)字衡量式血壓概念擴(kuò)大到了與總的心血管危險因素相關(guān)的綜合征。會議建議將全身血管床作為整體進(jìn)行研究，包括危險因素、動脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能損傷、亞臨床表現(xiàn)以及心血管疾病。

1.1 血壓水平與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損

高血壓致血管內(nèi)皮功能不全的機(jī)制比較復(fù)雜，主要可能是一氧化氮(NO)生物利用度降低[3]。在高血壓病理狀態(tài)下，由于血壓升高刺激了血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而造成血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，引起內(nèi)皮素(ET)合成增多，NO合成減少，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性收縮作用增強(qiáng)，舒張作用減弱，加之氧化應(yīng)激增加，血管平滑肌細(xì)胞增殖，血壓進(jìn)一步升高。

黃勤[4]觀察了一組按1999年世界衛(wèi)生組織/國際高血壓協(xié)會(WHO/ISH)對高血壓的診斷和血壓分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組的高血壓患者，包括高血壓1級、2級和3級患者以及對照組，分別檢測各組血漿內(nèi)皮素-1(ET-1)、血管性血友病因子(vWF)和血清一氧化氮(NO)、丙二醛(MDA)超氧化物歧化酶(SOD)水平。結(jié)果顯示三級高血壓患者ET-1、MDA、vWF水平明顯高于對照組；NO、SOD水平明顯低于對照組，且隨著高血壓分級的升高，ET-1、MDA、vWF水平明顯升高，NO、SOD水平明顯降低。此外，常文青等[5]還檢查了高血壓病患者甲襞微循環(huán)、血液流變學(xué)指標(biāo)及血管內(nèi)皮細(xì)胞舒張因子(NO、前列環(huán)素PGI2)和收縮因子(血栓素TXA2、ET)。發(fā)現(xiàn)大多數(shù)高血壓病患者甲襞微循環(huán)、血流變指標(biāo)異常，呈血管收縮、血流減慢和血液高粘滯，這些改變可能引起代謝產(chǎn)物蓄積，組織缺血、缺氧，繼而引起血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞分泌功能異常，使血管舒張和收縮因子水平的動態(tài)平衡破壞，表現(xiàn)為舒張因子PGI2、NO水平明顯降低，收縮因子ET、TXA2水平明顯升高,即微血管收縮增強(qiáng)，血流阻力加大，促使血壓進(jìn)一步升高。另外，vWF顯著增高標(biāo)志著內(nèi)皮細(xì)胞受損，其伸展的長絲狀結(jié)構(gòu)的許多血小板膜受體結(jié)合點(diǎn)可以與血小板連接，進(jìn)而誘導(dǎo)血小板活化、黏附和聚集，并激活凝血機(jī)制，加重血液流變異常和微循環(huán)障礙，促進(jìn)高血壓病的發(fā)展。

1級高血壓或高血壓較早階段，血流動力學(xué)的改變和心肌局部的缺血缺氧可刺激血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)增加，繼而加重高血壓。李艷等[6]選用遺傳性鹽敏感型高血壓大鼠(DahlS)和遺傳性鹽抵抗型高血壓大鼠(DahlR)，在給予食鹽飼料之后，分別于不同時期取材，制作心肌組織切片，并應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法觀察VEGF在心肌組織中的表達(dá)變化，計(jì)算單位面積心肌組織VEGF的陽性細(xì)胞數(shù)和血管內(nèi)皮細(xì)胞的陽性表達(dá)。結(jié)果顯示，VEGF在心肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞間的血管上均有表達(dá)，并隨高血壓病程延長呈增多趨勢。表明VEGF表達(dá)數(shù)量逐漸增多，可警示高血壓病情的加重。

1.2 高血壓致血管壁牽拉對內(nèi)皮細(xì)胞的影響

高血壓患者血管壁受到的機(jī)械性拉伸可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)，這一過程依賴于細(xì)胞內(nèi)Ca2+的動員；而血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)可能通過減少機(jī)械性拉伸誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，進(jìn)而減少AngⅡ的釋放。Thomas

等[7]將離體小鼠動脈和人血管進(jìn)行拉伸后培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)其內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量迅速增多，細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度也有上升，而加入AngⅠ也可以抑制拉伸依賴性的內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)鈣動員。表明壁應(yīng)力(WS)或機(jī)械性拉伸的增加均能促進(jìn)AngⅡ從內(nèi)皮細(xì)胞Weibel-Palade小體釋放。

1.3 高血壓病血清對內(nèi)皮細(xì)胞的影響

高血壓病患者血清中含有內(nèi)皮細(xì)胞損害因素，可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激，產(chǎn)生大量氧自由基，損傷細(xì)胞的DNA，使血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能和作用受到影響。賈會欣等[8]分別用含15%高血壓病患者血清、15%健康人血清、100%細(xì)胞培養(yǎng)液(DMEM)等培養(yǎng)基干預(yù)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)48h后，用單細(xì)胞凝膠電泳技術(shù)(彗星實(shí)驗(yàn))檢測其DNA損傷程度，用化學(xué)比色法檢測細(xì)胞上清中MDA含量及SOD活性。結(jié)果顯示，與健康組和對照組相比，含高血壓病患者血清培養(yǎng)基干預(yù)后的HUVEC DNA 明顯損傷，且MDA升高，SOD活性降低。

高血壓病患者血清還可以降低人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞株CRL-1730的細(xì)胞活性，對細(xì)胞的代謝與增殖起抑制作用，胡小勤等[9]也用高血壓病血瘀證患者、非血瘀證患者及健康人血清作用于CRL-1730，用四甲基偶氮唑藍(lán)(MTT)法檢測CRL-1730活性。結(jié)果顯示，各組血清作用6、24、48h后，血瘀癥血清組的CRL- 1730細(xì)胞活性較非血瘀組有降低趨勢。張競之等[10]將培養(yǎng)的HUVEC分別用10%的健康人血清、高血壓病血瘀證患者血清和高血壓病非血瘀證患者血清干預(yù)24h后，采用實(shí)時熒光定量PCR檢測Toll樣受體4( TLR4)mRNA的表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高血壓病血瘀證血清組TLR4 mRNA的表達(dá)較高血壓病非血瘀證血清組和健康人血清組增高。提示高血壓血瘀證的病理實(shí)質(zhì)可能是TLR-核因子-κB(NF-κB)信號途徑介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和免疫紊亂。

高血壓病患者血清也對相關(guān)信號通路有影響，如TLR-NF-κB信號途徑，其最突出的生物學(xué)功能之一就是在內(nèi)皮細(xì)胞參與的炎癥免疫反應(yīng)中表達(dá)并發(fā)揮作用，成為相關(guān)疾病的機(jī)制之一。

1.4 肺動脈高壓對內(nèi)皮細(xì)胞的影響

有研究表明單獨(dú)缺氧并不能刺激肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖。Lunyin等[7]觀察慢性缺氧不同時間和肺動脈高壓(PAH)-血管重塑小鼠和大鼠肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期進(jìn)展情況。結(jié)果顯示,在慢性缺氧1天和7天的大鼠或小鼠均未見明顯肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期進(jìn)展的變化，而PAH-血管重塑小鼠和大鼠的肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖有輕微下降。表明實(shí)驗(yàn)小鼠和大鼠缺氧誘導(dǎo)PAH和血管重塑，并非內(nèi)皮細(xì)胞增殖所致。體外培養(yǎng)的動脈內(nèi)皮細(xì)胞在缺氧條件下，也沒有表現(xiàn)出明顯細(xì)胞增殖和周期進(jìn)展。因而認(rèn)為單獨(dú)缺氧并不能作為體內(nèi)和體外肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖的條件，其在缺氧性PAH和血管重塑過程中可能有尚未明確的新的作用。

PAH患者，其生長分化因子-15(GDF-15)表達(dá)上調(diào)，主要位于血管內(nèi)皮細(xì)胞和叢狀病變肺組織。Nils等[11]通過實(shí)時RT-PCR和免疫組化方法檢測正常肺組織和PAH患者肺組織的GDF-15表達(dá)，結(jié)果顯示，相比正常肺組織，PAH患者肺組織的GDF-15表達(dá)增加。作者還觀察了GDF-15表達(dá)對人肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞(HPMEC)增殖和凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)GDF-15明顯上調(diào)時，HPMEC凋亡減少，而HPMEC細(xì)胞增殖程度取決于GDF-15蛋白的濃度。說明GDF-15在PAH患者血管內(nèi)皮細(xì)胞的動態(tài)平衡中發(fā)揮重要作用。

近來，循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞(CEC)被認(rèn)為是血管損傷、重塑以及功能障礙的非侵入性標(biāo)志物。不同病因的PAH，包括繼發(fā)于先天性心臟疾病的PAH，其外周血CEC計(jì)數(shù)都會升高。Marilyne等[12]分別采取患有可逆性PAH和難治性PAH(包括特發(fā)性PAH及繼發(fā)于先天性心臟疾病的PAH)兒童的外周血，用CD146單克隆抗體包被的磁珠對CEC進(jìn)行定量分析，分別于藥物治療前、治療后、隨訪三階段進(jìn)行CEC計(jì)數(shù)。可逆性PAH兒童，在給予內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERA)和/或5型磷酸二酯酶抑制劑(PDE5)口服治療后，CEC計(jì)數(shù)顯著少于治療前。而難治性PAH兒童除給予上述藥物聯(lián)合口服治療，皮下注射曲羅尼爾溶液，在治療的第一個月期間CEC的計(jì)數(shù)顯著下降，但在之后的6-36個月，CEC計(jì)數(shù)隨時間的延長而上升，提示病情惡化。因而提示,CEC計(jì)數(shù)可反映內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，是特發(fā)性PAH和先天性心臟疾病相關(guān)PAH的監(jiān)測指標(biāo)。

2 血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷對高血壓形成的影響

2.1 內(nèi)皮因子對高血壓形成的影響

血管內(nèi)皮細(xì)胞不僅是一種屏障結(jié)構(gòu)，同時與心血管疾病(如高血壓)及慢性阻塞性肺疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。不僅可以分泌擴(kuò)血管物質(zhì)如NO、PGI2等，而且還可以分泌縮血管物質(zhì)如ET、AngⅡ、TXA2等，共同調(diào)節(jié)血管張力和血管平滑肌細(xì)胞增殖狀態(tài)[2]；還是內(nèi)皮-高血壓-心血管事件鏈的始動因子和載體。當(dāng)血管內(nèi)皮損傷，ET大量釋放入血后，血液長期處于高ET水平，對體內(nèi)各臟器的組織血管平滑肌形成強(qiáng)烈持久的收縮作用，以及內(nèi)皮生成和釋放TXA2增加，也強(qiáng)烈促使血管收縮，可能破壞血管收縮平衡，引起外周血管阻力增加，誘導(dǎo)高血壓形成；與此同時，血管內(nèi)皮細(xì)胞合成NO障礙，使其降壓作用得不到發(fā)揮，也有利于高血壓的形成和發(fā)展[13]。此外，VEGF和堿性成纖維生長因子通過自分泌或旁分泌的形式作用于靶組織，促進(jìn)相應(yīng)組織的細(xì)胞生長、發(fā)育和成熟，刺激細(xì)胞生長加重內(nèi)皮纖維化及血管肌層增厚，從而引起高血壓或促進(jìn)高血壓進(jìn)展[4]。

2.2 凝血酶對高血壓形成的影響

有研究表明,NO-cGMP途徑和蛋白酶激活受體-1 (PAR-1)介導(dǎo)的負(fù)調(diào)控與PAH相關(guān)，而肺血管內(nèi)皮細(xì)胞中凝血酶的生成和cGMP消耗之間有聯(lián)系。延長凝血酶暴露時間可以對原發(fā)性肺疾病的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生影響而引起高血壓。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)凝血酶對血管內(nèi)皮細(xì)胞的NO-cGMP通路有重要的雙相調(diào)節(jié)作用。實(shí)驗(yàn)采用凝血酶急性刺激導(dǎo)致了eNOS的cGMP因子高表達(dá)，而將肺血管內(nèi)皮細(xì)胞長期暴露于凝血酶時，表現(xiàn)為NO-cGMP通路中起關(guān)鍵性調(diào)節(jié)作用物質(zhì)的差異性表達(dá)，即促進(jìn)cGMP升高的物質(zhì)水平降低，而水解cGMP的磷酸二酯酶升高。表明長時間的凝血酶刺激能減少cGMP，通過激活PAR-1使血壓升高。Katrin等[14]用選擇性凝血酶抑制劑美拉加群治療野百合引發(fā)的PAH模型大鼠的右心室肥厚得到較好效果。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，高血壓發(fā)病機(jī)制與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能之間存在復(fù)雜的關(guān)系，目前的研究充分肯定了改善內(nèi)皮功能對于預(yù)防心血管事件的重要性。但許多問題尚待進(jìn)一步研究解決，如高血壓內(nèi)皮功能障礙的機(jī)制尚未完全明確，高血壓與內(nèi)皮功能不全的因果關(guān)系也未完全闡明，內(nèi)皮功能障礙的嚴(yán)重程度是否與病情一致，內(nèi)皮功能紊亂是否與左心室肥厚一樣,在心血管事件的發(fā)生發(fā)展中具有重要的病理生理意義,均有待深入研究。高血壓與血管內(nèi)皮細(xì)胞相互影響的深入研究，對高血壓病的預(yù)防與治療有重要臨床意義。

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本文作者簡介：

王枝良(1958-)，男，漢族，主治醫(yī)師

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本文2014-09-22收到，2014-10-30修回

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A

1005-1740(2015)01-0064-03