腸道微環(huán)境與肝臟疾?、?/h1>

2015-03-18 11:43:00馬洪第廉哲雄中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)肝臟免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室合肥230026

中國(guó)免疫學(xué)雜志訂閱 2015年8期 收藏

關(guān)鍵詞：菌群纖維化炎性

馬洪第 廉哲雄 (中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)肝臟免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室，合肥 230026)

肝臟和腸道作為消化系統(tǒng)中兩個(gè)最為重要的組成部分，其解剖結(jié)構(gòu)緊密相連，并且在行使生理功能方面密切相關(guān)。肝臟中四分之三的血供來自于腸道的回流血，其中包含有腸道中的細(xì)菌產(chǎn)物、環(huán)境毒素和食物抗原等。通常生理狀態(tài)下，肝臟會(huì)組建一系列天然的免疫耐受機(jī)制，保持免疫平衡狀態(tài)［1］。然而在非正常生理狀態(tài)下，肝臟的免疫耐受將被打破，這些來自腸道的微生物以及食物抗原會(huì)引發(fā)劇烈的免疫反應(yīng)，造成肝臟的病變和損傷。越來越多的報(bào)道指出，腸道微環(huán)境在肝臟多種疾病的發(fā)病過程中發(fā)揮了重要的作用。

腸道中存在大量的共生菌，它們不僅參與腸道中的代謝活動(dòng)，同時(shí)也塑造了腸道的免疫微環(huán)境。腸道共生菌群的改變，例如菌群豐度或菌群組成的改變都會(huì)影響腸道中的免疫微環(huán)境，進(jìn)而引發(fā)劇烈的免疫反應(yīng)［2］。近年來，關(guān)于腸道微生物菌群參與各類疾病的發(fā)生發(fā)展的報(bào)道日益增多，而腸道微生物菌群的變化影響腸炎的報(bào)道最多。隨著“肝腸對(duì)話”概念的提出和研究的逐步深入，腸道微生物菌群在多種肝臟相關(guān)病變過程中所發(fā)揮的作用也越來越受到關(guān)注。

肝臟疾病的發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)呈逐年上升的趨勢(shì)，與代謝相關(guān)的肝臟疾病如脂肪肝，病毒感染導(dǎo)致的乙型肝炎或者丙型肝炎，以及與免疫調(diào)控密切相關(guān)的自身免疫性肝病等多種類型的肝臟疾病極大地影響著人類的生存質(zhì)量，由多種因素導(dǎo)致的肝臟纖維化、肝硬化甚至最終形成的肝癌嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。從腸道微環(huán)境影響肝臟疾病的角度對(duì)多種肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展過程深入探究，無疑為揭示肝臟相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制和組建更有針對(duì)性、有效性的治療平臺(tái)提供了新的契機(jī)，具有重要的研究意義和廣闊的應(yīng)用前景。

本文綜述近幾年來腸道微環(huán)境影響肝臟疾病作用機(jī)制的相關(guān)報(bào)道，探討肝臟代謝相關(guān)疾病、病毒性肝炎、自身免疫性肝臟疾病、肝臟纖維化-肝硬化-肝癌等幾種肝臟疾病類型及發(fā)展階段中腸道微環(huán)境變化的影響，在綜述的基礎(chǔ)上，對(duì)這些最新研究成果進(jìn)行總結(jié)和討論，希望能為肝臟相關(guān)疾病的研究和治療提供一些有利線索。

1 腸道微環(huán)境與肝臟代謝相關(guān)疾病

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是常見的肝臟代謝功能紊亂導(dǎo)致的疾病。NAFLD 的發(fā)病原因多種多樣，其中高脂飲食、肝臟功能性損傷以及遺傳背景等因素被認(rèn)為是導(dǎo)致該疾病的重要因素。其中約有二成的NAFLD 患者會(huì)發(fā)展為長(zhǎng)期的肝臟炎癥，即非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，最終演變?yōu)楦斡不?、門脈高壓以及肝癌等。NAFLD 的發(fā)生常常伴隨著其他的代謝異常，包括肥胖、Ⅱ型糖尿病以及高血脂等。雖然NAFLD 的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但是現(xiàn)有的報(bào)道指出，NAFLD 的發(fā)生主要包括兩個(gè)階段的病理改變:第一階段，肝臟中脂肪酸代謝失衡造成脂肪堆積;第二階段，在氧化代謝壓力的刺激下，肝細(xì)胞損傷并促進(jìn)炎性細(xì)胞因子分泌，由此引發(fā)肝臟內(nèi)長(zhǎng)期慢性的炎癥，最終發(fā)展為NASH［3］。

腸道中大量存在的微生物在脂肪代謝、吸收以及體重調(diào)控中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。無菌級(jí)小鼠比SPF 級(jí)(無特定病原菌)小鼠體重減輕，并且如果將SPF 級(jí)小鼠的腸道共生菌植入無菌級(jí)小鼠體內(nèi)，會(huì)明顯增加無菌級(jí)小鼠體內(nèi)脂肪的積累［4］。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生態(tài)的平衡尤其是腸道共生菌群的組成及豐度極大影響著脂肪代謝和體重增長(zhǎng)。例如:在肥胖模型的小鼠腸道中，擬桿菌門與厚壁菌門比例明顯上升，這種區(qū)別于正常小鼠腸道菌群的組成導(dǎo)致小鼠對(duì)于能量及脂肪的攝入更快，體重增長(zhǎng)也更加迅速。同樣的，肥胖人群腸道中擬桿菌門也有明顯的增多，而且擬桿菌門中細(xì)菌的減少與人體重下降有著緊密的聯(lián)系［5］。

值得注意的是，在高脂飼料(HFD)誘導(dǎo)的小鼠NAFLD 模型中以及在NAFLD/NASH 患者中，均有證據(jù)顯示腸道共生菌通過不同的機(jī)制參與了該疾病的發(fā)生發(fā)展。在接受不同的菌群移植后，受體鼠NAFLD 的發(fā)生發(fā)展程度有明顯的不同，通過高通量的16SrRNA 測(cè)序發(fā)現(xiàn)，特定的菌群組成對(duì)于NAFLD的發(fā)病有重大影響［6］。那么腸道共生菌群對(duì)NAFLD 的發(fā)病是如何產(chǎn)生作用的呢?一方面，腸道中大量存在的共生菌群參與了機(jī)體的代謝，肝臟和腸道在行使消化功能過程中密切相關(guān)，由此腸道菌群組成的改變會(huì)影響脂肪的攝入以及代謝。此外，許多報(bào)道認(rèn)為，腸道微生物菌群失衡或者易位會(huì)使與其有大量血液交換的肝臟中的模式識(shí)別受體如Toll 樣受體或者炎性小體相關(guān)的信號(hào)通路活化，并導(dǎo)致肝臟耐受被打破，從而產(chǎn)生一系列免疫反應(yīng)釋放大量的炎性細(xì)胞因子，在NAFLD 發(fā)展為NASH 的階段發(fā)揮重要的作用。例如:給予炎性小體缺失的小鼠甲硫氨酸/膽堿缺失的飼料是一種常見的誘發(fā)NAFLD 的模型。在這個(gè)模型中，Porphynom-onadaceae 科的腸道菌大量增多，并且有很多TLR4 和TLR9 的配體進(jìn)入門脈循環(huán)中［7］。這些細(xì)菌產(chǎn)物隨著血液循環(huán)進(jìn)入肝臟后活化了肝臟中的模式識(shí)別受體TLR4 以及TLR9，并激活下游NF-κB 相關(guān)的信號(hào)通路，導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子的大量分泌，尤其是TNF-α這種在NASH 中發(fā)揮重要作用的細(xì)胞因子大量產(chǎn)生，促進(jìn)該肝臟代謝紊亂相關(guān)疾病的發(fā)展。很顯然，接受這種NAFLD 模型小鼠腸道微生物移植的受體鼠誘發(fā)NASH 的易感性大大增加。同時(shí)，給予抗生素清除腸道菌后，該模型NASH 發(fā)病的嚴(yán)重性明顯減輕，并且不再產(chǎn)生由于腸道微生物移植而誘發(fā)的NASH。

通過這些研究報(bào)道我們可以得出如下結(jié)論:腸道微生態(tài)的破壞包括腸道菌群組成的改變以及菌群易位(或者細(xì)菌代謝產(chǎn)物異常增多等)等都會(huì)導(dǎo)致肝臟脂肪代謝的異常以及肝臟的炎癥和損傷。它們通過影響代謝過程或者通過激活模式識(shí)別受體促進(jìn)天然免疫應(yīng)答，使肝臟免疫耐受打破，炎癥反應(yīng)加強(qiáng)，最終導(dǎo)致肝臟功能損傷、脂肪堆積，使肝臟處于長(zhǎng)期慢性炎癥中。

2 腸道微環(huán)境與病毒性肝炎

病毒性肝炎是世界范圍內(nèi)發(fā)病率極高的傳染性肝臟疾病，丙型肝炎(HCV)和乙型肝炎(HBV)最為常見，尤其我國(guó)是乙肝大國(guó)，HBV 的感染率約為60%，慢性攜帶者人數(shù)高達(dá)1.2 億(約占總?cè)丝诘?0%)。有報(bào)道指出乙肝病人以及丙肝病人血液中LPS(細(xì)菌代謝產(chǎn)物)，Ⅰ-FABP (腸上皮細(xì)胞死亡的標(biāo)志)，炎性因子sCD14 和IL-6 水平均較高［8］。一方面，肝炎病毒感染所導(dǎo)致的炎癥會(huì)波及全身的臟器，可能導(dǎo)致腸道通透性的改變以及腸道菌群的紊亂，使腸道中的免疫平衡被打破，當(dāng)更多的腸道菌及其代謝產(chǎn)物經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)肝臟，便會(huì)引發(fā)肝臟的免疫反應(yīng)，加重病毒性肝炎。另一方面，由于病毒感染令肝臟中的Kupffer 細(xì)胞清除細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物的能力降低，使來自腸道的微生物及其代謝產(chǎn)物在進(jìn)入肝臟后得不到有效控制，從而會(huì)加劇肝臟的炎性反應(yīng)，促進(jìn)病毒性肝炎的發(fā)展。

此外，在病毒誘導(dǎo)的小鼠肝炎模型中，無菌級(jí)小鼠發(fā)病明顯減輕，并且抗生素處理或者TLR4 信號(hào)通路的缺失/阻斷可以抑制疾病的發(fā)生發(fā)展［9］。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明，腸道中的共生菌在病毒感染引發(fā)的肝炎中發(fā)揮著重要的促進(jìn)作用。雖然對(duì)于腸道微環(huán)境與病毒感染引發(fā)的肝炎之間相互影響關(guān)系的報(bào)道較少，并且缺乏更加直接和豐富的證據(jù)以闡明其作用機(jī)制，但已引發(fā)研究界越來越多的關(guān)注。不容置疑，腸道共生菌在病毒感染所引發(fā)的肝炎中作用機(jī)制的闡明將有助于病毒性肝炎治療方案的提出和改進(jìn)。

3 腸道微環(huán)境與自身免疫性肝臟疾病

雖然目前我們對(duì)自身免疫性肝臟疾病的發(fā)病機(jī)制還缺乏深入了解，但是遺傳和環(huán)境被普遍認(rèn)為是引發(fā)該疾病的兩大重要因素。那么，與肝臟緊密相連，密切相關(guān)的腸道微環(huán)境究竟對(duì)肝臟機(jī)能有否影響、有著怎樣的影響，它們之間如何勾連、彼此支持，又如何變化，形成牽制?這些必然是我們要深入思考的問題，是自身免疫性肝臟疾病研究的重要課題方向。

自身免疫性肝臟疾病是一種自身免疫系統(tǒng)攻擊肝臟所導(dǎo)致的慢性肝臟疾病，它主要包括自身免疫性肝炎(AIH)、原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)以及原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)等［10］。自身免疫性肝臟疾病的共同特點(diǎn)是患者血清中有高滴度的抗自身抗原的抗體和高水平的炎性細(xì)胞因子，并且在肝臟中有大量的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，包括T、B 淋巴細(xì)胞、NK 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等等。這些浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞在炎癥環(huán)境下不斷攻擊肝臟中自身抗原，造成肝臟的慢性炎癥反應(yīng)，長(zhǎng)此以往，便會(huì)導(dǎo)致肝臟的纖維化、肝硬化。

自身免疫性肝臟疾病診斷的重要指標(biāo)之一就是病人血清中存在大量的抗自身抗原的抗體。原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)患者血清中存在抗線粒體的抗體AMA［11］，其所針對(duì)的抗原是存在于線粒體中的丙酮酸脫氫酶E2 亞基(PDC-E2)、同戊二酸脫氫酶復(fù)合體(2-OADC)、支鏈α 酮酸脫氫酶復(fù)合體(BCOADC-E2)［12］。其中PDC-E2 在進(jìn)化過程中十分保守，其與自身抗體以及自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞相互作用的硫辛酸結(jié)合位點(diǎn)在多種物種中最為保守［13］。由于這種進(jìn)化上的保守性，PBC 患者的血清不僅能與自身的PDC-E2 反應(yīng)，還可以與大腸桿菌的PDCE2 產(chǎn)生交叉反應(yīng)［14］。我們知道，自身免疫反應(yīng)的發(fā)生是由于免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地將自身抗原當(dāng)作“非我”成分進(jìn)行攻擊而導(dǎo)致的。免疫系統(tǒng)在對(duì)來自腸道的大腸桿菌產(chǎn)生反應(yīng)的同時(shí)，會(huì)引發(fā)免疫系統(tǒng)對(duì)自身PDC-E2 的攻擊，從而引發(fā)自身免疫反應(yīng)。這正是PBC 發(fā)病過程中“分子模擬機(jī)制”理論提出的重要依據(jù)。

與前述兩種類型的肝臟疾病相同，TLR 信號(hào)通路的過度活化在自身免疫性肝臟疾病發(fā)病的早期起著至關(guān)重要的作用。例如，在PBC 患者的肝臟中能夠檢測(cè)到異常增高的TLR4 的表達(dá)，且患者肝臟中膽管上皮細(xì)胞上TLR4 表達(dá)的升高尤為明顯［15］。眾所周知，肝內(nèi)小膽管是PBC 發(fā)病過程中受到攻擊的靶點(diǎn)，而膽管是在肝臟和腸道之間運(yùn)輸膽汁液的重要通道，也是腸道與肝臟之間聯(lián)系的重要橋梁，因此，膽管便成為腸道共生菌及其代謝產(chǎn)物進(jìn)入肝臟入口之一。來自腸道的微生物及其代謝產(chǎn)物刺激肝臟中的膽管上皮細(xì)胞，使其高表達(dá)模式識(shí)別受體TLR4 并激活其相關(guān)的信號(hào)通路，促進(jìn)膽管上皮細(xì)胞分泌大量的炎性細(xì)胞因子和趨化因子。此外，PBC患者中的單核細(xì)胞對(duì)于LPS-TLR4 配體的應(yīng)答也更加敏感，這些單核細(xì)胞被循環(huán)中的腸道菌群產(chǎn)物活化后也產(chǎn)生大量的炎性細(xì)胞因子如TNF-α 等［16］，這些炎性細(xì)胞因子同樣刺激膽管上皮細(xì)胞產(chǎn)生大量趨化因子。在腸道微生物代謝產(chǎn)物以及炎性細(xì)胞因子的共同作用下，膽管上皮細(xì)胞所釋放的趨化因子會(huì)招募大量活化的免疫細(xì)胞到達(dá)膽管周圍，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，對(duì)膽管造成損傷。

除了天然免疫反應(yīng)，T 細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答在自身免疫性肝臟疾病的發(fā)病過程中同樣起著重要作用。值得注意的是，PSC 患者除了肝臟中存在漸進(jìn)性的膽管損傷外，大部分患者還伴隨有腸炎(IBD)［17］。那么，腸道中的炎癥與肝臟中的自身免疫性反應(yīng)是否相關(guān)?在實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持的基礎(chǔ)上，有報(bào)道提出PSC 發(fā)病的假說:最初在腸道中被致敏的長(zhǎng)壽命的記憶性T 細(xì)胞由于異常的歸巢到達(dá)肝臟中，在肝臟中引發(fā)炎癥，并造成膽管損傷［18］。這一現(xiàn)象的產(chǎn)生是由于PSC 患者腸道中致敏的T 細(xì)胞表達(dá)趨化因子受體CCR9 以及整合素α4β7。這些T 細(xì)胞通過CCR9 和α4β7 識(shí)別趨化因子CCL25 以及黏附分子MAdCAM-1。在PSC 患者肝臟中有高濃度的CCL25 并且高表達(dá)MAdCAM-1，因此腸道中致敏的T 細(xì)胞被它們招募到肝臟中引發(fā)一系列的炎癥反應(yīng)。最新的研究揭示，在肝臟中致病的CD8T 細(xì)胞不能遷移到腸道，而在腸道中致敏的T細(xì)胞卻有明顯的向肝臟遷移的傾向，這說明CD8T細(xì)胞的肝腸循環(huán)實(shí)際上是單向從腸道到肝臟的［19］。腸道中的共生菌通過致敏T 細(xì)胞使其更傾向于遷移到肝臟，從而影響自身免疫性肝臟疾病的發(fā)病。

4 腸道微環(huán)境與肝臟纖維化-肝硬化-肝癌

無論是NAFLD/NASH，HBV/HCV 還是PBC/PSC 等肝臟疾病，在長(zhǎng)期慢性炎癥發(fā)展的后期，都會(huì)演變?yōu)楦鼮閲?yán)重的肝臟疾病即肝臟的纖維化，而纖維化的繼續(xù)發(fā)展會(huì)造成肝硬化，甚至肝癌，導(dǎo)致肝臟功能的完全喪失。而越來越多的研究報(bào)告指出，腸道微環(huán)境在肝臟纖維化-肝硬化-肝癌發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著顯著的作用。

在膽管結(jié)扎(BDL)誘導(dǎo)的小鼠肝臟纖維化模型中，腸道共生菌通過激活肝臟中的TLR4 信號(hào)通路明顯促進(jìn)了肝臟纖維化的發(fā)展［20］。同樣的這個(gè)模型中，TLR4 敲除的小鼠肝臟纖維化的程度明顯低于野生型小鼠。使用多種抗生素水喂養(yǎng)野生型小鼠，清除大部分的腸道共生菌后，BDL 所誘導(dǎo)的肝臟纖維化程度顯著降低。這些現(xiàn)象說明，BDL 造成的肝臟損傷同時(shí)導(dǎo)致肝臟和腸道之間保護(hù)屏的破壞，從而使肝臟暴露在眾多的腸道微生物及其代謝產(chǎn)物中。肝臟纖維化過程中最為重要的效應(yīng)細(xì)胞肝臟是星形細(xì)胞(HSC)，TGF-β 信號(hào)可以使星形細(xì)胞活化，發(fā)生上皮基質(zhì)轉(zhuǎn)換(EMT)，并分泌大量膠原，而膠原沉積最終導(dǎo)致肝臟纖維化。需要我們重視的是，腸道微生物代謝產(chǎn)物中的LPS 能夠活化HSC 中的TLR4 信號(hào)通路，不僅使其分泌大量的炎性細(xì)胞因子和趨化因子，招募分泌TGF-β 信號(hào)的Kupffer 細(xì)胞，而且能夠下調(diào)TGF-β 假受體Bambi 的表達(dá)，使HSC對(duì)于Kupffer 細(xì)胞分泌的TGF-β 更加敏感，從而發(fā)生過度活化，加速肝臟纖維化的過程。

最新的一項(xiàng)研究通過對(duì)比98 個(gè)肝硬化患者和83 個(gè)健康人的腸道微生物組成以及豐富度，發(fā)現(xiàn)肝硬化患者腸道中微生物菌群的組成和豐富度發(fā)生了極大的改變［21］。作者進(jìn)一步對(duì)腸道菌群進(jìn)行測(cè)序和分析，最終確定了肝硬化患者所特有的15 個(gè)以腸道共生菌為靶向的生物標(biāo)志，并可以此為據(jù)對(duì)肝硬化進(jìn)行診斷。

肝臟疾病的發(fā)展過程由最初的肝臟長(zhǎng)期炎癥到肝臟纖維化，然后發(fā)展為肝硬化進(jìn)而導(dǎo)致肝癌。肝細(xì)胞癌癥(HCC)一般被認(rèn)為是炎癥相關(guān)的癌癥，因?yàn)榇蟛糠值腍CC 病例都有不間斷的炎癥過程［22］。鑒于肝臟與腸道之間的特殊關(guān)聯(lián)，腸道中的微生物代謝產(chǎn)物包括一些內(nèi)毒素如LPS 等會(huì)隨著血液流通從門靜脈進(jìn)入肝臟，打破肝臟的免疫耐受，引發(fā)炎癥反應(yīng)。肝硬化以及HCC 患者的血清中有很高水平的內(nèi)毒素特別是LPS，說明刺激肝臟炎癥反應(yīng)的因素一直存在，導(dǎo)致肝臟由慢性炎癥發(fā)展為肝臟纖維化甚至肝硬化以及肝癌。因此，來自腸道的內(nèi)毒素通過引發(fā)促炎性反應(yīng)在HCC 的發(fā)病過程中發(fā)揮作用［23］。LPS 能夠活化肝細(xì)胞中的TLR4 信號(hào)通路，促進(jìn)它們的增殖以及肝細(xì)胞有絲分裂調(diào)節(jié)素的表達(dá)，同時(shí)抑制其凋亡，最終加速HCC 的發(fā)展［24］。在DEN 誘導(dǎo)的大鼠肝癌模型中，其腸道菌群的組成發(fā)生了明顯變化。如果用DSS 誘導(dǎo)腸炎破壞腸道的免疫平衡，或者用青霉素處理破壞腸道共生菌的生態(tài)平衡會(huì)極大地促進(jìn)大鼠肝癌的發(fā)生［25］。反之，利用抗生素清除腸道菌后，該大鼠模型肝癌發(fā)病率則大大降低，即便在肝硬化發(fā)生后再給予抗生素清菌，也能夠明顯抑制肝臟從肝硬化向肝癌的發(fā)展。腸道微環(huán)境與肝臟疾病發(fā)生發(fā)展關(guān)系見圖1。

綜上所述，本文分別從不同類型的肝臟疾病，包括代謝相關(guān)的肝臟疾病、病毒性肝炎和自身免疫性肝臟疾病的角度，以及從肝臟疾病的后期發(fā)展過程，包括肝臟纖維化-肝硬化-肝癌的角度，總結(jié)論述了近年來關(guān)于腸道微環(huán)境與肝臟疾病發(fā)生發(fā)展之間重要關(guān)聯(lián)與影響的最新研究成果。來自腸道的富含微生物抗原以及代謝產(chǎn)物的回流血通過門靜脈進(jìn)入肝臟，通常情況下，肝臟會(huì)產(chǎn)生耐受，保持免疫平衡狀態(tài);但是當(dāng)某些因素打破該平衡后，這些來自腸道的微生物抗原會(huì)在肝臟的各類細(xì)胞中引發(fā)炎性相關(guān)的信號(hào)通路的激活，導(dǎo)致肝臟中炎癥反應(yīng)的起始以及持續(xù)。長(zhǎng)期慢性炎癥造成的反復(fù)損傷-修復(fù)以及腸道微生物抗原對(duì)于肝臟星形細(xì)胞的活化則會(huì)使肝臟發(fā)生病理性改變發(fā)生纖維化。而如果刺激因素一直存在，肝臟纖維化就會(huì)繼續(xù)演變?yōu)楦斡不踔粮伟?，最終導(dǎo)致功能喪失，肝臟衰竭。這些研究著眼于肝臟疾病發(fā)生發(fā)展過程中腸道微環(huán)境發(fā)生了怎樣的變化以及腸道微環(huán)境的變化如何影響了肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展這兩類問題上。很顯然，若能完美地解答這些問題，就能幫助我們深入了解肝臟疾病的發(fā)病機(jī)制，并且為肝臟疾病診斷方案的改進(jìn)和治療手段的完善提供新方向。

圖1 腸道微環(huán)境與肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展Fig.1 Relationship between intestinal micro-environment and progression of liver diseases

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