DPYD基因多態(tài)性對5—FU等氟類藥物用藥指導的研究進展

南麗

氟類藥物作為一類抗代謝藥物，已廣泛應用于各種實體腫瘤的治療。氟類藥物是尿嘧啶的氟代衍生物，包括5-氟尿嘧啶（5-FU）、替加氟、卡莫氟、氟尿苷、脫氧氟尿苷以及卡培他濱（希羅達）等。大約有80%以上的氟類藥物在肝臟中經(jīng)二氫嘧啶脫氫酶（DPD）分解代謝為沒有活性的產物二氫氟尿嘧啶（DHFU）；另外約20%可被細胞迅速攝取且沿幾種途徑迅速代謝轉化為活性代謝產物。DPD由DPYD（dihydropymidine dehydrogenase）基因編碼，是嘧啶類分解代謝的起始和限速酶，其酶活性的高低直接影響著這些藥物在體內的毒性[1]。

迄今為止已確定DPYD基因有近40種不同的突變和多態(tài)性，其中10余種已有大量臨床實驗資料及研究文獻發(fā)表，其中幾個主要影響酶活性的基因型：*2A在亞裔為0.15%、高加索人0.9%；*13在亞裔為0、高加索人0.1%；rs67376798在亞裔人群中無確切研究資料，在高加索人中為1.1%。DPYD*9A基因突變在亞裔人群中為3.2%、高加索人中為18.2%、黑人為13.7%。曾有報道DPYD*9A基因突變會引起DPD酶活性下降進而導致5-FU類藥毒性增加[2]，但2014年根據(jù)最新研究結果[3]，CPIC已將其列為不影響DPD活性的基因型。

1 DYPD基因多態(tài)性現(xiàn)狀

導致DPD失活的最常見的一處為DPYD的剪切位點突變（IVS14+1G>A，DPYD*2A），造成外顯子14缺失，患者有明顯的DPD功能不全，使得氟類藥物的合成途徑活躍、降解代謝減慢，其活性代謝產物的累積可以導致血液、神經(jīng)以及消化系統(tǒng)的毒性，這些嚴重毒副作用有時甚至是致命的[4，5]。有研究者對接受5-FU化療并且出現(xiàn)WHO3-4級毒副作用的患者進行DPD基因型分析發(fā)現(xiàn)，其中有24～28%患者的DPYD基因存在IVS14+1G>A變異（包括純合子和雜合子），雜合子時DPD酶活性下降30～70%，純合子時則無DPD酶活性[6]。除DPYD*2A之外，DPYD*13[7]和rs67376798[8]也有類似的作用，大量臨床資料已確認這兩種基因多態(tài)性可導致DPD酶活性顯著下降或失活，導致氟類藥物毒性增強。

2 DYPD基因多態(tài)性指導氟類藥物用藥

美國臨床藥物基因組學執(zhí)行委員會（Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium，CPIC）在2013年更新的氟類藥物用藥指南中指出：對有DPYD*2A、*13及rs67376798基因雜合子突變的患者使用氟類藥物時，起始量應為正常起始量的50%，然后根據(jù)患者的情況調整藥量；對有DPYD*2A、*13及rs67376798基因純合子突變的患者，應避免使用氟類藥物。見表1。

參考文獻：

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編輯/許言