腫瘤標(biāo)志物人附睪蛋白4HE4和CA125在卵巢癌診斷中的臨床應(yīng)用

孟秀春　崔永哲

摘要：目的 對(duì)腫瘤標(biāo)志物人附睪蛋白4（HE4）和CA125在卵巢癌診斷中的作用進(jìn)行研究。方法 用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定腫瘤標(biāo)志物人附睪蛋白（HE4）和CA125在血清內(nèi)的含量并比較分析，研究二者在卵巢癌診斷中的特異性和敏感度。結(jié)果 卵巢癌組 HE4陽(yáng)性（12/18）例，陽(yáng)性率為66.7%，盆腔良性疾患組HE4陽(yáng)性（6/58例），陽(yáng)性率為10.3%，兩組間有顯著性差異（P<0.05），卵巢癌組 CA125陽(yáng)性（14/18例），陽(yáng)性率77.7%，盆腔良性疾患組CA125陽(yáng)性（20/58例），陽(yáng)性率為34.4%，兩組間有顯著性差異（P<0.05），正常對(duì)照組CA125測(cè)定有2例為陽(yáng)性，陽(yáng)性率4%。結(jié)論 人附睪蛋白4（HE4）在卵巢癌診斷中的的特異性較高于糖原抗原CA125，若將這兩個(gè)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合測(cè)定會(huì)提高卵巢癌診斷率，降低誤診率。

關(guān)鍵詞：人附睪蛋白4 ；卵巢癌；臨床應(yīng)用

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在女性生殖系統(tǒng)腫瘤中占第3位，死亡率居?jì)D科惡性腫瘤之首。90%的早期卵巢癌患者能夠存活5年以上，而已發(fā)生轉(zhuǎn)移的晚期卵巢癌患者5年生存率往往不足30%[1]。目前臨床診斷卵巢癌僅有糖類抗原CA125檢測(cè)，但CA125在其他婦科疾患如子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎等也有高的表達(dá)，所以應(yīng)用CA125診斷卵巢癌假陽(yáng)性率較高。人附睪蛋白4（HE4）是一種新的腫瘤標(biāo)志物，國(guó)內(nèi)外已有將血清HE4檢測(cè)應(yīng)用于卵巢癌診斷和治療效果監(jiān)測(cè)的研究報(bào)告。尤其是與CAl25聯(lián)合檢測(cè)，能夠大大提高早期卵巢癌的檢出率[2-3]。本文就HE4和CA125在卵巢癌診斷中的價(jià)值進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇我院婦產(chǎn)科自2010年1月～2012年12月盆腔腫物住院患者76例，年齡為25～65歲，平均年齡為43.5歲。按病理切片結(jié)果分為：①卵巢癌組18例；②盆腔良性疾患組58例（其中子宮內(nèi)膜異位癥23例，盆腔炎3例，附件炎3例，妊娠5例，卵巢良性腫瘤18例）。另選我院體檢中心體檢合格的健康女性50例作為正常對(duì)照組，年齡在25～65歲，平均年齡44歲，均無(wú)心、肺、肝、胃等重要臟器疾患，肝腎功能正常。

1.2標(biāo)本采集 采用帶有惰性分離膠的進(jìn)口真空采血管，分別抽取卵巢癌患者，盆腔良性疾病患者和健康體檢者空腹靜脈血4mL，所有樣品均自然凝集30～60min，8℃4000r/min離心15min，分離血清，分裝后-20℃保存待測(cè)。

1.3方法 HE4和CA125的檢測(cè)均采用化學(xué)發(fā)光法。應(yīng)用美國(guó)雅培公司I2000磁微粒子化學(xué)發(fā)光分析儀及原裝進(jìn)口配套試劑，質(zhì)控品采用原裝進(jìn)口配套試劑，室內(nèi)，室間質(zhì)控均合格。以試劑盒建議的160pmol/L為HE4的臨界值、35u/ml為CA125的臨界值，當(dāng)HE4或CA125檢測(cè)值超過臨界值時(shí)，視為檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性，并以此進(jìn)行陽(yáng)性率的統(tǒng)計(jì)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件完成統(tǒng)計(jì)分析。兩兩比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)，組間陽(yáng)性率比較，采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1卵巢癌組CA125陽(yáng)性14例，陽(yáng)性率77.7%，盆腔良性疾病組CA125陽(yáng)性20例，陽(yáng)性率34.4%，兩組間有顯著性差異（P<0.05），正常對(duì)照組CA125陽(yáng)性2例，陽(yáng)性率4%。見表1。

2.2卵巢癌組HE4陽(yáng)性12例，陽(yáng)性率66.7%，盆腔良性疾病組HE4陽(yáng)性6例，陽(yáng)性率10.3%，兩組間有顯著性差異（P<0.05），正常對(duì)照組HE4陽(yáng)性0例，陽(yáng)性率0%。見表2。

2.3 HE4與CAl25聯(lián)合檢測(cè)的應(yīng)用 CAl25檢測(cè)結(jié)果正常的4例卵巢癌患者中，3例患者的HE4檢測(cè)結(jié)果超過臨界值，占75.0%；而HE4檢測(cè)結(jié)果正常的6例卵巢癌患者中，5例患者的CAl25檢測(cè)結(jié)果超過臨界值，占83.3%。在卵巢癌患者中，CA125和HE4同時(shí)陽(yáng)性為14例，陽(yáng)性率高達(dá)87.5%。

3 討論

卵巢癌是一種常見的婦科惡性腫瘤，發(fā)病率在女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中僅次于官頸癌和官體癌，占第3位。但由于卵巢腫瘤初期缺乏特異性癥狀，60%～80%的卵巢癌患者確診時(shí)已屬晚期，導(dǎo)致其死亡率長(zhǎng)期位居?jì)D科腫瘤的首位[1]。糖類抗原CA125是目前臨床最常用的血清腫瘤標(biāo)記物，被認(rèn)為是卵巢癌實(shí)驗(yàn)室診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但敏感性和特異性均不夠理想，尤其是假陽(yáng)性率較高[4]。人附睪蛋白4（HE4）是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一種盆腔腫瘤血清標(biāo)記物，其在良性腫瘤及正常組織中含量極低，但在卵巢癌中含量較高。國(guó)外研究顯示，HE4的臨床應(yīng)用價(jià)值較高，尤其是與CAl25聯(lián)合檢測(cè)，能夠大大提高早期卵巢癌的檢出率[2-3]。

糖類抗原CA125作為診斷卵巢癌的指標(biāo)已被臨床廣泛應(yīng)用，但特異性不高，本組資料顯示CA125對(duì)卵巢癌診斷陽(yáng)性率高達(dá)77.7%（14/18例），較HE4陽(yáng)性率66.7%（12/18例）為高，但CA125在盆腔良性疾病中也有高的陽(yáng)性率34.4%（20/58例），而HE4僅為10.3%（6/58例），由此說(shuō)明HE4對(duì)卵巢癌診斷有高的特異性，明顯優(yōu)于CA125標(biāo)志物，HE4檢測(cè)可以彌補(bǔ)CA125的不足。

HE4是一種Whey酸性蛋白家族分泌蛋白，于1991年在人附睪上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的，并認(rèn)為是WFDC2基因的編碼產(chǎn)物，定位在人染色體20號(hào)長(zhǎng)臂12-13.1帶上，全長(zhǎng)只有12kb左右，編碼的蛋白質(zhì)是附睪特有的，與精子成熟有關(guān)[5]。在正常組織中HE4主要在生殖道和近端氣管上皮中表達(dá)，而正常卵巢組織中幾乎不表達(dá)。1999年Schummer等發(fā)現(xiàn)HE4在卵巢癌組織中高度表達(dá)。本文資料顯示卵巢癌組HE4檢測(cè)陽(yáng)性率為66.7%，明顯高于盆腔良性疾患組10.3%，兩組間有顯著性差異（P<0.05） ，證實(shí)HE4對(duì)卵巢癌具有診斷價(jià)值。

在本文資料中，HE4、CA125兩種標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)，可以提高對(duì)卵巢癌診斷的靈敏度和特異性。國(guó)內(nèi)董麗、昌曉紅等通過ROC-AUC曲線的方法對(duì)HE4與CA125聯(lián)合檢測(cè)在診斷卵巢癌上的靈敏度和特異性進(jìn)行了報(bào)道[6]。因此HE4、CA125聯(lián)合檢測(cè)診斷卵巢癌是今后發(fā)展的方向。另有大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示CA125在卵巢癌早期中靈敏度低，而HE4在Ⅰ、Ⅱ期卵巢癌也有高的表達(dá)，其敏感性分別達(dá)到62.4%和82.7%[7]，證實(shí)HE4在卵巢癌的早期診斷上意義重大。

總之，我們研究證實(shí)，作為單一腫瘤標(biāo)志物HE4在卵巢癌中的敏感性和特異性優(yōu)于CA125。HE4與CAl25聯(lián)合應(yīng)用，在卵巢癌的早期臨床診斷、疾病監(jiān)測(cè)和盆腔包塊的惡性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面具有很好的應(yīng)用前景。

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編輯/哈濤