顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的治療新進展

曾艷平(綜述)，關(guān)景霞，盧祖能(審校)

(武漢大學人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北武漢430060)

顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的治療新進展

曾艷平(綜述)，關(guān)景霞，盧祖能(審校)

(武漢大學人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北武漢430060)

顱內(nèi)動脈硬化;治療;綜述文獻

顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄 (Intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS)是卒中最常見的病因之一，與其他亞型相比，具有較高的卒中再發(fā)風險。ICAS常見于黑人、印度人、西班牙人、亞裔以及一些阿拉伯人，由ICAS導致卒中的發(fā)生率也高于白種人［1-2］。治療這種高危疾病的新方法包括強化危險因素的管理、雙聯(lián)抗血小板治療以及血管內(nèi)治療。對于顱內(nèi)大動脈粥樣硬化性狹窄的高?；颊咴陬A防卒中再發(fā)方面，積極藥物治療優(yōu)于支架植入術(shù)。未來進行臨床試驗的其他治療包括缺血預處理、單純血管成形術(shù)、間接外科旁路手術(shù)、新型抗凝劑(直接凝血酶或Ⅹa因子抑制劑)等?，F(xiàn)將ICAS治療方面的新進展綜述如下。

1 抗栓治療

研究［3］表明，對于癥狀性ICAS患者，華法林預防中風療效優(yōu)于阿司匹林。然而，華法林-阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄(warfarin aspirin symptomatic intracranial disease，WASID)試驗數(shù)據(jù)表明，預防ICAS患者卒中和血管性死亡，華法林并不優(yōu)于阿司匹林，并且阿司匹林比華法林更安全，病死率和出血風險較低［4］。對于那些嚴重(70% ～99%)狹窄、椎基底動脈狹窄或抗血栓藥物治療失敗的患者，以前被認為受益于抗凝治療，但WASID研究結(jié)果顯示這些亞群并沒有顯著受益于華法林［5-6］。華法林治療出血風險高，需密切監(jiān)測國際標準化比值(international normalized ratio，INR)，實際過程中患者用藥依從性差，目前臨床上單純顱內(nèi)動脈狹窄常用阿司匹林，而不用華法林。并發(fā)心房顫動患者，WASID急性期一般也不推薦用華法林治療。

近些年來對于雙重抗血小板治療眾說紛紜，存在異議。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療急性短暫性腦缺血發(fā)作或小卒中(clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack，CHANCE)研究［7］結(jié)果引起了很大的轟動，這是納入我國的多中心參與的一項隨機、雙盲、多中心臨床研究。CHANCE研究納入的是24 h內(nèi)發(fā)生的高危CHANCE (美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分≤4分)患者，隨機分為氯吡格雷(第1天300 mg，以后75 mg/d，共90 d)+阿司匹林(75 mg/d，前21 d)組和安慰劑+阿司匹林(75 mg/d，共90 d)組，隨訪90 d，終點事件是出血或卒中，結(jié)果顯示短期雙重抗血小板治療能有效地降低患者90 d的卒中復發(fā)風險，并且沒有增加出血的風險。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林減少梗死(clopidogrel plus aspirin for infarction reduction，CLAIR)研究［8］納入了近期(≤7 d)有癥狀性ICAS患者，隨機分為氯吡格雷(第1天300 mg，以后75 mg/d)聯(lián)合阿司匹林(75～160 mg/d)組和單用阿司匹林(75～160 mg/d)組，在隨機分組后第2天和第5天分別進行經(jīng)顱多普勒超聲(transcranial Doppler，TCD)微栓子信號檢測，結(jié)果表明聯(lián)合治療組顯著降低了微栓子信號發(fā)生率。此外，氯吡格雷+阿司匹林降低癥狀性頸內(nèi)動脈狹窄微栓子(clopidogrel and aspirin for reduction of emboli in symptomatic carotid stenosis，CARESS)試驗［9］納入近3個月內(nèi)＞50%的癥狀性頸內(nèi)動脈狹窄患者，采取同CLAIR研究同樣的設計方法。這兩項研究聯(lián)合加權(quán)事件分析結(jié)果表明，單用阿司匹林較阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷卒中再發(fā)風險更高［10］。

抗血小板藥物西洛他唑，是一種磷酸二酯酶抑制劑，可能會延緩癥狀性大腦中動脈和基底動脈狹窄患者動脈粥樣硬化的進展。Kwon等［11］將135例入選患者隨機分為西洛他唑(200 mg/d)聯(lián)合阿司匹林(100 mg/d)組和安慰劑聯(lián)合阿司匹林(100 mg/d)組。6個月時通過磁共振血管造影(magnetic resonance angiography，MRA)和TCD檢測癥狀性ICAS疾病的進展，結(jié)果顯示西洛他唑組疾病進展明顯低于安慰劑組，2組中均無卒中或短暫性腦缺血發(fā)作。在后續(xù)的試驗中，457例癥狀性大腦中動脈或基底動脈狹窄的患者隨機分配到西洛他唑(100 mg，2次/d)聯(lián)合阿司匹林(75～150 mg/d)組和氯吡格雷(75 mg/d)聯(lián)合阿司匹林(75～150 mg/d)組，7個月時用磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)來確定新發(fā)缺血灶的數(shù)目。西洛他唑組和氯吡格雷組新的缺血性病變(18.7%vs12.0%，P=0.078)或出血事件(0.9%vs2.6%，P=0.163)差異無統(tǒng)計學意義［12］。

2 控制危險因素

ICAS傳統(tǒng)危險因素包括高血壓、吸煙、糖尿病和高脂血癥。其中高血壓和高血脂是最重要的危險因素，目前的研究較多，并且在不斷的更新。WASID試驗組患者給予阿司匹林或法華林加上常規(guī)危險因素治療，第30天卒中發(fā)生率為10.7%，1年為25%;而支架和積極藥物治療預防顱內(nèi)動脈狹窄的卒 中 再 發(fā) (stenting and aggressive medical management for preventing recurrent stroke in intracranial stenosis，SAMMPRIS)研究中，積極藥物管理組嚴格控制血壓和低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)水平，使收縮壓低于140 mmHg(糖尿病患者 ＜130 mmHg)和 LDL-C 低于1.81 mmol/L，采用健康的生活方式，90 d內(nèi)阿司匹林(325 mg/d)聯(lián)合氯吡格雷(75 mg/d)、90 d后單獨阿司匹林(325 mg/d)有更低的卒中發(fā)生率，30 d為5.8%，1年為12.2%［13］。以上結(jié)果說明積極危險因素的管理相當重要。隨訪期間收縮壓(＞140 mmHg)和膽固醇(＞5.20 mmol/L)控制不佳的患者大血管事件發(fā)生率最高，包括卒中再發(fā)［14］。常規(guī)臨床實踐認為，使血壓維持在一個稍高水平可減低ICAS患者遠端低灌注致卒中的風險，但WASID隨訪結(jié)果顯示，增加平均動脈壓并沒有降低狹窄動脈供血區(qū)域缺血風險，反而增加了整體卒中再發(fā)風險［15］。

3 手術(shù)治療

顱外到顱內(nèi)搭橋手術(shù)是預防癥狀性ICAS最常用和研究最透徹的手術(shù)。但早在20世紀80年代進行的顱內(nèi)到顱外搭橋的一項前瞻性、國際性、多中心、隨機臨床試驗［16］納入了1 377例頸內(nèi)動脈顱外段閉塞或頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段或大腦中動脈狹窄的患者，比較顱外到顱內(nèi)搭橋(顳淺動脈到大腦中動脈)和藥物治療的效果，相比單用阿司匹林組，手術(shù)并未降低整體卒中風險，反而給大腦中動脈狹窄患者帶來更差的預后?；谶@些數(shù)據(jù)，已不提倡通過顱外到顱內(nèi)搭橋來預防癥狀性前循環(huán)ICAS患者卒中。椎基底動脈供血不足也進行過搭橋手術(shù)，但有更高的并發(fā)癥發(fā)生率。因此，目前不提倡手術(shù)治療，我國臨床上也基本上不再采取手術(shù)治療。

4 血管內(nèi)治療

手術(shù)治療的失敗使得血管內(nèi)治療迅速發(fā)展，包括血管成形術(shù)、經(jīng)皮血管成形術(shù)和支架植入術(shù)(percutaneous angioplasty and stenting，PTAS)、血管內(nèi)取栓等。特別是冠狀動脈支架術(shù)的成功和興起，使得我國大小醫(yī)院都在普遍地積極開展血管介入。雖然取得了一些成果，但是也有一定的風險和技術(shù)要求，必須提醒的是一定要嚴格掌握治療的適應證。

4.1 血管成形術(shù) 20世紀80年代，血管內(nèi)治療成為預防ICAS患者卒中的潛在選擇。血管成形術(shù)通常用來治療那些藥物治療后再發(fā)缺血事件的嚴重ICAS患者，但圍手術(shù)期卒中發(fā)生率較高，并且往往發(fā)生治療動脈的即時彈性回縮，多達50%接受治療的患者術(shù)后殘余狹窄、再狹窄和夾層。設備開發(fā)和改進技術(shù)方面，如應用小型血管成形球囊和慢氣囊膨脹技術(shù)，有更可喜的成果［17-18］。

4.2 PTAS 由于血管成形術(shù)的局限性和冠狀動脈支架術(shù)的成功，支架植入術(shù)成為大多數(shù)介入醫(yī)師治療ICAS的首選血管內(nèi)治療方法。與單純血管成形術(shù)相比，使用冠狀動脈球囊擴張支架行PTAS增加了治療后管腔的直徑，但是由于顱內(nèi)血管導航的困難性及氣囊膨脹和支架植入引起的顱內(nèi)出血導致了較高的發(fā)病率和病死率。藥物洗脫支架通常用于防止冠狀動脈支架植入后的再狹窄，并因為這個目的已用于顱內(nèi)狹窄幾個小的、單中心研究，顯示在再狹窄的發(fā)生率上一些結(jié)果是有矛盾的［19-20］。此外，美國食品和藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)尚未批準顱內(nèi)動脈狹窄患者使用這些支架，因為腦循環(huán)藥物洗脫的安全性尚未明確。

2005年，F(xiàn)DA批準了自膨式Wingspan支架(史賽克神經(jīng)血管，美國，加利福尼亞，弗里蒙特)，用于顱內(nèi)大動脈50%～99%狹窄導致的短暫性腦缺血或卒中的難治性患者。隨后，美國2個多中心登記結(jié)果(即美國國立衛(wèi)生研究院發(fā)起的Wingspan登記和美國Wingspan登記)表明，顱內(nèi)Wingspan支架具有較高的技術(shù)成功率，30 d的腦卒中發(fā)生率為6%～9%［21-22］。

如前所述，SAMMPRIS試驗［13］于2008年就開始入組患者，它評估了30 d內(nèi)曾有過中風或短暫腦缺血發(fā)作的70%～99%ICAS高?；颊?，研究積極的藥物治療加血管成形術(shù)和Wingspan支架植入術(shù)在預防卒中方面是否優(yōu)于單獨的積極藥物治療。SAMMPRIS已入組451例患者，由于PTAS組圍手術(shù)期卒中和死亡風險較高，于2011年4月停止入組。PTAS組30 d的卒中或病死率為14.7%，而藥物組為5.8%;PTAS組和藥物組1年主要終點事件率(30 d卒中和病死率，30 d后缺血性卒中發(fā)生率)分別為20.0%和12.2%。而在2014年才發(fā)表的SAMMPRIS最終隨訪研究［23］結(jié)果表明，PTAS組和藥物組1年主要終點事件率分別為13.8%和7.7% (P=0.043)，2年主要終點事件率分別為13.5%和6.5%(P=0.070)，3年主要終點事件率分別為16.5%和9.0%(P=0.019);PTAS組不良反應事件發(fā)生率較積極藥物組高，PTAS組和積極藥物組的卒中發(fā)生率分別為26%和19%(P=0.047)，出血發(fā)生率分別為13%和4%(P=0.001)。以上數(shù)據(jù)說明治療高風險癥狀性ICAS患者，積極的藥物治療優(yōu)于PTAS，而與研究者最初的假設相反。

與圍手術(shù)期缺血事件顯著相關(guān)的危險因素包括吸煙(可能是因為吸煙會增加氯吡格雷轉(zhuǎn)化為其活性代謝產(chǎn)物)、基底動脈狹窄、糖尿病、高齡，而與圍手術(shù)期顱內(nèi)出血相關(guān)的危險因素包括嚴重狹窄和氯吡格雷相關(guān)的活化凝血時間超過目標范圍［24］。

5 其他治療

一些ICAS患者盡管積極藥物治療仍具高卒中風險，其他療法有待于與積極藥物治療相比較。初步數(shù)據(jù)證明下述替代療法是有希望的:單純血管成形術(shù)、間接外科搭橋手術(shù)也稱為腦硬膜動脈血管融通術(shù)(encephaloduro-arteriosynangiosis，EDAS)、缺血預處理。EDAS是神經(jīng)外科間接血運重建手術(shù)，已用于治療煙霧病患者多年。在一項研究中，納入了13例癥狀性ICAS患者，該類患者藥物治療無效，然后進行了EDAS;隨訪血管造影顯示，除了1例患者，其他所有患者供體血管增大，所有患者顯示血管充盈或從供體動脈到淺表血管之間形成一些新的分支;平均隨訪54個月，有2例再發(fā)缺血事件［25］。這說明EDAS治療有一定的療效，給那些經(jīng)過積極藥物治療無效的患者帶來了又一希望。

缺血性預處理是預防ICAS患者卒中的另一個新的有潛力的方法。Meng等［25］研究結(jié)果顯示上肢缺血預處理組卒中率較常規(guī)護理組顯著降低(7.9%vs26.7%，P＜0.01)。如果這項試驗能被一項更大的多中心隨機試驗進一步驗證，則表明此治療方法有可能成為治療ICAS患者的重要選擇。

作為一種替代治療藥物，直接凝血酶和Ⅹa因子抑制劑，現(xiàn)已獲準用于心房顫動［26］，也許在不久的將來可用于治療ICAS，但需要大量的試驗研究來提供理論依據(jù)，并且應比較其在治療ICAS患者方面與抗血小板藥物的療效。

6 總 結(jié)

在治療ICAS患者方面已取得了實質(zhì)性的進展，并且這種疾病的高?；颊咭灿懈玫念A后。多方面的積極醫(yī)療管理，即短期雙重抗血小板治療(90 d)，然后阿司匹林單藥治療，再加積極控制血管危險因素，良好的生活方式，是預防這些高危人群卒中的首選。盡管采取了積極醫(yī)療管理，但仍有一些患者處于再發(fā)卒中的高風險中。多方面的研究已提供了一些替代治療的方案，可目前多中心、隨機、雙盲試驗的證據(jù)不多。進一步的研究應著眼于如何早期識別這種高風險人群，尋找更多替代治療方案的證據(jù)，并有針對性地給予高危人群更有效的個體化替代治療方案，以降低其再發(fā)卒中的風險，減輕卒中帶來的全球負擔。

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(本文編輯:趙麗潔)

R743.1

A

1007-3205(2015)02-0230-05

2014-03-04;

2014-03-31

曾艷平(1983-)，女，湖北荊州人，武漢大學人民醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學碩士，從事腦血管病及神經(jīng)肌肉病理研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2015.02.041