神經(jīng)損傷后內(nèi)源性NSCs活化增殖、分化、遷移與修復(fù)

劉 潔，王 潔(綜述)，史為博，李英敏(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院法醫(yī)學(xué)系，河北石家莊050017)

神經(jīng)損傷后內(nèi)源性NSCs活化增殖、分化、遷移與修復(fù)

劉 潔，王 潔(綜述)，史為博，李英敏*(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院法醫(yī)學(xué)系，河北石家莊050017)

創(chuàng)傷，神經(jīng)系統(tǒng);神經(jīng)干細胞;綜述文獻

對神經(jīng)干細胞(neural stem cells，NSCs)的認識經(jīng)歷了一個相當漫長的時期。長期以來人們都認為，在胚胎期和出生后早期NSCs經(jīng)過分化、遷移、成熟后，成為永久性細胞，成年哺乳動物大腦中幾乎沒有新生細胞的能力。直到20世紀60年代，Altman［1］在研究中發(fā)現(xiàn)成年大鼠的腦內(nèi)存在可以分裂增殖的神經(jīng)元。隨后，Goldman等［2］的研究表明有新生神經(jīng)元存在于成年鳴禽金絲雀的腦中，并證實新生神經(jīng)元的存在與金絲雀鳴囀學(xué)習有關(guān)，就此人們開始了對高等脊椎動物成體腦內(nèi)NSCs的研究。1992年Reynolds等［3］證明，成年哺乳動物的大腦內(nèi)存在神經(jīng)干細胞。NSCs可分為內(nèi)源性和外源性兩大類。近年來，一些研究在探討將NSCs體外增殖之后植入人體修復(fù)受損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)時，發(fā)現(xiàn)其存在NSCs源、免疫排斥反應(yīng)、技術(shù)支持等多方面的問題以及相關(guān)的道德、倫理方面的疑問，而內(nèi)源性的NSCs不存在外源性NSCs帶來的這些問題，提示內(nèi)源性NSCs可能更適合神經(jīng)修復(fù)，于是有人又將目光轉(zhuǎn)向了內(nèi)源性NSCs。現(xiàn)將近年來國內(nèi)外關(guān)于各種損傷引發(fā)的NSCs增殖、分化、遷移及修復(fù)的研究進展綜述如下。

1 內(nèi)源性NSCs的來源及分布

1.1 內(nèi)源性NSCs的來源 內(nèi)源性NSCs是指源自受體本身的NSCs，即凡不是從外界導(dǎo)入的NSCs都稱為內(nèi)源性NSCs，主要有2種來源。①處于靜息狀態(tài)的NSCs被激活。成年動物腦內(nèi)的NSCs正常狀態(tài)下大多處于靜息狀態(tài)，病變或損傷后，某些因素的刺激可導(dǎo)致處于靜息狀態(tài)的NSCs被激活(或使抑制因子失去活性)，從而在損傷原位或異位出現(xiàn)增生，隨后在多種因素的綜合作用下，誘導(dǎo)新生神經(jīng)元向損傷部位遷移并分化。②成熟神經(jīng)元的逆向分化。在機體出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的病理改變時，成熟的神經(jīng)元細胞會出現(xiàn)胚胎回復(fù)現(xiàn)象，表達出胚胎神經(jīng)細胞的一些特性，這就說明成熟神經(jīng)元細胞重新具有了可分裂增殖的能力。

1.2 內(nèi)源性NSCs的分布 目前的研究表明，在哺乳動物胚胎期的大腦皮層、海馬、紋狀體、側(cè)腦室的腦室區(qū)、嗅球以及脊髓、視網(wǎng)膜等部位均發(fā)現(xiàn)有NSCs的存在。而成年后，NSCs主要存在于側(cè)腦室外側(cè)壁的腦室下區(qū)(subventricular zone，SVZ)、海馬齒狀回的顆粒下層(subgranular layer，SGL)以及嗅球(olfactory bulb，OB)。

2 損傷后內(nèi)源性NSCs的活化增殖

生理狀態(tài)下，在受到多種因素的影響時，內(nèi)源性NSCs的活化增殖情況都會發(fā)生相應(yīng)改變，這些因素主要包括環(huán)境、生長因子、生理活動、能量限制等，以上因素均能促進內(nèi)源性NSCs的活化及增殖。病理狀態(tài)下，內(nèi)源性NSCs的活化增殖表現(xiàn)得更為活躍，主要受以下因素的影響。

2.1 各種信號分子對NSCs的促進作用 內(nèi)源性NSCs增殖、遷移及分化可由外源信號分子誘導(dǎo)。目前認為對NSCs的活化起調(diào)節(jié)作用的主要是表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)和堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)。研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)6 d給予成年小鼠EGF前腦注入，能夠促進室管膜下細胞的大量增殖，從而引起細胞總數(shù)的增加。此外，受到EGF的影響，大量增殖的室管膜下細胞會從側(cè)腦室壁遷移到腦實質(zhì)區(qū)域。研究者還在試驗中用免疫組織化學(xué)法檢測增殖細胞群，發(fā)現(xiàn)在EGF灌注后95%以上的細胞都出現(xiàn)神經(jīng)上皮干細胞蛋白陽性和EGF受體陽性的特征，表明EGF前腦灌注能夠影響NSCs的增殖和分化。而在停止注射EGF一段時間后，增殖的NSCs出現(xiàn)分化，形成新的神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞以及星狀膠質(zhì)細胞等。bFGF是NSCs的有絲分裂原，主要對早期前體細胞的分裂起調(diào)節(jié)作用。

2.2 腦外傷及缺血后對NSCs的促進作用 機械性、彌漫性腦損傷及神經(jīng)興奮性毒性損傷均可促進內(nèi)源性NSCs增殖，而且大多數(shù)NSCs可最終分化為成熟顆粒神經(jīng)元。脊髓損傷后，損傷區(qū)的室管膜細胞增殖明顯，損傷區(qū)則出現(xiàn)大量巢蛋白(nestin)和膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)雙標陽性的神經(jīng)元，而室管膜周圍區(qū)出現(xiàn)呈nestin陽性、GFAP陰性的細胞，證明損傷后室管膜細胞發(fā)生遷移。海馬齒狀回顆粒細胞層的機械損傷和興奮毒性損傷也可刺激前體細胞增殖。實驗發(fā)現(xiàn)，損傷3 d后，海馬齒狀回顆粒細胞層中的5-溴脫氧尿嘧啶核苷(5-Bromo-2-deoxyUridine，Brdu)陽性細胞增殖達到高峰;損傷30 d后，這些細胞大部分呈成熟神經(jīng)元標記物-鈣結(jié)合蛋白陽性，說明顆粒層的新生細胞主要分化成神經(jīng)元［4］。

腦缺血也可以促進腦內(nèi)的NSCs激活。在大鼠因大腦中動脈閉塞而出現(xiàn)局灶性腦缺血的模型中，可見同側(cè)紋狀體和SVZ有新生神經(jīng)元增殖，并且呈鏈狀向缺血腦組織遷移。Arvidsson等［5］研究發(fā)現(xiàn)，新生的NSCs向缺血紋狀體遷移后，最終分化成神經(jīng)元，代替缺血的壞死神經(jīng)元，并與周圍黑質(zhì)和蒼白球建立起纖維聯(lián)系，重新修建基底核的部分神經(jīng)環(huán)路。

2.3 疾病自身對NSCs活化增殖的誘導(dǎo) 研究［6］發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)患者的海馬組織中，doublecortin、TUC-4、PSA-NCAM以及微管相關(guān)蛋白(microtube associated protein，MAP)等與NSCs增殖、分化相關(guān)蛋白標志物均呈現(xiàn)高表達，表明AD本身可能激活內(nèi)源性NSCs，但大部分嚴重的退行性病變并不能因此得到逆轉(zhuǎn)，研究還發(fā)現(xiàn)亨廷頓舞蹈病患者靠近尾狀核的室管膜下層的細胞增殖明顯，隨著病情的加重，其增殖程度也會升高，而且大部分增殖的細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)陽性細胞表達βⅢ-tubulin或膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)，說明有新生神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細胞產(chǎn)生。同時，有研究［7］表明，癲癇的發(fā)作也能夠誘導(dǎo)海馬齒狀回(dentate gyrus，DG)和前腦SVZ內(nèi)的神經(jīng)元產(chǎn)生增加。在經(jīng)過幾天的潛伏期后因化學(xué)致驚厥劑引起的癲癇持續(xù)狀態(tài)，可以加快成年大鼠DG內(nèi)細胞的增殖速度，且大部分新生的細胞分化成神經(jīng)元后，遷移到顆粒細胞層。

3 損傷后內(nèi)源性NSCs的分化遷移

在胚胎發(fā)育的過程中，大腦組織中包括基底、頂端2個不同類型的神經(jīng)前體細胞(neural precursor cells，NPCs)。頂端類型的NSCs會先以多級神經(jīng)細胞的狀態(tài)暫時存在于SVZ中，而基底類型的NSCs首先在SVZ內(nèi)以較快的速度發(fā)生增殖，然后向大腦皮層遷移。在正常生理情況下，NSCs的遷移有輻射式和線切式2種，但總的來說NSCs會維持相對穩(wěn)定的狀態(tài)，其在SVZ-RMS-OB中的遷移并不會突破紋狀體和SVZ之間由膠質(zhì)細胞組成的膠質(zhì)屏障［8］，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生任何方式的損傷后，許多NSCs才會通過鏈式或單個遷移到達神經(jīng)損傷的區(qū)域。NSCs在感受到外界信號之后會沿著某個支架進行遷移?，F(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)3種支架可以介導(dǎo)NSCs的遷移:①NSCs可沿著胼胝體的纖維束遷移到對側(cè)皮質(zhì)損傷的區(qū)域［9］;②NSCs沿細胞放射狀突起進行遷移，多位學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)不僅在損傷區(qū)域周邊見多量的vimentin陽性星形膠質(zhì)細胞，而且損傷區(qū)域中間也有vimentin陽性的星形膠質(zhì)細胞，由此推測這些細胞可能是NSCs遷移的導(dǎo)向細胞;③NSCs沿血管遷移，NSCs在RMS的遷移流與血管呈現(xiàn)平行的關(guān)系［10］，且在OB中遷移的過程自始至終依附著血管。傷后內(nèi)源性NSCs分化遷移主要受以下因素影響。

3.1 興奮性氨基酸NMDA受體及其拮抗劑對內(nèi)源性NSCs分化遷移的調(diào)節(jié) 迄今為止，腦缺血再灌注后，腦組織大量產(chǎn)生興奮性氨基酸，這些氨基酸通過NMDA受體來激活NSCs，加速NSCs的遷移和分化，并對喪失神經(jīng)功能的細胞進行修復(fù)［11］。但同時也會導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣離子超載，從而引起神經(jīng)元的損傷。MK-801屬于NMDA受體拮抗劑的一種，能夠改善循環(huán)系統(tǒng)，縮小腦梗死面積，同時對于神經(jīng)細胞也有一定程度的保護和修復(fù)作用。從目前臨床報道來看，MK-801對于神經(jīng)細胞的保護和修復(fù)作用仍存在爭議，但對于NSCs的抑制作用則取得了較為廣泛的認可。

3.2 生長因子及相關(guān)基因?qū)SCs遷移的影響生長因子對缺血、外傷及各種神經(jīng)損傷引起的NSCs遷移的重要作用也已被證實。在腦損傷動物模型中注入轉(zhuǎn)化生長因子，能夠吸引神經(jīng)元向損傷區(qū)域遷移，并在損傷區(qū)域分化為神經(jīng)元，使損失的神經(jīng)功能得到一定的恢復(fù)。此外，血管內(nèi)皮生長因子對內(nèi)源性NSCs的遷移也具有一定的促進作用，可能對NPCs和NSCs胞漿內(nèi)的支架蛋白表達具有促進作用，使其與基膜整合蛋白結(jié)合，從而參與神經(jīng)前體細胞和 NSCs的遷移。Reelin是調(diào)節(jié)成年腦缺血后NSCs遷移的重要調(diào)控因子之一，腦缺血后其表達升高可能促使NSCs沿著SVZ-RMS-OB途徑向損傷局部遷移。Reelin蛋白可促進NSCs在接受新信息后向特定的部位遷移，并分化為發(fā)揮功能的成熟神經(jīng)元。

3.3 Nurr1基因的調(diào)節(jié)作用 Nurr1屬于孤兒核受體的成員之一，Nurr1在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有較廣泛的表達，Nurr1基因敲除后的小鼠中腦多巴胺能神經(jīng)細胞在發(fā)育早期就出現(xiàn)了分布和分化的異常。出生后有明顯的活動能力下降表現(xiàn)，通常在24 h內(nèi)發(fā)生死亡。從目前的研究來看，Nurr1對于黑質(zhì)多巴能神經(jīng)細胞的遷移、分化和生存方面有著重要的作用。Nurr1在大鼠中腦以外非多巴胺能神經(jīng)細胞區(qū)域發(fā)育過程中的表達呈現(xiàn)了顯著的動態(tài)變化。大鼠胚胎早期過程中Nurr1陽性表達首先出現(xiàn)在側(cè)腦室周圍向外分化遷移的細胞中，隨著發(fā)育的進行陽性細胞數(shù)目明顯增多且呈現(xiàn)向腦室遠側(cè)分化、遷移的形態(tài)。胚胎期20 d時腦室周圍僅見少量陽性細胞，而在大腦皮層出現(xiàn)多量表達，出生后1～5 d為表達高峰，隨著細胞的分化成熟又逐漸減少，成熟的大腦皮層僅見個別陽性細胞。Nurr1在胚胎期13 d的脊髓組織的背側(cè)出現(xiàn)陽性表達，胚胎期15 d時陽性細胞數(shù)目明顯增多，而且呈“扶梯樣”從背側(cè)向腹側(cè)遷移，胚胎期20 d時背側(cè)陽性細胞顯著減少，陽性細胞主要集中在腹側(cè)，出生后3 d的脊髓組織內(nèi)僅見個別陽性細胞，成熟的脊髓組織未見陽性細胞，在視網(wǎng)膜的發(fā)育中同樣呈現(xiàn)了這種表達的動態(tài)變化，而且具有明顯的時間和空間特點，提示Nurr1在非多巴胺能神經(jīng)細胞的分化遷移成熟過程中擔當重要角色［12-13］。

3.4 濃度梯度對內(nèi)源性NSCs遷移的影響 多種細胞因子對于調(diào)控NSCs遷移具有重要作用，如血管內(nèi)皮生長因子、細胞基質(zhì)衍生因子1、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等，它們都以時間依賴性的方式影響NSCs的遷移。脊髓損傷、缺血性腦損傷等病理條件均可引起細胞基質(zhì)衍生因子1表達上調(diào)。目前對于NSCs如何確定遷移方向依舊知之甚少，但研究發(fā)現(xiàn)，沿著SVZ-RMS-OB會形成由多種細胞因子組成的濃度，且濃度梯度的方向與NSCs的遷移方向一致。

3.5 神經(jīng)營養(yǎng)因子對內(nèi)源性NSCs分化遷移的影響 腦源性神經(jīng)生長因子和膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子在NSCs向嗅球的定向遷移過程中起著重要的維持作用，目前的研究能夠證實膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子僅限于在嗅球產(chǎn)生，其沿嘴側(cè)遷移流分布，這種分布方式與其受體的分布呈現(xiàn)了一致性。神經(jīng)營養(yǎng)因子受體erb表達在放射狀膠質(zhì)細胞的遷移過程中，采用erb受體阻斷劑將其阻斷后，可觀察到NSCs的遷移狀態(tài)受到明顯的抑制，完成遷移后的放射狀膠質(zhì)細胞多數(shù)可分化為星形膠質(zhì)細胞［14］。

3.6 其他 Imitola等［15］指出，由損傷部位所分泌產(chǎn)生的細胞基質(zhì)衍生因子1能有效與CXCR4結(jié)合，誘導(dǎo)NSCs向損傷區(qū)域分化遷移，進而參與修復(fù)損傷。細胞基質(zhì)衍生因子1在改善腦損傷后功能紊亂起著重要作用。

bFGF除了可以促進NSCs增殖外，還可與其他相關(guān)的細胞因子共同作用促進NSCs的遷移。腦缺血后，MK-801能夠調(diào)控腦組織內(nèi)bFGF的表達，促進對bFGF敏感的NSCs做定向遷移［16］，損傷狀態(tài)下，NMDA受體拮抗劑能夠促進相關(guān)的細胞因子如VEGF、BNDF、白細胞介素1、白細胞介素6、腫瘤壞死因子α等表達的升高，而這些相關(guān)因子又可在NSCs增殖遷移分化的不同時期起調(diào)控作用。

進一步研究［17］發(fā)現(xiàn)，NSCs依附血管進行黏附和游走是由整合素介導(dǎo)的。在NSCs的分化遷移中BDNF和VEGF具有促進遷移和聚集的重要作用。血管分泌的促紅細胞生成素可以通過PI3K/AKT和ERK1/2信號通路激活內(nèi)皮細胞，使內(nèi)皮細胞分泌MMP-2和MMP-9的能力提高，分解細胞外基質(zhì)，進而“幫助”細胞做定向運動。NSCs在沿著血管向紋狀體損傷部位的遷移致血管分叉處時，部分NSCs可能會逆反自己的運動方向，向SVZ方向遷移，這種現(xiàn)象提示這可能僅有很少量的NSCs到達損傷區(qū)域的原因之一。

4 內(nèi)源性NSCs與中樞神經(jīng)系統(tǒng)修復(fù)

任何方式的腦損傷后自身的NSCs有較多的增殖遷移及分化，如在大鼠雙側(cè)或單側(cè)前腦短暫腦缺血、大鼠皮質(zhì)局灶缺血、猴的半球缺血等，均能觀察到缺血損傷后腦內(nèi)新生神經(jīng)細胞的數(shù)量明顯增多，特別是在缺血后2周新生神經(jīng)細胞的數(shù)量最多。此外，各種腦外傷后內(nèi)源性NSCs的數(shù)量也呈明顯的上升趨勢，表達幼稚神經(jīng)細胞標記物的新生神經(jīng)元也出現(xiàn)明顯增加［18］。癲癇發(fā)作可誘導(dǎo)前腦室管膜下區(qū)內(nèi)的新生神經(jīng)細胞數(shù)量的增加，在相關(guān)細胞因子的作用下遷移至異常放電的區(qū)域，替代異常的神經(jīng)細胞。在神經(jīng)變性疾病帕金森病的早期，出現(xiàn)多巴胺能神經(jīng)細胞的局部變性壞死，進而導(dǎo)致室管膜下神經(jīng)細胞被激活，在細胞因子的引導(dǎo)下向丟失區(qū)域遷移，達到修復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)的目的。從這一點可以看出，NSCs的增殖分化，產(chǎn)生新的神經(jīng)細胞在機體神經(jīng)系統(tǒng)的修復(fù)中有著至關(guān)重要的作用，而腦組織受損則能夠刺激內(nèi)源性NSCs的增殖和分化，使新神經(jīng)細胞向受損區(qū)域遷移，使損傷得到一定的修復(fù)。

這些研究為腦損傷的修復(fù)帶來了曙光，NPCs可以增殖、遷移到損傷部位并分化為神經(jīng)元，但是絕大部分的神經(jīng)元在遷移到損傷部位后1個月內(nèi)經(jīng)歷細胞凋亡。正常成年動物大腦內(nèi)NPCs群體大小是被嚴格規(guī)定的，每次細胞分裂都是通過60%的細胞凋亡消除比率來平衡［19］。因此，細胞凋亡在健康的腦組織中扮演著一個生理角色。然而，當大腦損傷時，細胞凋亡卻妨礙NPCs在損傷區(qū)域的再生能力。

5 展 望

內(nèi)源性NSCs在實現(xiàn)損傷后修復(fù)的每一個過程都是至關(guān)重要的。NSCs增殖分化產(chǎn)生新的神經(jīng)細胞對機體的自我修復(fù)起著重要的作用，腦損傷能夠刺激內(nèi)源性NSCs的增殖及分化，在多種細胞因子的參與下新生的神經(jīng)細胞向損傷區(qū)遷移分化。此外，它們還能分化為成熟的神經(jīng)細胞。這些研究為腦損傷的修復(fù)帶來了曙光，但這些新生細胞的存活率僅為20%［20］，因此如何提高新生神經(jīng)細胞的存活率是目前神經(jīng)修復(fù)亟待解決的重要課題。

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(本文編輯:劉斯靜)

R651.15

A

1007-3205(2015)02-0226-05

2014-06-27;

2014-07-08

河北省自然科學(xué)基金項目(H2013206138)

劉潔(1989-)，女，湖北咸寧人，河北醫(yī)科大學(xué)法醫(yī)學(xué)系醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事法醫(yī)病理學(xué)研究。

*通訊作者。E-mail:liyingmin888@hotmail.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2015.02.040