消化系統(tǒng)惡性腫瘤與氧化應激關系的研究進展

楊婕琳　趙東強

河北北方學院附屬第一醫(yī)院消化科1(075000)　河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院消化科2

消化系統(tǒng)惡性腫瘤與氧化應激關系的研究進展

楊婕琳1趙東強2#

河北北方學院附屬第一醫(yī)院消化科1(075000)河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院消化科2

Stomach Neoplasms

消化系統(tǒng)疾病是全球范圍的常見病，其中消化系統(tǒng)惡性腫瘤已成為嚴重威脅人類健康的一類疾病。研究表明諸多消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與氧化應激密切相關。 近年來，消化系統(tǒng)惡性腫瘤與氧化應激的關系以及通過抗氧化抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展已成為研究熱點。本文就消化系統(tǒng)惡性腫瘤與氧化應激關系的研究進展作一綜述。

一、氧化應激

氧化應激是指機體內氧化與抗氧化作用失衡，最終導致細胞和組織損傷?；钚匝?reactive oxygen species, ROS)是一類具有高度化學反應活性的含氧基團，是外源性氧化劑或細胞內有氧代謝過程中產生的高生物活性含氧化合物的總稱，主要包括氧自由基(oxygen-derived free radicals, OFR)、超氧陰離子自由基(O2-)、羥自由基(·OH)、烷過氧化自由基、脂過氧化自由基、過氧化氫(H2O2)等[1]。由于機體存在酶性和非酶性兩大類抗氧化防御系統(tǒng)，如超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)、巰基蛋白、β-胡蘿卜素、維生素C、 谷胱甘肽、褪黑素等，共同維持細胞氧化還原穩(wěn)態(tài)，因此正常生理情況下，ROS含量很少，并不引起機體病理改變。然而當機體受到內外環(huán)境刺激后，氧化還原穩(wěn)態(tài)失衡，導致ROS濃度升高，過多的ROS能激活核因子E2相關因子2(Nrf2)、核因子-κB(NF-κB)、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)等，從而調節(jié)諸多氧化物質和抗氧化物質相關基因的表達[2-3]。蛋白質和DNA亦是ROS的攻擊目標。ROS能造成蛋白質結構突變或喪失生物活性，改變細胞代謝途徑，引起脂質過氧化，產生炎性介質(白三烯、前列腺素等)活化炎癥反應，增加黏膜通透性，并進一步加強吞噬細胞活性，產生更多ROS。過量ROS能誘導線粒體內的細胞色素C通過線粒體外膜孔蛋白(電位依賴型陰離子通道)釋放增加，導致呼吸電子傳遞鏈阻斷，ATP 合成解耦聯(lián)，誘導細胞凋亡，損傷機體組織。大量 ROS 持續(xù)產生會進一步引起 DNA 損傷，致使DNA鏈斷裂、位點突變、雙鏈畸變、原癌基因與抑癌基因突變，導致信號轉導和基因表達持久性變化，引起癌癥等疾病[1,4-6]。研究[7-8]顯示DNA損傷亦可誘導ROS產生，且在細胞死亡過程中發(fā)揮重要作用，可能與ROS調節(jié)抑癌基因p53活性相關。由此可見，ROS可引起DNA損傷，而DNA損傷亦可誘導ROS產生，氧化應激與DNA損傷間存在密切聯(lián)系。

二、消化系統(tǒng)惡性腫瘤與氧化應激的關系

消化系統(tǒng)惡性腫瘤在我國的發(fā)病率較高，嚴重危害人類健康，其形成與慢性炎癥反應、心理應激、不良飲食習慣等有關，這些因素均可刺激機體過氧化，產生大量ROS產物。此外，癌基因激活、腫瘤細胞高代謝狀態(tài)、腫瘤患者機體免疫降低等均會進一步促進ROS產生，從而導致機體處于較高的氧化應激水平[8]。ROS通過脂質過氧化等方式作用于機體，破壞DNA結構，改變生物酶活性，影響細胞膜功能，參與癌變的啟動和發(fā)展，對機體造成嚴重損傷。

1. 食管癌：研究[9-11]表明，在食管癌發(fā)生過程中，氧化應激與體細胞突變和腫瘤細胞增殖相關，高水平ROS是DNA損傷的誘變因素。Kubo等[12]對食管癌研究發(fā)現，氧化應激可導致食管細胞DNA損傷，并干擾DNA修復系統(tǒng)。8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)是DNA氧化損傷的修飾產物之一，目前已成為DNA氧化損傷最常用的生物標記物。Diakowska 等[13]檢測8-OHdG和抗氧化劑水平在健康人、食管鱗狀細胞癌術前和術后患者血清中的濃度，發(fā)現8-OHdG在食管癌患者中的表達較健康人明顯升高，且治療期間亦呈持續(xù)高表達，抗氧化劑水平在食管癌患者中的表達較健康人明顯減低，但手術治療后，其表達較術前升高，說明食管癌的發(fā)生、發(fā)展與氧化應激密切相關，血清8-OHdG水平和總抗氧化狀態(tài)可能有助于監(jiān)測食管癌的治療療效。

2. 胃癌：胃癌是消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一。鄒小農等[14]的研究顯示，2003~2007年中國胃癌發(fā)病率為33.14/10萬，世界人口標化率為23.09/10萬，居惡性腫瘤第2位，男性高于女性，不同年齡和地區(qū)的胃癌發(fā)病和死亡水平差異較大。研究表明，氧化應激狀態(tài)失衡參與了胃癌的發(fā)生、發(fā)展。涂宏蕾等[15]測定胃癌患者和健康志愿者血漿中腺苷脫氨酶(ADA)、GSH-PX、SOD、晚期蛋白氧化產物(AOPP)、硫氧還蛋白(Trx)的表達水平，以及胃癌組織和癌周正常組織中Trx mRNA的表達水平，發(fā)現胃癌組血漿ADA、AOPP表達水平顯著高于對照組，而GSH-PX表達水平顯著低于對照組，SOD在兩組間無明顯差異；胃癌組血漿Trx表達水平顯著高于對照組，且與遠處轉移相關，胃癌與癌周組織Trx mRNA水平差異有統(tǒng)計學意義，推斷胃癌患者存在過高的氧化應激水平，Trx表達升高與腫瘤遠處轉移有關。林艷等[16]檢測胃腺癌患者和健康對照者血漿CAT、SOD、丙二醛(MDA)表達水平，以及胃腺癌組織和正常組織中抑癌基因PTEN和FOXO3a的表達水平，發(fā)現胃腺癌組CAT、SOD表達低于對照組，MDA表達高于對照組；胃癌組織PTEN和FOXO3a表達低于正常組織，PTEN與CAT、SOD表達呈正相關，與MDA表達呈負相關，提示胃腺癌患者存在過高的氧化應激水平以及過低的抗氧化水平，機體抗氧化能力降低可降低抑癌基因PTEN、FOXO3a的表達。

3. 結直腸癌：結直腸癌在我國的發(fā)病率日益升高，氧化應激可在誘導細胞因子合成和激發(fā)過程中造成結腸受損和癌變[17]。王偉等[18]的研究指出，H2O2模擬的氧化應激可促進結腸癌細胞生長和浸潤，在結腸腫瘤的發(fā)展中具有促進作用，H2O2促進血管內皮生長因子(VEGF)表達增加是其作用機制之一。Zhang等[19]的研究發(fā)現，ROS誘導的氧化應激抑制了抑癌基因CDX1的表達，此可能與結直腸癌進展相關。張焱等[8]采用黃嘌呤氧化酶法檢測胃腸道腫瘤患者血清O2-和MDA水平，發(fā)現兩者含量明顯高于正常組，提示代謝產生過多的OFR可使機體發(fā)生脂質過氧化損傷，此可能是胃腸道腫瘤的發(fā)生機制之一。

4. 胰腺癌：胰腺癌是惡性程度較高的消化系統(tǒng)腫瘤，其早期診斷率低、進展迅速、對化療不敏感、根治性切除率僅為15%~20%，5年生存率僅為6%，嚴重影響人類健康。關于胰腺癌的發(fā)病機制，至今尚未完全明確。研究[20-21]顯示，機體氧化還原狀態(tài)失衡、ROS產生過量、細胞氧化損傷等均可導致基因突變，誘發(fā)胰腺癌產生。此外，持續(xù)的炎癥反應亦可誘發(fā)胰腺導管上皮細胞惡性轉化，引起胰腺細胞發(fā)育不良，最終導致癌變[22]。Hu等[23]的研究表明，ROS可導致胰腺上皮細胞骨架破壞，并活化NF-κB，誘發(fā)胰腺癌。上述研究結果證實氧化應激與胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關。

5. 肝癌：生物體內能量代謝產生的ROS參與了某些生理活性物質的調控和炎癥反應過程，然而過量的ROS易使生物體發(fā)生氧化應激，造成細胞、組織損傷。近年研究[24]顯示，肝臟疾病的發(fā)生與組織氧化損傷有關。過量的ROS作用于肝細胞，使細胞膜通透性和流動性喪失，亞細胞器結構發(fā)生變性和壞死，線粒體功能異常，ATP耗竭，信號轉導分子被激活，造成肝細胞壞死以及肝組織炎癥，由此產生的大量炎性介質以及細胞因子再作用于肝細胞，進一步加重肝損傷[25]。研究[26-28]指出，肝細胞癌的發(fā)生與肝臟長期在氧化應激為主的微環(huán)境中發(fā)生代謝紊亂、炎癥反應持續(xù)等因素密切相關，其中線粒體功能失調、代謝通量改變、氧化應激產生和消除、Ca2+信號轉導、細胞凋亡等，均在此過程中發(fā)揮重要作用。

三、結語

綜上所述，氧化應激參與了諸多消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病過程，相關因子的改變在消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中具有一定的預測和評估作用，抗氧化應激有望成為消化系統(tǒng)腫瘤的治療靶點。隨著相關研究的不斷深入，有望為更多疾病的預防、早期診斷以及治療開辟新方向。

參考文獻

1 Fridovich I. The biology of oxygen radicals[J]. Science, 1978, 201 (4359): 875-880.

2 趙曉軍，韓英，王志紅. γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶在潰瘍性結腸炎患者結腸黏膜中的表達[J]. 胃腸病學, 2010, 15 (6): 353-354.

3 姚君，王立生，王建堯，等. 雙歧桿菌抑制潰瘍性結腸炎小鼠結腸氧化應激和NADPH氧化酶表達[J]. 實用醫(yī)學雜志, 2010, 26 (14): 2491-2493.

4 董育瑋，陸倫根. 氧化應激在肝細胞癌中的研究進展[J]. 胃腸病學, 2013, 18 (5): 304-306.

5 Fang J, Seki T, Tsukamoto T, et al. Protection from inflammatory bowel disease and colitis-associated carcinogenesis with 4-vinyl-2,6-dimethoxyphenol (canolol) involve suppression of oxidative stress and inflammatory cytokines[J]. Carcinogenesis, 2013, 34 (12): 2833-2841.

6 Kruidenier L, Kuiper I, Lamers CB, et al. Intestinal oxidative damage in inflammatory bowel disease: semi-quantification, localization, and association with mucosal antioxidants[J]. J Pathol, 2003, 201 (1): 28-36.

7 Tamaki H, Nakamura H, Nishio A, et al. Human thioredoxin-1 ameliorates experimental murine colitis in association with suppressed macrphage inhibitory factor production[J]. Gastroenterology, 2006, 131 (4): 1110-1121.

8 張焱，馬雙余，孫曉力. 胃腸道腫瘤患者機體氧化應激狀態(tài)的研究[J]. 西安交通大學學報(醫(yī)學版), 2013, 34 (6): 794-796.

9 Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation[J]. Cell, 2011, 144 (5): 646-674.

10Hibi K, Nakayama H, Yamazaki T, et al. Mitochondrial DNA alteration in esophageal cancer[J]. Int J Caner, 2001, 9 (3): 319-321.

11顏坤，王明榮，房殿春，等. 食管癌線粒體DNA微衛(wèi)星不穩(wěn)與核DNA微衛(wèi)星不穩(wěn)相關性探討[J]. 中國腫瘤臨床, 2004, 31 (14): 791-793.

12Kubo N, Morita M, Nakashima Y, et al. Oxidative DNA damage in human esophageal cancer: clinicopathological analysis of 8-hydroxydeoxyguanosine and its repair enzyme[J]. Dis Esophagus, 2014, 27 (3): 285-293.

13Diakowska D, Lewandowski A, Kopec'W, et al. Oxidative DNA damage and total antioxidant status in serum of patients with esophageal squamous cell carcinoma[J]. Hepatogastroenterology, 2007, 54 (78): 1701-1704.

14鄒小農，孫喜斌，陳萬青，等. 2003-2007年中國胃癌發(fā)病及死亡分析[J]. 腫瘤, 2012, 32 (2) : 109-114.

15涂宏蕾，肖菊香，孫海兵，等. 硫氧還原蛋白與氧化應激在胃癌中表達水平和意義[J]. 南方醫(yī)科大學學報, 2011, 31 (9): 1518-1521.

16林艷，成植溫，魏永長，等. PTEN、FOXO3a和氧化應激相關蛋白在胃癌組織中的表達[J]. 細胞與分子免疫學雜志, 2012, 28 (5): 544-545.

18王偉，朱建偉，馬利林，等. 氧化應激促進大腸癌發(fā)展[J]. 交通醫(yī)學, 2008, 22 (5): 474-476.

19Zhang R, Kang KA, Kim KC, et al. Oxidative stress causes epigenetic alteration of CDX1 expression in colorectal cancer cells[J]. Gene, 2013, 524 (2): 214-219.

20Sarkar S, Dutta D, Samanta SK, et al. Oxidative inhibition of Hsp90 disrupts the super-chaperone complex and attenuates pancreatic adenocarcinomainvitroandinvivo[J]. Int J Cancer, 2013, 132 (3): 695-706.

21Li J, Lee JM, Johnson JA. Microarray analysis reveals an antioxidant responsive element-driven gene set involved in conferring protection from an oxidative stress-induced apoptosis in IMR-32 cells[J]. J Biol Chem, 2002, 277 (1): 388-394.

22Weber H, Hühns S, Jonas L, et al. Hydrogen peroxide-induced activation of defense mechanisms against oxidative stress in rat pancreatic acinar AR42J[J]. Free Radic Biol Med, 2007, 42 (6): 830-841.

23Hu WG, Lu QP. Impact of oxidative stress on the cytoskeleton of pancreatic epithelial cells[J]. Exp Ther Med, 2014, 8 (5): 1438-1442.

24Tao GZ, Lehwald N, Jang KY, et al. Wnt/β-catenin signaling protects mouse liver against oxidative stress-induced apoptosis through the inhibition of forkhead transcription factor FoxO3[J]. J Biol Chem, 2013, 288 (24): 17214-17224.

25張曉嵐，王占魁，姜慧卿. 氧化應激與肝纖維化[J]. 臨床肝膽病雜志, 2007, 23 (3): 226-229.

26Piccoli C, Scrima R, Quarato G, et al. Hepatitis C virus protein expression causes calcium-mediated mitochondrial bioenergetic dysfunction and nitro-oxidative stress[J]. Hepatology, 2007, 46 (1): 58-65.

27Murphy MP. How mitochondria produce reactive oxygen species[J]. Biochem J, 2009, 417 (1): 1-13.

28楊婕琳，趙東強，馮麗英. 硫氧還蛋白、硫氧還蛋白相互作用蛋白與消化系疾病的關系[J]. 世界華人消化雜志, 2011, 19 (18): 1926-1931.

(2014-07-31收稿；2014-10-13修回)

摘要消化系統(tǒng)惡性腫瘤是全世界范圍的常見病，嚴重威脅人類健康。研究表明諸多消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與氧化應激密切相關。氧化應激相關因子的改變在消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中具有一定的預測和評估作用，抗氧化應激有望成為消化系統(tǒng)腫瘤的治療靶點。本文就消化系統(tǒng)惡性腫瘤與氧化應激關系的研究進展作一綜述。

關鍵詞消化系統(tǒng)腫瘤；氧化性應激；活性氧；食管腫瘤；胃腫瘤

Advances in Study on Relationship between Digestive System Neoplasms and Oxidative StressYANGJielin1,ZHAODongqiang2.1DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofHebeiNorthUniversity,Zhangjiakou,HebeiProvince(075000);2DepartmentofGastroenterology,theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang

Correspondence to: ZHAO Dongqiang, Email: hbzdq1998@163.com

AbstractDigestive system neoplasms are common worldwide, which severely affect people’s health. Studies have shown that the pathogenic process of many digestive system neoplasms are closely related to oxidative stress. Changes of oxidative stress related factors might be used for predicting and evaluating the pathogenic process of digestive system neoplasms. Anti-oxidant stress might serve as a target for digestive system neoplasms therapy. This article reviewed the advances in study on relationship between digestive system neoplasms and oxidative stress.

Key wordsDigestive System Neoplasms；Oxidative Stress;Reactive Oxygen Species；Esophageal Neoplasms;

通信作者#本文，Email: hbzdq1998@163.com

DOI:*本課題由河北省教育廳重點課題(ZD2013103)資助