炎癥性腸病機(jī)會(huì)性感染的診治策略

孫清華，張金平，李東穎，李建生

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科，河南 鄭州450052

由于免疫調(diào)節(jié)制劑(巰嘌呤類(lèi)藥物、甲氨蝶呤)和生物制劑(英夫利西)的應(yīng)用，炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)的治療在過(guò)去10 年有了革命性的進(jìn)展，但大量前瞻性研究和個(gè)案報(bào)道證實(shí)由于免疫調(diào)節(jié)劑、生物制劑以及糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，IBD 患者更容易發(fā)生免疫受損從而繼發(fā)機(jī)會(huì)性感染(opportunistic infections，OI)［1-2］。歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織(ECCO)第二版歐洲詢(xún)證共識(shí)炎癥性腸病機(jī)會(huì)性感染的預(yù)防，診斷和處理指南中提到應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑、生物制劑和糖皮質(zhì)激素治療的IBD 患者應(yīng)視為存在免疫缺陷和機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)［3］。

Toruner 等［4］研究顯示應(yīng)用糖皮質(zhì)激素常與真菌(念珠菌)感染有關(guān)，巰嘌呤類(lèi)藥物常與病毒感染相關(guān)，抗腫瘤壞死因子制劑常與真菌和結(jié)核分歧桿菌相關(guān)。而Ananthakrishnan 等［5］的一項(xiàng)多因素研究表明年齡、共患疾病、全腸外營(yíng)養(yǎng)(TPN)、營(yíng)養(yǎng)不良和腸道手術(shù)是機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)因素。Doran 等［6］的一項(xiàng)隊(duì)列研究表明慢性肺部疾病、飲酒史、器質(zhì)性腦病和糖尿病4 種合并癥是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)因素，Ananthakrishnan 等［5-6］認(rèn)為它們同樣也是IBD患者機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)因素。據(jù)此，年齡≥65 歲、營(yíng)養(yǎng)不良及合并疾病可視為遺傳相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素。遺憾的是，目前免疫調(diào)節(jié)制劑作為機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)因素的研究多基于風(fēng)濕免疫學(xué)，期待更多與IBD 相關(guān)的研究進(jìn)展。

本文旨在總結(jié)IBD 患者中常見(jiàn)的引起機(jī)會(huì)性感染病原體，并探討篩查監(jiān)視手段及預(yù)防策略，我們將此綜述按致病病原體分類(lèi)一一闡述。

1 病毒感染

1.1 單純孢疹病毒(Herpes simplex virus，HSV)HSV 屬于皰疹病毒科a 病毒亞科，約90%的世界人口HSV-1 血清反應(yīng)陽(yáng)性(HSV-2 較少見(jiàn))。免疫低下的患者中，HSV 感染可以引起嚴(yán)重的臟器損傷(腦炎、腦膜炎、肺炎、胃腸道感染和肝炎)，HSV 食管炎是消化系統(tǒng)中最常見(jiàn)的HSV 感染。HSV 結(jié)腸炎的臨床癥狀不典型，可能的表現(xiàn)有增加的血水樣便、腹部絞痛、發(fā)熱、惡心、食欲不振、消瘦等。在開(kāi)始免疫調(diào)節(jié)劑治療之前，可不篩查HSV，除非患者既往有反復(fù)的口唇或生殖器HSV 感染［7］。如有疑診病例，在加用免疫調(diào)節(jié)制劑之前，最好通過(guò)免疫組織化學(xué)法或者組織PCR 法排除HSV 感染。如果在免疫調(diào)節(jié)制劑治療期間發(fā)生嚴(yán)重的HSV 疾病，應(yīng)終止免疫調(diào)節(jié)劑治療，開(kāi)始抗病毒治療，直到癥狀改善［3］。局限的黏膜或皮膚感染可口服阿昔洛韋(伐昔洛韋或泛昔洛韋)治療，而靜脈注射阿昔洛韋等藥物是廣泛感染治療的首選。

1.2 帶狀皰疹病毒(Varicella zoster virus，VZV)水痘-VZV 是一種嗜神經(jīng)組織的α-孢疹病毒，可引起兩種不同表現(xiàn)的疾病，原發(fā)感染為水痘，潛伏在感覺(jué)神經(jīng)節(jié)內(nèi)的VZV 再激活可引起帶狀皰疹。

Gupta 等［8］通過(guò)一項(xiàng)歷時(shí)10 年的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑治療的IBD 患者，感染VZV 的幾率分別比普通人群高1. 21 倍(UC)和1. 61 倍(CD)。Ansari 等［9］的一項(xiàng)關(guān)于兒童IBD 患者的回顧性分析表明缺乏水痘免疫在兒童和青少年中非常常見(jiàn)［9］。因此，預(yù)防VZV 對(duì)控制IBD 患者機(jī)會(huì)性感染有非常重要的作用。美國(guó)兒科學(xué)會(huì)建議所有兒童應(yīng)在1 ～12 歲接種水痘疫苗，13 歲以上的人群如沒(méi)有免疫接種證據(jù)應(yīng)補(bǔ)種。

IBD 的診斷過(guò)程中，應(yīng)仔細(xì)詢(xún)問(wèn)未接種疫苗患者既往是否有感染VZV，對(duì)于病史不清的患者，應(yīng)檢測(cè)VZV IgG［10-12］。如果條件允許，血清反應(yīng)為陰性的患者應(yīng)至少提前3 周完成2 針?biāo)灰呙缱⑸?，再行免疫調(diào)節(jié)劑治療。對(duì)于正在接受免疫調(diào)節(jié)劑治療的患者，應(yīng)停止治療至少1 個(gè)月后再接種水痘疫苗，血清免疫陰性的患者與VZV 感染患者接觸后應(yīng)接受高劑量的VZV IgG 注射預(yù)防。處于水痘或皰疹活動(dòng)感染期的患者不能開(kāi)始免疫調(diào)節(jié)劑治療，應(yīng)先治療VZV，推薦口服阿昔洛韋(伐昔洛韋或泛昔洛韋)治療。如果在免疫抑制劑治療期間出現(xiàn)了VZV 感染，應(yīng)立即開(kāi)始抗病毒治療，病情嚴(yán)重的患者，可視病情停止免疫調(diào)劑治療。在皰疹全部結(jié)痂和發(fā)熱停止的情況下，免疫調(diào)節(jié)制劑可重新應(yīng)用。

1.3 巨細(xì)胞病毒(Cytomegalovirus，CMV) CMV是一種在自然界廣泛存在的β-皰疹病毒，絕大多數(shù)的成年人都感染過(guò)此種病毒，在免疫功能正常的人群中，CMV 通常呈隱性感染，多數(shù)感染者無(wú)臨床癥狀。但對(duì)于免疫功能缺陷的患者來(lái)說(shuō)，嚴(yán)重的CMV 感染會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜炎、肺炎、腦炎等疾病。難治性IBD 常與CMV感染有關(guān)，CMV 結(jié)腸炎通常與IBD 病情惡化的臨床表現(xiàn)相似，如CMV 結(jié)腸炎不能得到及時(shí)治療會(huì)很快發(fā)展為爆發(fā)性結(jié)腸炎，預(yù)后較差。Domenech 等［13-14］的多項(xiàng)研究表明皮質(zhì)類(lèi)固醇激素抵抗的IBD 與CMV 感染有關(guān)，Domenech 等［13］的前瞻性病例對(duì)照研究顯示約32%的皮質(zhì)類(lèi)固醇激素抵抗的活動(dòng)期UC 患者合并有結(jié)腸CMV 感染。因此及時(shí)鑒別、診斷CMV 結(jié)腸炎在臨床上有著非常重要的意義。

臨床實(shí)際中只有很少部分的CMV 感染可引起疾病，因此除了存在皮質(zhì)類(lèi)固醇激素抵抗的IBD 患者，其余在開(kāi)始免疫調(diào)節(jié)劑治療前不推薦篩查CMV。臨床上有多種檢測(cè)方法，包括CMV 血清學(xué)檢測(cè)、CMV 抗原血癥檢測(cè)、CMV 核酸檢測(cè)，現(xiàn)較常用的是CMV 血清學(xué)檢測(cè)，但此方法假陰性率高，臨床上容易漏診CMV感染。ECCO 第二版歐洲詢(xún)證共識(shí)炎癥性腸病機(jī)會(huì)性感染的預(yù)防，診斷和處理指南推薦使用組織PCR 方法和免疫組化法診斷［3］，因此，診斷CMV 結(jié)腸炎需依靠?jī)?nèi)鏡檢查病理活檢證實(shí)。

確診有CMV 感染的患者，可靜脈或口服更昔洛韋治療。如在免疫調(diào)節(jié)劑治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)CMV 感染，亞臨床或輕癥感染可不治療，為自限性。嚴(yán)重的系統(tǒng)性CMV 感染較少見(jiàn)，但通常預(yù)后較差，一旦出現(xiàn)，則必須停止免疫調(diào)節(jié)劑治療，開(kāi)始更昔洛韋抗病毒治療。

1.4 EB 病毒(Epstein-Barr virus，EBV) EBV 是一種常見(jiàn)的噬B 淋巴細(xì)胞孢疹病毒，感染后常無(wú)臨床癥狀，80% ～100%的成年人攜帶有EBV，此種病毒可長(zhǎng)期潛伏在人體內(nèi)，當(dāng)人體免疫力低下時(shí)可被激活。感染EBV 常可引起B(yǎng) 淋巴細(xì)胞增生相關(guān)疾病，如傳染性單核細(xì)胞增多癥，嚴(yán)重有惡性淋巴細(xì)胞增生性疾病。

Posthuma 等［15］和N’Guyen 等［16］分別在1995 年、2009 年發(fā)表文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用咪唑硫嘌呤治療的克羅恩腸病(Crohn’sdisease，CD)患者感染EBV 致死的病例。Salado 等［17］也報(bào)道過(guò)1 例應(yīng)用英夫利昔治療CD患者并發(fā)罕見(jiàn)嗜血淋巴組織細(xì)胞瘤，后證實(shí)與EBV 感染有關(guān)。Dayharsh 等［18］的一項(xiàng)由1 200 例IBD 患者參與的多中心研究表明，應(yīng)用咪唑硫嘌呤和6-MP 治療的患者，EBV 陽(yáng)性結(jié)節(jié)和結(jié)外淋巴細(xì)胞增殖性疾病的發(fā)病率有小幅度的增加。在另一項(xiàng)由CESAME 主持的前瞻性研究中，淋巴細(xì)胞增殖性疾病在應(yīng)用咪唑硫嘌呤3 年以上的患者中的發(fā)病率略高于未使用患者［19］。EBV 感染在免疫力正常的人群中常為自限性，但在免疫抑制患者中可引起危重疾病。因此，ECCO共識(shí)推薦在免疫調(diào)節(jié)劑治療開(kāi)始前應(yīng)檢測(cè)EBV。在免疫調(diào)節(jié)劑治療期間發(fā)生嚴(yán)重的原發(fā)EBV 感染，可以考慮開(kāi)始抗病毒治療并終止免疫調(diào)節(jié)劑治療。若在免疫調(diào)節(jié)劑治療期間，患者發(fā)生EBV 所致的淋巴細(xì)胞增殖性疾病，抗病毒藥物療效不大，可選擇利妥昔單抗治療，并停用免疫調(diào)節(jié)制劑。

1.5 人乳頭瘤病毒(Human papillomavirus，HPV)

HPV 感染是一種常見(jiàn)的性傳播疾病，高危型HPV與宮頸癌的發(fā)生密切相關(guān)，低危型HPV 可致尖銳濕疣。美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)(ACOG)指南推薦，年齡＞21 歲的女性，不論有無(wú)性行為，都應(yīng)篩查HPV，并行疫苗預(yù)防［20］，但在此措施中國(guó)還未普及，但仍建議女性IBD患者定期行宮頸癌篩查，尤其是在應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑治療的患者，而現(xiàn)癥或既往HPV 感染不是免疫調(diào)節(jié)劑的禁忌證［3］。Petry 等［21］曾在1996 年報(bào)道，免疫抑制的患者肛周及生殖器濕疣的發(fā)病率顯著升高。如患者有廣泛的皮膚疣或濕疣，終止免疫調(diào)節(jié)劑治療可能會(huì)控制感染，但停止免疫調(diào)節(jié)劑的治療可能會(huì)帶來(lái)IBD 病情惡化，最好先咨詢(xún)皮膚科醫(yī)生并同患者說(shuō)明風(fēng)險(xiǎn)。

1.6 其他病毒 IBD 患者在應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑之前都應(yīng)篩查丙型肝炎抗體、乙肝表面抗原及HIV。丙肝抗體及HIV 陽(yáng)性并不是免疫調(diào)節(jié)治療的禁忌，應(yīng)謹(jǐn)慎制定方案。乙肝表面抗原陰性的患者需要定期監(jiān)測(cè)HBs抗體的維持量，而乙肝患者則必須行抗病毒治療。

2 細(xì)菌感染

2.1 結(jié)核分歧桿菌(tuberculosis，TB) 中國(guó)是全球22 個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，據(jù)中國(guó)結(jié)核病預(yù)防控制中心2014 的報(bào)道，約有1 190 246 例新增患者，病死例數(shù)高達(dá)1 772 例，而世界衛(wèi)生組織估計(jì)全球約有三分之一的人口均是潛伏性結(jié)核感染者。相較于總體人口，潛伏性結(jié)核感染重新激活的發(fā)生率在應(yīng)用anti-TNF 治療的患者當(dāng)中更高，發(fā)病更重。

Raval 等［22］對(duì)130 例應(yīng)用英夫利昔單抗后合并結(jié)核感染的患者進(jìn)行了研究，大部分繼發(fā)結(jié)核感染的病例是肺外結(jié)核病和漏診的結(jié)核病。美國(guó)胃腸病學(xué)院(American College of Gastroenterology，ACG)及美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)(American Gastroenterology Association，AGA)均建議在應(yīng)用英夫利昔單抗前需篩查結(jié)核桿菌，而潛伏性結(jié)核的診斷較困難，應(yīng)結(jié)合患者病史、胸部X 片、結(jié)核菌素試驗(yàn)、T-SPOT 及Quanti-FERON TBGold 檢查(干擾素釋放試驗(yàn))，篩查必須在應(yīng)用anti-TNF 治療前進(jìn)行，全面評(píng)估TB 感染的風(fēng)險(xiǎn)因素，包括出生地、有無(wú)流行病區(qū)接觸史等。

確診為潛伏性結(jié)核病的患者在應(yīng)用anti-TNF 治療前，應(yīng)接受全面的抗結(jié)核治療。Takeuchi 等［23］對(duì)英昔利夫單抗的藥品進(jìn)行安全性評(píng)估時(shí)發(fā)現(xiàn)，化療藥物抗結(jié)核治療能降低TB 發(fā)病率。潛伏性結(jié)核病患者應(yīng)在呼吸科醫(yī)生的監(jiān)管下接受長(zhǎng)達(dá)9 個(gè)月的異煙肼治療［3］。Zabana 等［24］的一項(xiàng)研究顯示，IBD 患者對(duì)異煙肼耐受性較好，與治療IBD 藥物合用時(shí)并不會(huì)引起藥物相關(guān)性肝損傷，但仍建議定期復(fù)查肝功能。抗結(jié)核藥物應(yīng)用后何時(shí)最益開(kāi)始免疫調(diào)節(jié)劑治療，國(guó)內(nèi)外現(xiàn)并無(wú)專(zhuān)門(mén)研究，但一般建議在抗結(jié)核治療1 ～2 個(gè)月后，再開(kāi)始免疫調(diào)節(jié)劑治療［25］。在當(dāng)潛伏性結(jié)核病合并活動(dòng)性IBD 時(shí)，在至少應(yīng)用抗結(jié)核藥物治療3 周后，anti-TNF 藥物治療才可進(jìn)行，當(dāng)有較重的緊急臨床病例和有專(zhuān)家建議時(shí)，anti-TNF 藥物才可提前應(yīng)用［3］。

2.2 艱難梭菌(Clostridium difficile infection，CDI)

CDI 是發(fā)達(dá)國(guó)家最常見(jiàn)的院內(nèi)感染性腹瀉，可引起腹瀉及更嚴(yán)重的腸道病變，嚴(yán)重時(shí)可致命，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，IBD 患者中也是如此，相較于其他感染者，感染CDI 的IBD 患者有著更高的病死率、住院時(shí)間更長(zhǎng)、更多的外科手術(shù)治療(結(jié)腸切除術(shù))。有研究表明移植手術(shù)后應(yīng)用免疫抑制劑的患者有著更高的艱難梭菌相關(guān)性腹瀉(CDAD)發(fā)病率和更嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)［26］。Das 等［27-28］的研究顯示糖皮質(zhì)激素和免疫調(diào)節(jié)劑可能是CDAD 的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。Schneeweiss等［29］的一項(xiàng)大樣本隊(duì)列研究表明不論IBD 患者糖皮質(zhì)激素的使用劑量和用藥時(shí)間，與其他免疫調(diào)節(jié)劑和生物制劑相比，CDAD 的發(fā)生率增加3 倍之多。Sinh等［30］總結(jié)出8 條IBD 患者感染CDI 的風(fēng)險(xiǎn)因素:(1)抗生素(克林霉素、氟喹諾酮類(lèi)、廣譜青霉素、廣譜頭孢菌素);(2)糖皮質(zhì)激素;(3)UC (相較于CD);(4)結(jié)腸IBD;(5)住院和接觸醫(yī)護(hù)人員;(6)無(wú)夏季;(7)老年;(8)長(zhǎng)期居住護(hù)理院。

藥物預(yù)防CDAD 不是非?？煽康模瑧?yīng)注意在醫(yī)院中設(shè)定合理的衛(wèi)生處理程序，如加強(qiáng)抗菌藥物管理、使用手套、注意手消毒等，有患者疑診此病時(shí)，應(yīng)注意隔離處理。CDI 與IBD 復(fù)發(fā)的臨床癥狀非常難以區(qū)分，因此每次復(fù)發(fā)都建議檢測(cè)CDI［3］。毒素A/B 酶免疫測(cè)定(EIAs)對(duì)毒素A、B 均有好的特異性，但敏感度較差［23，31］。核酸放大技術(shù)測(cè)定(NAT)，可以檢測(cè)毒素基因的表達(dá)，有高度的特異性和敏感性［32-33］。細(xì)胞毒素中和試驗(yàn)CCNA 是診斷梭菌感染的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)技術(shù)要求相當(dāng)高，且要48 ～72 h 才能得到檢測(cè)結(jié)果［34］。內(nèi)窺鏡檢查不建議作為CDAD 的診斷手段，偽膜性腸炎的發(fā)生率極低，且其陰性并不能排除CDI［35］。ECCO指南建議EIAs 作為初篩檢查，聯(lián)合NAT 進(jìn)行診斷［3］。

長(zhǎng)期使用抗生素似乎并不能作為IBD 患者感染CDI 的致病因素，Goodhand 等［36］的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧研究表明在IBD 患者中，只有43%的CDI 患者之前應(yīng)用過(guò)抗生素。甲硝唑通常被視為初發(fā)患者的一線用藥，通常200 ～250 mg，4 次/d 或400 ～500 mg，3 次/d 口服10 ～14 d［37］。萬(wàn)古霉素(口服劑)常用于復(fù)發(fā)性CDAD［38］，或?qū)紫踹蚰退幓蛑委熜Р畹幕颊呓ㄗh早期使用萬(wàn)古霉素［39］，口服125 mg，6 h/次，為降低CDAD 復(fù)發(fā)率，推薦脈沖療法，3 d/次，持續(xù)2 ～3周［38］。一項(xiàng)三期臨床實(shí)驗(yàn)表示非達(dá)霉素治療中輕度CDAD 與萬(wàn)古霉素療效相似，但其復(fù)發(fā)率顯著降低［40］。另糞菌移植也被認(rèn)為治療難治性CDI 感染有效［41］。

Issa 等［42］認(rèn)為硫唑嘌呤與CDI 感染有關(guān)。Ben-Horin 等［43］的一項(xiàng)針對(duì)歐洲人群的多中心回顧性隊(duì)列研究中顯示，當(dāng)IBD 患者合并有CDAD 時(shí)，堅(jiān)持使用免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合抗生素治療的方案，約12%的患者到達(dá)治療終點(diǎn)(死亡、結(jié)腸切除術(shù)、腸穿孔、休克或呼吸衰竭)，而只用抗生素治療的患者無(wú)一人到達(dá)治療終點(diǎn)。但2011 年Yanai 等［44］就上述兩種方案，在北美地區(qū)問(wèn)卷調(diào)查了169 名消化內(nèi)科醫(yī)師，54%的醫(yī)師選擇單獨(dú)應(yīng)用抗生素治療，46%的醫(yī)師選擇聯(lián)合方案。顯然應(yīng)用免疫抑制劑的風(fēng)險(xiǎn)和益處仍需權(quán)衡，需要更多的臨床研究。至于糖皮質(zhì)激素，有個(gè)案報(bào)道其對(duì)嚴(yán)重的CDAD 有治療作用，就此看來(lái)仍可繼續(xù)使用［45］。

3.3 其他細(xì)菌 其他細(xì)菌感染多數(shù)應(yīng)注意預(yù)防，如預(yù)防沙門(mén)氏菌感染和單核細(xì)胞增多性李斯特氏菌感染，要注意食品衛(wèi)生，謹(jǐn)慎選擇食物，避免食用生雞蛋、未消毒的牛奶、奶酪、生肉、生蔬菜和熏海鮮。如有感染，應(yīng)暫時(shí)停止免疫調(diào)節(jié)劑治療直到活動(dòng)感染得到控制。預(yù)防諾卡氏菌屬感染，應(yīng)減少破損皮膚與土壤的接觸和吸入污染土壤灰塵，感染期間需要停止anti-TNF 治療，是否重新啟用單抗治療需要結(jié)合傳染病專(zhuān)家的意見(jiàn)并仔細(xì)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)收益。其他細(xì)菌感染，如肺炎鏈球菌、嗜肺性軍團(tuán)菌感染，應(yīng)暫時(shí)停止免疫調(diào)節(jié)劑治療直到活動(dòng)感染得到控制。

4 寄生蟲(chóng)和真菌(fungal infections and parasite infections)

IBD 中真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)似乎很低，系統(tǒng)性感染也不常見(jiàn)，但其發(fā)病后死亡率高。目前沒(méi)有可以預(yù)防真菌感染的疫苗，也沒(méi)有一線藥物可以應(yīng)用，應(yīng)用二線藥物需要請(qǐng)專(zhuān)科醫(yī)師會(huì)診。

目前還沒(méi)有可以用來(lái)預(yù)防耶氏肺炎的疫苗。對(duì)于應(yīng)用三重免疫調(diào)節(jié)劑治療的患者，如果治療方案中有鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑或anti-TNF 藥物，在患者耐受的情況下可應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)方磺胺甲惡唑預(yù)防方案。對(duì)于應(yīng)用雙重免疫調(diào)藥物治療的患者，尤其藥物之一為鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑，可預(yù)防性給予復(fù)方磺胺甲惡唑治療。

應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑之前篩查寄生蟲(chóng)感染或真菌感染不是必須的。但是患者在至流行地區(qū)生活或旅行之前需要篩查有無(wú)寄生蟲(chóng)感染或真菌感染。

IBD 機(jī)會(huì)性感染具有診斷困難、發(fā)病率和死亡率高的特點(diǎn)，給臨床醫(yī)師的工作帶來(lái)了很大的挑戰(zhàn)。在實(shí)際臨床工作中只有很少一部分患者會(huì)發(fā)生機(jī)會(huì)性感染，但作為一名臨床醫(yī)師，在給IBD 患者開(kāi)始免疫抑制劑治療前，應(yīng)全面嚴(yán)格地篩查可能的感染因素，充分認(rèn)識(shí)既存的風(fēng)險(xiǎn)因素(免疫調(diào)節(jié)劑、年齡、營(yíng)養(yǎng)狀況、合并疾病等)，除此之外，還應(yīng)做到詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史，進(jìn)行全面的體格檢查和完善的診斷檢查，密切隨訪已經(jīng)開(kāi)始免疫抑制劑治療的患者。雖然已經(jīng)有了大量的IBD 患者機(jī)會(huì)性感染的臨床試驗(yàn)和科學(xué)研究，我們現(xiàn)在仍缺少一個(gè)完整的測(cè)試體系來(lái)評(píng)價(jià)IBD 患者的免疫抑制程度，因此未來(lái)的研究應(yīng)關(guān)注在發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)記物以預(yù)測(cè)發(fā)生機(jī)會(huì)性感染的高?；颊撸瑓f(xié)助臨床醫(yī)師進(jìn)行更好地監(jiān)測(cè)和預(yù)防。

［1］ Azie N，Neofytos D，Pfaller M，et al.The PATH(Prospective Antifungal Therapy)Alliance(R)registry and invasive fungal infections:update 2012［J］. Diagn Microbiol Infect Dis，2012，73(4):293-300.

［2］ Lichtenstein GR，F(xiàn)eagan BG，Cohen RD，et al. Serious infection and mortality in patients with Crohn’s disease:more than 5 years of followup in the TREATTM registry ［J］. Am J Gastroenterol，2012，107(9):1409-1422.

［3］ Rahier JF，Magro F，Abreu C，et al. Second European evidence-based consensus on the prevention，diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease［J］. J Crohns Colitis，2014，8(6):443-468.

［4］ Toruner M，Loftus EV Jr，Harmsen WS，et al. Risk factors for opportunistic infections in patients with inflammatory bowel disease［J］.Gastroenterology，2008，134(4):929-936.

［5］ Ananthakrishnan AN，McGinley EL. Infection-related hospitalizations are associated with increased mortality in patients with inflammatory bowel diseases［J］. J Crohns Colitis，2013，7(2):107-112.

［6］ Doran MF，Crowson CS，Pond GR，et al. Predictors of infection in rheumatoid arthritis［J］. Arthritis Rheum，2002，46(9):2294-300.

［7］ Ali T，Yun L，Shapiro D，et al. Viral infections in patients with inflammatory bowel disease on immunosuppressants［J］. Am J Med Sci，2012，343(3):227-232.

［8］ Gupta G，Lautenbach E，Lewis JD. Lautenbach，and J.D. Lewis，Incidence and risk factors for herpes zoster among patients with inflammatory bowel disease［J］. Clin Gastroenterol Hepatol，2006，4(12):1483-1490.

［9］ Ansari F，Baker RD，Patel R，et al. Varicella immunity in inflammatory bowel disease［J］. J Pediatr Gastroenterol Nutr，2011，53(4):386-388.

［10］ Shale MJ，Seow CH，Coffin CS，et al. Review article:chronic viral infection in the anti-tumour necrosis factor therapy era in inflammatory bowel disease［J］.Aliment Pharmacol Ther，2010，31(1):20-34.

［11］ Cullen G，Baden RP，Cheifetz AS. Varicella zoster virus infection in inflammatory bowel disease ［J］. Inflamm Bowel Dis，2012，18(12):2392-2403.

［12］ Wasan SK，Baker SE，Skolnik PR，et al. A practical guide to vaccinating the inflammatory bowel disease patient ［J］. Am J Gastroenterol，2010，105(6):1231-1238.

［13］ Domènech E，Vega R，Ojanguren I，et al. Cytomegalovirus infection in ulcerative colitis:a prospective，comparative study on prevalence and diagnostic strategy［J］. Inflamm Bowel Dis，2008，14 (10):1373-1379.

［14］ Kambham N，Vij R，Cartwright CA，et al. Cytomegalovirus infection in steroid-refractory ulcerative colitis:a case-control study［J］. Am J Surg Pathol，2004，28(3):365-373.

［15］ Posthuma EF，Westendorp RG，van der Sluys Veer A，et al. Fatal infectious mononucleosis:a severe complication in the treatment of Crohn’s disease with azathioprine ［J］. Gut，1995，36 (2):311-313.

［16］ N’guyen Y，Andreoletti L，Patey M，et al. Fatal Epstein-Barr virus primo infection in a 25-year-old man treated with azathioprine for Crohn＇s disease［J］.J Clin Microbiol，2009，47(4):1252-1254.

［17］ Salado CT，Gallego AG，Carnerero EL，et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis in Crohn＇s disease associated with primary infection by Epstein-Barr virus［J］. Inflamm Bowel Dis，2011，17 (11):E143-E144.

［18］ Dayharsh GA，Loftus EV Jr，Sandborn WJ，et al. Epstein-Barr viruspositive lymphoma in patients with inflammatory bowel disease treated with azathioprine or 6-mercaptopurine［J］. Gastroenterology，2002，122(1):72-77.

［19］ Weinstock DM. Epstein-Barr virus，lymphoma risk and the potential role of HIV infection in IBD patients undergoing immunosuppression［J］. Dig Dis，2010，28(3):519-524.

［20］ Committee on Practice Bulletins-Gynecology. ACOG Practice Bulletin Number 131:Screening for cervical cancer［J］. Obstet Gynecol，2012，120(5):1222-1238.

［21］ Petry KU，K chel H，Bode U，et al. Human papillomavirus is associated with the frequent detection of warty and basaloid high-grade neoplasia of the vulva and cervical neoplasia among immunocompromised women［J］. Gynecol Oncol，1996，60(1):30-34.

［22］ Raval A，Akhavan-Toyserkani G，Brinker A，et al.Brief communication:characteristics of spontaneous cases of tuberculosis associated with infliximab［J］.Ann Intern Med，2007，147(10):699-702.

［23］ Takeuchi T，Tatsuki Y，Nogami Y，et al. Postmarketing surveillance of the safety profile of infliximab in 5000 Japanese patients with rheumatoid arthritis［J］. Ann Rheum Dis，2008，67(2):189-194.

［24］ Zabana Y，Domènech E，San Román AL，et al. Tuberculous chemoprophylaxis requirements and safety in inflammatory bowel disease patients prior to anti-TNF therapy［J］. Inflamm Bowel Dis，2008，14(10):1387-1391.

［25］ Theis VS，Rhodes JM. Review article:minimizing tuberculosis during anti-tumour necrosis factor-alpha treatment of inflammatory bowel disease［J］. Aliment Pharmacol Ther，2008，27(1):19-30.

［26］ Dallal RM，Harbrecht BG，Boujoukas AJ，et al. Fulminant Clostridium difficile:an underappreciated and increasing cause of death and complications［J］. Ann Surg，2002，235(3):363-372.

［27］ Das R，F(xiàn)euerstadt P，Brandt LJ. Glucocorticoids are associated with increased risk of short-term mortality in hospitalized patients with clostridium difficile-associated disease［J］. Am J Gastroenterol，2010，105(9):2040-2049.

［28］ Lamontagne F，Labbé AC，Haeck O，et al. Impact of emergency colectomy on survival of patients with fulminant Clostridium difficile colitis during an epidemic caused by a hypervirulent strain［J］. Ann Surg，2007，245(2):267-272.

［29］ Schneeweiss S，Korzenik J，Solomon DH，et al. Infliximab and other immunomodulating drugs in patients with inflammatory bowel disease and the risk of serious bacterial infections［J］. Aliment Pharmacol Ther，2009，30(3):253-264.

［30］ Sinh P，Barrett TA，Yun L. Clostridium difficile infection and inflammatory bowel disease:areview［J］. Gastroenterol Res Pract，2011，2011:136064.

［31］ Cohen SH，Gerding DN，Johnson S，et al. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults:2010 update by the society for healthcare epidemiology of America (SHEA)and the infectious diseases society of America (IDSA)［J］. Infect Control Hosp Epidemiol，2010，31(5):431-455.

［32］ Babady NE，Stiles J，Ruggiero P，et al. Evaluation of the Cepheid Xpert Clostridium difficile Epi assay for diagnosis of Clostridium difficile infection and typing of the NAP1 strain at a cancer hospital［J］.J Clin Microbiol，2010，48(12):4519-4524.

［33］ Zidari V，Kevorkijan BK，Oresic N，et al. Comparison of two commercial molecular tests for the detection of Clostridium difficile in the routine diagnostic laboratory［J］. J Med Microbiol，2011，60(Pt 8):1131-1136.

［34］ Bartlett JG. Narrative review:the new epidemic of Clostridium difficile-associated enteric disease［J］. Ann Intern Med，2006，145(10):758-764.

［35］ Elliott B，Chang BJ，Golledge CL，et al. Clostridium difficile-associated diarrhoea［J］. Intern Med J，2007，37(8):561-568.

［36］ Goodhand JR，Alazawi W，Rampton DS.Systematic review:Clostridium difficile and inflammatory bowel disease［J］. Aliment Pharmacol Ther，2011，33(4):428-441.

［37］ Owens RC. Clostridium difficile-associated disease:changing epidemiology and implications for management［J］. Drugs，2007，67(4):487-502.

［38］ McFarland LV，Elmer GW，Surawicz CM. Breaking the cycle:treatment strategies for 163 cases of recurrent Clostridium difficile disease［J］. Am J Gastroenterol，2002，97(7):1769-1775.

［39］ Zar FA，Bakkanagari SR，Moorthi KM，et al. A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea，stratified by disease severity［J］. Clin Infect Dis，2007，45(3):302-307.

［40］ Louie TJ，Miller MA，Mullane KM，et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection［J］. N Engl J Med，2011，364(5):422-431.

［41］ Gough E，Shaikh H，Manges AR. Systematic review of intestinal microbiota transplantation (fecal bacteriotherapy)for recurrent Clostridium difficile infection ［J］. Clin Infect Dis，2011，53 (10):994-1002.

［42］ Issa M，Vijayapal A，Graham MB，et al. Impact of Clostridium difficile on inflammatory bowel disease［J］. Clin Gastroenterol Hepatol，2007，5(3):345-351.

［43］ Ben-Horin S，Margalit M，Bossuyt P，et al. Combination immunomodulator and antibiotic treatment in patients with inflammatory bowel disease and clostridium difficile infectionz ［J］. Clin Gastroenterol Hepatol，2009，7(9):981-987.

［44］ Yanai H，Nguyen GC，Yun L，et al. Practice of gastroenterologists in treating flaring inflammatory bowel disease patients with clostridium difficile:antibiotics alone or combined antibiotics/immunomodulators［J］.Inflamm Bowel Dis，2011，17(7):1540-1546.

［45］ Goodman MJ，Truelove SC. Intensive intravenous regimen for membranous colitis［J］. Br Med J，1976，2(6031):354.