抗癆藥物治療臨床應(yīng)用進(jìn)展

安徽省馬鞍山市傳染病醫(yī)院呼吸科 （安徽 馬鞍山 243000）

劉 芳 馬作麗 王丹丹

·綜述·

抗癆藥物治療臨床應(yīng)用進(jìn)展

安徽省馬鞍山市傳染病醫(yī)院呼吸科 （安徽 馬鞍山 243000）

劉 芳 馬作麗 王丹丹

肺結(jié)核；化學(xué)藥物；合理用藥

DOI∶10.3969/j.issn.1009-3257.2015.03.028

肺結(jié)核(tuberculosis,TB)是由結(jié)核分枝桿菌(mycobacterium tuberculosis,M.tuberculosis)感染引起的一種慢性呼吸道傳染性疾病，目前已經(jīng)成為僅次于艾滋病的第二大傳染病[1,2]。尋找一種能夠提高患者依從性、縮短治療療程、降低復(fù)發(fā)率及減少耐藥菌的藥物是臨床上治療肺結(jié)核病的關(guān)鍵。

臨床針對肺結(jié)核病的治療，主要采用以下幾類藥物：①生物藥物，該類藥物主要以鏈霉素、卡那霉素、卷曲霉素、利福霉素等抗生素為主，其在臨床治療上表現(xiàn)出良好的抑菌效果，但是這類藥物毒副作用較大，尤其是對肝腎的損害，因此在臨床上很少單獨使用；②化學(xué)藥物，該類藥物主要以人工合成一線抗肺結(jié)核藥物異煙肼、吡嗪酰胺、乙醇丁胺及喹諾酮類藥物為主，該類藥物具有抗結(jié)核菌活力強、痰菌陰轉(zhuǎn)率快、病灶吸收率快等特點，但是該類該類藥物引起的不良反應(yīng)和禁忌癥較多，因此臨床上常選擇與抗生素藥物聯(lián)合用藥；③生物藥物和化學(xué)藥物聯(lián)合使用，該方法具有口服吸收完全、組織分布廣泛、血漿蛋白結(jié)合率低等特點，可明顯提高治療的總效率[3]；④中藥輔助化學(xué)藥物，該方法主要是以西藥抗結(jié)核菌為主，中藥輔助配合扶正補虛，該方案既可以調(diào)整機體的機能狀態(tài)，又可以延緩耐藥的產(chǎn)生，是治療肺結(jié)核較為的理想途徑之一[4]；⑤免疫增強劑輔助化學(xué)藥物，該方法基于世界衛(wèi)生組織(WHO)在20世紀(jì)90年代提出化學(xué)療法與免疫療法相結(jié)合的研究方案，據(jù)報道肺結(jié)核患者50%以上合并免疫系統(tǒng)損害，而結(jié)核菌的清除有賴于細(xì)胞介導(dǎo)的免疫保護(hù)[5]。本文參閱近年來國內(nèi)發(fā)表的文獻(xiàn)，就運用藥物治療肺結(jié)核的臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 生物藥物治療肺結(jié)核

生物藥物主要以鏈霉素、卡那霉素、卷曲霉素、利福霉素等抗生素為主，該類藥物主要用于各型肺結(jié)核的進(jìn)展期、溶解播散期。

1.1 單一抗生素對肺結(jié)核臨床療效 鏈霉素是應(yīng)用最早的抗生素類藥物，但是鏈霉素單獨使用毒性較大，易產(chǎn)生耐藥性，因此鏈霉素的單獨使用已退出肺結(jié)核的臨床治療。卷曲霉素是在鏈霉菌培養(yǎng)液中提取的一種多肽類抗生素，是鏈霉素的第一代替代品，在結(jié)核病的治療史上是一個重要的轉(zhuǎn)折點。許申[6]等研究了單純采用卷曲霉素對肺結(jié)核的臨床療效，結(jié)果顯示：單用卷曲霉素耐藥性僅為2%，對耐鏈霉素患者有效，對耐卡那霉素患者無效，在初治患者中有部分患者出現(xiàn)低鉀現(xiàn)象；楊加文[7]等繼續(xù)在許申研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探討了卷曲霉素對腎的損害性，結(jié)果顯示：在治療期間，腎功能損害率達(dá)18.64%，嚴(yán)重的患者會出現(xiàn)腎功能衰竭。通過以上臨床結(jié)果得出，選擇單一抗生素類藥物對肺結(jié)核的治療，總治療效果不高，且毒副反應(yīng)較大。

1.2 兩種以上抗生素類藥物聯(lián)合用藥對肺結(jié)核的臨床療效 兩種以上抗生素藥物聯(lián)合使用，以提高療效、縮短治療療程、減少耐藥菌的產(chǎn)生為目的。20世紀(jì)90年代后期，抗生素類藥物以利福霉素發(fā)展最快，繼利福平之后，相繼出現(xiàn)了利福噴丁和利福布丁，利福霉素抗肺結(jié)核最大的特點是半衰期長，每周用藥1～2次即可，療效確切，使用方便，毒副作用小，克服了鏈霉素、卷曲霉素等抗生素引起的肝腎損害[8]。利福平抗菌活性強，是抗肺結(jié)核的一線藥物，而利福噴丁是一種新型的半合成利福霉素類抗生素，除了利福平的特點外，還兼顧吸收快，毒副反應(yīng)少等特點，是抗結(jié)核新藥中最有前途的藥物之一。趙冠人[9]等評價了利福平與利福噴丁治療肺結(jié)核的療效和安全性，結(jié)果顯示：利福噴丁治療組對于痰菌陰轉(zhuǎn)率、空洞閉合及病灶吸收具有明顯的效果，且不良反應(yīng)少，患者易于耐受性，有益于增加患者的用藥依從性；與利福平對照組每周用藥2～3次相比，治療組每周只需服藥1次，可大大降低耐藥菌的產(chǎn)生；從藥代動力學(xué)參數(shù)顯示：利福平與利福噴丁聯(lián)合用藥，半衰期由原來的2.5h提高到11h；且體外藥效學(xué)證明：兩者聯(lián)合用藥能聚集于巨噬細(xì)胞及肺結(jié)核菌體內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)濃度高達(dá)細(xì)胞外的5倍。陳銀松[10]等系統(tǒng)性研究了利福噴丁、鏈霉素藥物聯(lián)合用藥對肺結(jié)核的臨床療效，結(jié)果顯示：采用該藥物組合，治療療程結(jié)束時，痰菌陰轉(zhuǎn)率、X線病變吸收及空洞閉合率明顯優(yōu)于對照組，且對于伴有慢性肝病的患者，選用該藥物組合臨床療效較好。

2 化學(xué)藥物治療肺結(jié)核

該類藥物主要以人工合成一線抗肺結(jié)核藥物異煙肼、吡嗪酰胺、乙醇丁胺及喹諾酮類藥物為主，臨床上常將兩類藥物聯(lián)合用藥，以顯著提高藥物活性，與其他抗肺結(jié)核藥物聯(lián)合用藥無交叉耐藥性為目的[11]。顏學(xué)德[12]等研究了喹諾酮類藥物左氧氟沙星聯(lián)合抗結(jié)核藥物對肺結(jié)核臨床療效的研究，結(jié)果顯示：左氧氟沙星和抗肺結(jié)核藥物聯(lián)合用藥，顯著提高肺結(jié)核的臨床療效，減小不良反應(yīng)和毒副作用，延緩或避免耐藥性的產(chǎn)生。在此研究的基礎(chǔ)上，梁麗麗[13]進(jìn)一步系統(tǒng)性探討了左氧氟沙星或莫西沙星治療肺結(jié)核的臨床療效及安全性，結(jié)果顯示：莫西沙星與其他抗肺結(jié)核藥物連用，痰菌陰轉(zhuǎn)率、藥物吸收好、空洞閉合率、安全性均高于左氧氟沙星與其他抗肺結(jié)核藥物連用。

人工合成一線抗肺結(jié)核藥物與喹諾酮類藥物聯(lián)合用藥對臨床最大的貢獻(xiàn)集中在對耐多藥肺結(jié)核的治療。耐多藥結(jié)核病[14](MDR-TB)指結(jié)核桿菌至少對異煙肼、利福平兩種殺菌性抗結(jié)核藥產(chǎn)生耐藥性，具有治療時間長、發(fā)病率、死亡率及復(fù)發(fā)率高等特點。洪梅[15]等系統(tǒng)性評價了力克肺疾(對氨基水楊酸異煙肼片)與莫西沙星聯(lián)合用藥對耐多藥肺結(jié)核(MDR-TB)的療效，結(jié)果顯示：療程結(jié)束時，兩者聯(lián)合用藥痰菌陰轉(zhuǎn)率為96%，明顯高于對照組；且治療組病灶吸收率高達(dá)96%，而對照組吸收率為86%(P＜0.05)；從藥代動力學(xué)特征上分析，口服力克肺疾與莫西沙星后，具有吸收迅速、生物利用度高的特點。本研究證實：以莫西沙星、力克肺疾聯(lián)合其他抗結(jié)核藥物組成的治療方案治療耐多藥肺結(jié)核療效確切，痰菌陰轉(zhuǎn)率高，陰轉(zhuǎn)速度快，有低毒、安全、高效的特點，且藥物來源充分，為肺結(jié)核病的治療增添了安全有效的新“武器”。

3 生物藥物聯(lián)合化學(xué)藥物治療肺結(jié)核

高濃度的生物藥物聯(lián)合化學(xué)藥物對于耐多藥肺結(jié)核的臨床療效顯著，可以明顯縮短治療療程，耐多藥肺結(jié)核產(chǎn)生的主要原因藥物聯(lián)合的不恰當(dāng)，給藥劑量的不準(zhǔn)確，治療方案的不合理[16-17]。李志東[18]探討了高濃度異煙肼利福平治療耐多藥肺結(jié)核的療效觀察，結(jié)果顯示：通過使用高濃度異煙肼利福平治療耐多藥肺結(jié)核，可以進(jìn)一步縮短耐多藥肺結(jié)核患者的療程，顯著提高臨床療效，進(jìn)一步說明了采用高濃度異煙肼利福平治療耐多藥肺結(jié)核是行之有效的。在此研究的基礎(chǔ)上，肖志衛(wèi)[3]評價了異煙肼、利福噴丁、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺、左氧氟沙星5種藥物聯(lián)合用藥治療耐藥肺結(jié)核，結(jié)果顯示：選擇該方案治療1年后，患者臨床治愈率高達(dá)80%。

4 中藥輔助化學(xué)藥物治療肺結(jié)核

近年來醫(yī)學(xué)研究表明，抗肺結(jié)核藥物不斷更新，對肺結(jié)核的預(yù)防及治療起到了關(guān)鍵性的作用，但是臨床發(fā)現(xiàn)有些類型的肺結(jié)核病不適應(yīng)常規(guī)結(jié)核藥的治療。因此，研究出療效更確切的抗肺結(jié)核藥物是廣大醫(yī)務(wù)工作者研究的重點之一。臨床研究發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核的在西醫(yī)治療的同時，通過中醫(yī)辨證施治，聯(lián)合使用中藥，既豐富了肺結(jié)核的治療方法、提高了療效，同時也減少了耐藥性的發(fā)生[19-22]。

4.1 單味中藥輔助化學(xué)藥物對肺結(jié)核的臨床療效2010年藥典中藥卷指出：部分中藥具有抑菌、殺菌、提高患者免疫力等特點[23]。孫強中[24]研究了大蒜、啤酒花等單味中藥對肺結(jié)核的臨床療效。結(jié)果顯示：新鮮的大蒜在大蒜酶的降解下產(chǎn)生大蒜素，其對結(jié)核桿菌蛋白質(zhì)的合成起到抑制作用；啤酒花中含有豐富的草酮和蛇麻酮，兩者都均有良好的脂溶性，均可進(jìn)入結(jié)核菌的核膜內(nèi)，阻止結(jié)核菌的生成。

4.2 多味中藥輔助化學(xué)藥物對肺結(jié)核的臨床療效隨著臨床實踐的升入，醫(yī)務(wù)工作者發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方輔助化學(xué)對肺結(jié)核的療效更佳。岳淼[25]等研究發(fā)現(xiàn)，肺癆康(地蠶、紫金牛、百部、白芨等8味中藥)與化學(xué)藥物聯(lián)合使用，無論在痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶及空洞改變情況、還是在免疫功能等方面均明顯優(yōu)于對照組(單純化學(xué)藥物治療)。李陽[26]研究了百合固金湯(百合、生地黃、熟地黃、百部、麥門冬等8味中藥)與化學(xué)藥物聯(lián)合使用，結(jié)果顯示：在臨床治療中加用中藥百合固金湯，不僅具有臨床癥狀改善快、病灶吸收顯著、提高機體免疫力、減少毒副作用等優(yōu)勢，而且患者的精神狀態(tài)也有所改善。

5 免疫增強劑輔助化學(xué)藥物治療肺結(jié)核

在化學(xué)療法治療肺結(jié)核經(jīng)歷一定年代后，醫(yī)務(wù)工作者發(fā)現(xiàn)盡管有強有力的化學(xué)藥物，有規(guī)范化的治療方案，但是單純的化學(xué)治療方式很難使治療療程縮短到6個月以下。世界衛(wèi)生組織(WHO)早在20世紀(jì)90年代提出化學(xué)療法和免疫療法相結(jié)合的研究方案，據(jù)報道肺結(jié)核患者50%以上合并免疫系統(tǒng)損害[5]。但是免疫增強劑發(fā)展相對緩慢，到2011年，僅有11種新藥進(jìn)入臨床試驗階段，而微卡是2002年WHO在免疫治療中所推薦的唯一免疫增強劑。許金良[27]等人觀察免疫制劑微卡對肺結(jié)核合并慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的輔助治療效果。結(jié)果顯示：微卡治療組的痰菌陰轉(zhuǎn)率明顯高于對照組，且完全愈合后，隨訪至1.5年，發(fā)現(xiàn)微卡治療組復(fù)發(fā)率為明顯低于對照組。進(jìn)一步證實，對肺結(jié)核合并COPD患者，化療加微卡治療具有增強患者免疫力、降低復(fù)發(fā)率等優(yōu)勢，值得臨床廣泛推廣。說明卡介菌多糖核酸注射液聯(lián)合化學(xué)藥物在肺結(jié)核的輔助治療中是一種良好的免疫增強劑，可明顯提高體外淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，刺激單核巨噬細(xì)胞吞噬能力，進(jìn)而增加細(xì)胞免疫功能，是治療肺結(jié)核行之有效的方法。

6 結(jié) 語

近年來，盡管我國對肺結(jié)核的治療取得顯著的進(jìn)展，但是肺結(jié)核的傳播和蔓延仍然非常嚴(yán)重，我國現(xiàn)是世界22個肺結(jié)核高負(fù)擔(dān)國家之一，這對人類的健康和公共衛(wèi)生安全帶來極大的威脅。臨床上，對肺結(jié)核的治療主要以早期、聯(lián)合、規(guī)律、適量、全程為原則。異煙肼、利福平、乙胺丁醇、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星等抗生素藥物作為一線治療肺結(jié)核藥物，和其他藥物聯(lián)合用藥，但是該類藥物長期使用，易造成不同程度的肝腎損害，并伴隨著機體免疫力低下等缺陷。因此，尋求一種抗肺結(jié)核新藥，以此減輕或避免毒副反應(yīng)的發(fā)生是廣大醫(yī)務(wù)工作者攻克的難題之一。經(jīng)專家臨床研究證實，部分中藥或者免疫增強劑輔助化學(xué)藥物聯(lián)合用藥，可以大大改善和提高患者的免疫力，同時還也以抑制耐藥菌的產(chǎn)生，以此來減輕肺結(jié)核患者的臨床癥狀。此外，筆者通過大量的臨床病例發(fā)現(xiàn)，建立嚴(yán)格的防治方案是今后肺結(jié)核臨床治療的重要方向之一。

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R52；R58

A

2015-05-28

劉 芳，女，傳染病學(xué)專業(yè)，副主任醫(yī)師，主要研究方向：結(jié)核病的預(yù)防與治療。

劉 芳