長效紅細(xì)胞生成素治療維持性血液透析貧血的療效觀察

王 鋼，陳娟娟

(湖北省赤壁市人民醫(yī)院，湖北 赤壁 437300)

長效紅細(xì)胞生成素治療維持性血液透析貧血的療效觀察

王 鋼，陳娟娟

(湖北省赤壁市人民醫(yī)院，湖北 赤壁 437300)

目的 探討長效紅細(xì)胞生成素與短效紅細(xì)胞生成素β治療維持性血液透析貧血的效果與安全性。方法 將接受維持性血液透析治療的60例患者隨機(jī)分為長效組和短效組，分別給予長效紅細(xì)胞生成素美信羅與短效紅細(xì)胞生成素β羅可曼治療,觀察比較2組血紅蛋白水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療24周后2組患者血紅蛋白反應(yīng)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療結(jié)束時(shí)短效組血紅蛋白反應(yīng)率顯著高于長效組(P<0.05)；2組治療過程中血紅蛋白水平均明顯升高。長效組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于短效組(P<0.05)。結(jié)論 長效紅細(xì)胞生成素與短效紅細(xì)胞生成素β治療維持性血液透析貧血效果均較好，短效藥物的血紅蛋白反應(yīng)率較高，而長效藥物的安全性較好，在臨床治療中應(yīng)根據(jù)具體情況選擇劑型。

長效紅細(xì)胞生成素；維持性血液透析；貧血

紅細(xì)胞生成素缺乏在腎病終末期患者貧血發(fā)生與發(fā)展中起著重要的作用，而貧血可能導(dǎo)致患者運(yùn)動(dòng)耐量下降，身體疲乏，認(rèn)知功能與心功能障礙，還可能增加心腦血管疾病的發(fā)生率，加大病死率[1]。所以在維持性血液透析貧血患者的臨床治療中，紅細(xì)胞生成藥物具有重要的作用。當(dāng)前臨床中應(yīng)用的紅細(xì)胞生成素主要分為3種類型，分別為紅細(xì)胞生成素α、紅細(xì)胞生成素β和darbepoetin α，3種藥物均能夠通過骨髓刺激而增加早期造血祖細(xì)胞的生成[2]。本研究以維持性血液透析貧血患者為研究對象，觀察長效與短效紅細(xì)胞生成素的臨床治療效果，并對兩者的有效性與安全性進(jìn)行評價(jià)。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取我院2011年7月—2013年6月血液凈化中心進(jìn)行維持性血液透析的患者60例，年齡>18歲；至少持續(xù)2周以上的維持性血液透析；Kt/V在1.2以上或URR在65%以上；基線血紅蛋白(Hb)為79～110 g/L；鐵狀況充足，血清鐵蛋白含量在100 ng/mL以上或TSAT在20%以上或低色素紅細(xì)胞比值在10%以下。排除在入組前8周以內(nèi)進(jìn)行紅細(xì)胞生成藥物治療者，在入組前8周內(nèi)接受過紅細(xì)胞輸注治療者，活動(dòng)性惡性疾病者，非黑色素瘤的皮膚癌癥者，癥狀性、沒有控制或慢性的免疫系統(tǒng)疾病者，急性感染或血清C反應(yīng)蛋白(CRP)含量超過30 mg/L者，Hb疾病、維生素B12缺乏或葉酸缺乏、溶血癥、單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血、血小板計(jì)數(shù)超過500×109L-1者，癥狀性或未控制的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)者，暫時(shí)性透析通路者，入選前6個(gè)月內(nèi)存在癲癇發(fā)作情況者，難治性高血壓[收縮壓超過170 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓超過100 mmHg]者，由于嚴(yán)重疾病可能無法完成臨床研究或預(yù)期壽命低于12個(gè)月者，慢性充血性心力衰竭、NYHA心功能評價(jià)為Ⅳ級者，妊娠、哺乳以及未避孕的育齡婦女，在研究過程中有選擇性手術(shù)計(jì)劃者(不包括透析通路手術(shù))，入選前4周內(nèi)進(jìn)行研究藥物治療以及在研究過程中應(yīng)用其他藥物治療計(jì)劃者，存在對聚乙二醇、重組人紅細(xì)胞生長素以及研究藥物方案中成分過敏者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬均簽署知情同意書。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為2組:長效組30例，男12例，女18例；年齡46～62(56.3±4.2)歲；基礎(chǔ)疾病：糖尿病腎病9例，慢性腎小球腎炎9例，小動(dòng)脈腎硬化癥7例，其他5例。短效組30例，男14例，女16例；年齡48～65(55.9±4.5)歲；基礎(chǔ)疾?。禾悄虿∧I病11例，慢性腎小球腎炎10例，小動(dòng)脈腎硬化癥6例，其他3例。2組性別、年齡、基礎(chǔ)疾病等情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2治療方法 2組患者入院后均在維持性血液透析過程中進(jìn)行常規(guī)治療。長效組加用長效紅細(xì)胞生成素藥物美信羅治療，每2周給藥1次，靜脈注射，初始劑量為0.4 μg/kg；短效組加用短效紅細(xì)胞生成素藥物羅可曼，每周給藥3次，靜脈注射，劑量為40 IU/kg。所有患者治療過程包括糾正期16周、評估期8周、延長期28周。若糾正期或評估期Hb反應(yīng)不夠理想，每4周可調(diào)整劑量1次，4周內(nèi)Hb上升不足10 g/L給藥劑量增加50%，直至達(dá)到Hb比基線增加10 g/L且保持在110～130 g/L；如果Hb下降低于初始值且不足90 g/L，則劑量加倍；如果Hb水平上升直至超過130 g/L，則劑量減少50%；如果4周Hb水平上升超過20 g/L，則劑量減少50%，不中斷治療；如果Hb水平在140 g/L以上，則暫時(shí)停止治療，當(dāng)Hb水平下降至130 g/L以下時(shí)重新啟動(dòng)治療方案，劑量為之前的50%。治療過程中鐵劑的補(bǔ)充依據(jù)NKF-K/DOQI指南中的推薦劑量，所有患者在透析時(shí)給予100 mg蔗糖鐵注射液，給藥次數(shù)為10次，總劑量為1 000 mg，在鐵貯存量穩(wěn)定達(dá)標(biāo)后，以每個(gè)月200 mg的劑量維持注射。

1.3觀察指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)治療后24周與治療結(jié)束時(shí)的Hb反應(yīng)率，每2周測量1次Hb含量，記錄第10，20，30，40，50周患者Hb含量相比治療前基線的差值。Hb反應(yīng)率的標(biāo)準(zhǔn)為首次治療后24周內(nèi)在沒有紅細(xì)胞輸注的條件下，Hb含量相比基線增加10 g/L以上，且Hb水平在110 g/L以上[3]。同時(shí)統(tǒng)計(jì)2組患者治療過程中的不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1Hb反應(yīng)率與上升情況 第24周長效組Hb反應(yīng)率為80%(24/30)，短效組為77%(23/30)，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=1.083 1,P>0.05)；治療結(jié)束時(shí)長效組Hb反應(yīng)率為73%(22/30)，短效組為90%(27/30)，短效組比長效組明顯提高(2=-1.654 8,P<0.05)。2組治療后Hb均保持逐漸上升的趨勢，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 2組治療過程中Hb的變化情況

2.2不良反應(yīng) 長效組發(fā)生藥物相關(guān)不良反應(yīng)24例，發(fā)生率為80%；短效組發(fā)生藥物不良反應(yīng)28例，發(fā)生率為93%。短效組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于長效組(2=1.453,P<0.05)。見表2。

表2 2組治療過程中不良反應(yīng)情況比較 例(%)

3 討 論

慢性腎臟病出現(xiàn)貧血的主要原因是缺乏促紅細(xì)胞生成素。促紅細(xì)胞生成素是由腎臟所產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)，其作用是促進(jìn)骨髓中紅細(xì)胞干細(xì)胞向早期紅細(xì)胞轉(zhuǎn)化[4]。隨著腎臟功能的衰竭，生成促紅細(xì)胞生成素的能力也逐漸減弱，進(jìn)而導(dǎo)致紅細(xì)胞生成減少，從而產(chǎn)生貧血[5]。其他一些因素也導(dǎo)致維持性透析患者的貧血加重，包括食欲減退、攝入的造鐵原料如鐵、葉酸、維生素等不足，血液透析過程中血液正常損耗，尿毒癥毒素抑制骨髓造血，鋁中毒等原因[6]。所以，治療維持性血透患者的貧血并不是傳統(tǒng)意義上的“補(bǔ)血”，而是要有一整套完整的治療方案。導(dǎo)致維持性血液透析患者貧血的主要原因包括紅細(xì)胞生成素的減少、缺乏鐵劑或葉酸、紅細(xì)胞存活期縮短、胃腸道或血透過程中失血、骨髓的造血功能受損等[7]。而紅細(xì)胞生成素的抵抗也是維持性血液透析患者貧血的重要因素，甲狀旁腺素與ACRI/ARB藥物的應(yīng)用是導(dǎo)致紅細(xì)胞生成素抵抗的主要因素[8]。

紅細(xì)胞生成素于上世紀(jì)80年代初開始在臨床中應(yīng)用，而在維持性血液透析患者腎性貧血治療中的臨床療效已經(jīng)得到充分的肯定。而紅細(xì)胞生成素α、紅細(xì)胞生成素β以及各種受體激動(dòng)劑的臨床應(yīng)用也得到了驗(yàn)證[9]。有臨床研究證明，紅細(xì)胞生成素受體激動(dòng)劑能夠維持血液透析患者的血紅蛋白水平，使不良反應(yīng)率保持在可以接受的范圍內(nèi)。而在紅細(xì)胞生成素的藥物劑量與應(yīng)用時(shí)間的研究中發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白上升過快與紅細(xì)胞生成素的劑量過大都可能導(dǎo)致透析患者死亡，而長期的紅細(xì)胞生成素治療能夠加強(qiáng)患者抗氧化的能力[10]。紅細(xì)胞生成素α與β具有相似的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與臨床療效[11]。而darbepoetin α是一種高糖基化的蛋白質(zhì)，藥物半衰期是紅細(xì)胞生成素α的3倍[12]。

本研究中，長效紅細(xì)胞生成素與短效紅細(xì)胞生成素對維持性血液透析腎性貧血患者均有良好的臨床療效，在治療24周后2組患者的Hb有效率均達(dá)到80%左右，與報(bào)道相似[13]。而在治療結(jié)束時(shí)短效紅細(xì)胞生成素的Hb有效率顯著升高，可能與短效紅細(xì)胞生成素的藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)，也可能存在樣本數(shù)量較小所導(dǎo)致的影響。而在Hb含量的監(jiān)測中，2組Hb含量均保持持續(xù)上升的趨勢，效果較為穩(wěn)定，而組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也為兩種藥物相近的臨床效果提供了有力證明[14]。臨床統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，血壓升高是紅細(xì)胞生成素治療的主要不良反應(yīng)，推測應(yīng)是貧血狀況改善之后，患者體內(nèi)血液黏稠度增加，從而使外周壓力升高。高血壓不良反應(yīng)患者均針對具體情況選擇降壓方案，并調(diào)整血液透析的劑量，患者均好轉(zhuǎn)且對藥物方案沒有影響。而呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)均存在一定的不良反應(yīng)，但均在耐受范圍之內(nèi)。因此，在紅細(xì)胞生成素治療中應(yīng)該從藥效平衡、治療安全以及用藥成本等方面進(jìn)行紅細(xì)胞生成素劑型與劑量的選擇。

綜上所述，長效紅細(xì)胞生成素與短效紅細(xì)胞生成素在維持性血透貧血患者治療中具有相近的臨床療效，能夠維持Hb穩(wěn)定上升，具有較好的耐受性與安全性，可以根據(jù)具體的臨床需要進(jìn)行劑型的選擇。

[1] 杜豐,王艷秋,何平，等. 蔗糖鐵注射液聯(lián)合紅細(xì)胞生成素治療維持性血液透析患者腎性貧血的療效與安全性[J]. 中國臨床藥理學(xué)雜志,2010,26(3):175-178

[2] 楊永達(dá). 維持性血液透析患者紅細(xì)胞生成素療效影響因素分析[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志,2008,10(8):13-15

[3] 肖成根,徐麗霞,陶一鳴，等. 長短效紅細(xì)胞生成素在維持性血液透析患者中應(yīng)用的臨床觀察[J]. 中國血液凈化,2014,13(1):1-4；48

[4] 高麗萍,賈麗霞,樊瑞芬，等. 氧化應(yīng)激對維持性血液透析患者促紅細(xì)胞生成素療效的影響[J]. 廣東醫(yī)學(xué),2008,29(5):775-776

[5] 袁群生,鄭法雷,丁峰，等. 蔗糖鐵注射液治療血液透析患者腎性貧血的多中心研究[J]. 中華腎臟病雜志,2004,20(1):51-55

[6] 方藝,丁小強(qiáng),鐘一紅，等. 糾正貧血對維持性血液透析患者心肌背向散射特征的影響[J]. 中華腎臟病雜志,2006,22(3):149-152

[7] 呂潔. 重組人紅細(xì)胞生成素聯(lián)合口服與靜脈鐵劑治療中老年維持性血液透析患者貧血的療效及安全性比較[D]. 泰山醫(yī)學(xué)院,2012

[8] Schonholzer C,Keusch G,Nigg L，et al. High prevalence in Switzerland of pure red-cell aplasia due to anti-erythropoietin antibodies in chronic dialysis patients: report of five cases[J]. Nephrol Dialy Transplantat,2004,19(8):2121-2125

[9] 鐘波,楊飛,王寧，等. 維持性血液透析病人透析充分性與促紅細(xì)胞生成素用量的關(guān)系[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2006,22(10):1136-1138

[10] 韓穎敏. 重組人促紅細(xì)胞生成素對維持性血液透析患者營養(yǎng)狀態(tài)和T淋巴細(xì)胞亞群的影響[J]. 中國醫(yī)師進(jìn)修雜志,2009,32(12):50-52

[11] Snyder JJ,Foley RN,Gilbertson DT，et al. Hemoglobin levels and erythropoietin doses in hemodialysis and peritoneal dialysis patients in the United States[J]. J Am Soci Nephrol,2004,15(1):174-179

[12] Sharples EJ,Varagunam M,Sinnott PJ，et al. The effect of proinflammatory cytokine gene and angiotensin-converting enzyme polymorphisms on erythropoietin requirements in patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis[J]. Peri Dialy Inter,2006,26(1):64-68

[13] 徐浩岑，劉光陵，唐雪驍，等. 人參皂苷Rg1對TGF-β1誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞紅細(xì)胞生成素受體表達(dá)的影響[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,22(14):1494-1496

[14] 杜明,程冬梅,韋玉玲，等. 促紅細(xì)胞生成素聯(lián)合右旋糖酐鐵治療維持性血液透析患者慢性岔而的臨床觀察及護(hù)理[J]. 實(shí)用醫(yī)院臨床雜志,2011,8(5):159-160

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.04.031

R459.5

B

1008-8849(2015)04-0420-03

2013-05-10