走近諾貝爾獎（八）細胞也能感知世界

楊先碧

美國科學家羅伯特·萊夫科維茨和布萊恩·克比爾卡告訴我們，細胞也有感受環(huán)境變化的“感覺器官”。兩位科學家因發(fā)現(xiàn)細胞“感覺器官”的一些特殊類型而獲得2012年諾貝爾化學獎。諾貝爾獎評獎委員會向全世界人這樣解釋2012年化學獎獲得者的研究成果：“人的身體是一個精妙調(diào)和的系統(tǒng)，幾十億細胞之間相互作用。每一個細胞都具有微小的受體，使其可以感知周圍環(huán)境。萊夫科維茨和克比爾卡之所以被授予諾貝爾獎，是因為他們突破性地發(fā)現(xiàn)并解釋了這種受體的一個重要家族：G蛋白偶聯(lián)受體的內(nèi)部工作機理?！?/p>

受體是細胞的感覺系統(tǒng)

我們?nèi)梭w感知外界環(huán)境的系統(tǒng)被稱為“感覺系統(tǒng)”，包括皮膚、眼睛、嘴巴、耳朵、鼻子和大腦等多個器官。而對細胞來說，感知外界環(huán)境的重要系統(tǒng)是名為“受體”的感受器，它就相當于人體的感覺系統(tǒng)。

“受體”實際上是細胞表面或內(nèi)部的一種蛋白質(zhì)分子，這種分子就像是細胞的通信員，它可以識別細胞內(nèi)外的化學信號物質(zhì)，并與這些物質(zhì)結(jié)合在一起。這種奇妙的結(jié)合可以激發(fā)細胞進行“思考”，然后啟動一系列的生物化學反應(yīng)，讓細胞和環(huán)境產(chǎn)生合理的互動。比如，細胞可以抵御來自環(huán)境中的有害化學物質(zhì)，細胞也可以從環(huán)境中吸收到有利于自己的營養(yǎng)物質(zhì)。

我們可以把“受體”看作是細胞信息之門上的一把鎖，它被打開之后就可以引發(fā)一系列的化學反應(yīng)，從而把環(huán)境信息傳遞給細胞。打開這把鎖的鑰匙有許多種類，比如激素、神經(jīng)遞質(zhì)和一些神經(jīng)信號，這些鑰匙都可以把這把鎖打開。打開之后身體細胞里面就會引發(fā)很多很多的變化，最終會導致一些基因的表達。表現(xiàn)在我們身體上面就是我們一些身體機能的反應(yīng)，比如說心跳加快、血壓升高等都會被受體這把鎖控制。

人體內(nèi)的細胞生活在一個液態(tài)的環(huán)境中，各種各樣的細胞液包圍著細胞。在這個看似簡單的環(huán)境中，來來往往的化學物質(zhì)每時每刻都有所變化。隨著人體的變化，比如所在的地點、時間和情緒的變化，體內(nèi)的液態(tài)環(huán)境每時每刻都在不斷變化著。為何受體有這么大的本事，可以讓細胞感知到復(fù)雜的液態(tài)環(huán)境呢？這就是生物化學家們長期以來要解決的難題之一。2012年諾貝爾化學獎的兩位獲得者則選擇G蛋白偶聯(lián)受體作為研究對象，弄清了受體是如何讓細胞感知環(huán)境的。

龐大的受體家族

萊夫科維茨和克比爾卡來自美國的同一研究小組。早在44年前，也就是1968年，當時只有25歲的萊夫科維茨就開始利用放射學的方法來追蹤細胞受體。他將碘的放射性同位素附著到各種激素上，被標記過的激素結(jié)合到細胞表面，通過追蹤同位素的放射性，就能找到該激素的受體。結(jié)果，他用儀器探測到激素和一些受體的結(jié)合過程，其中一種受體是β-腎上腺素受體。他想辦法把這種受體從細胞膜的隱蔽處提取出來，并對其工作原理有了初步認識。

由于受體是一種蛋白質(zhì)分子，它的形成就必然受到基因的控制。那么，究竟是什么基因在控制β-腎上腺素受體呢？萊夫科維茨希望能從浩瀚的人類基因組中把這種隱秘的基因找出來。1984年，正在攻讀博士的克比爾卡加入到萊夫科維茨的研究團隊。那年，克比爾卡只有29歲。

克比爾卡起初并未顯露出杰出的科研才能，幾乎沒有什么醒目的成績。兩年后的一天，克比爾卡一大早就沖進實驗室，向萊夫科維茨提出要獨立承擔克隆β-腎上腺素受體的研究課題。而這個課題是萊夫科維茨在前一天剛剛提出來的?？吹娇吮葼柨ㄉ砩系膶Ｗ⒑蛨猿?，萊夫科維茨把這個重任交給了他。那個年代，要想從浩瀚的人類基因組中找出一個特定的基因序列，堪比大海撈針?？吮葼柨ㄓ闷D苦卓絕的工作證明了老師的選擇沒有錯，他最終找出了β-腎上腺素受體的基因序列。

在分析β-腎上腺素受體基因的過程中，克比爾卡發(fā)現(xiàn)有一些與這個基因類似的另一些基因，它們也控制著多個受體，比如視網(wǎng)膜上捕獲光感的受體，還有在味蕾上幫助我們感知味道的受體。結(jié)果，他發(fā)現(xiàn)了一個龐大的受體家族，這就是G蛋白偶聯(lián)受體。從20世紀80年代以來，越來越多的受體被歸入這個家族。

目前，科學家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)G蛋白偶聯(lián)受體家族有1000多個成員。它們都是膜蛋白，由1000多個基因進行編碼。這些受體的結(jié)構(gòu)千變?nèi)f化，調(diào)控起來相當困難，加之它們在細胞中的含量并不多，研究起來具有相當?shù)碾y度。然而，對這類受體的研究卻是十分重要的，因為人體生理代謝大多與這類受體有關(guān)。

給受體拍攝三維圖像

到目前為止，科學家只在較為高等的真核生物中發(fā)現(xiàn)了G蛋白偶聯(lián)受體，而且發(fā)現(xiàn)它參與了很多細胞信號的傳輸過程。在這些過程中，G蛋白偶聯(lián)受體能結(jié)合細胞周圍環(huán)境中的化學物質(zhì)并激活細胞內(nèi)的一系列信號通路，最終引起細胞狀態(tài)的改變，讓細胞有效地感知環(huán)境并作出相應(yīng)的反應(yīng)。

成功發(fā)現(xiàn)β-腎上腺素受體的基因后，克比爾卡進入美國斯坦福大學醫(yī)學院。他決定繪制一張受體蛋白的三維圖像。當時，這在諸多科學家的眼中被視為不可能完成的任務(wù)。因為，和其他種類的蛋白質(zhì)相比，受體蛋白不太溶于水，很難結(jié)晶，這就難以利用X射線拍攝它們的三維圖像。

通過多年研究、嘗試，克比爾卡發(fā)現(xiàn)，往這些受體中引入一些小的有機基團，就能夠成功地讓受體蛋白結(jié)晶，這也就解決了無法利用X射線拍攝三維圖像的難題。2011年，在我國蘇州召開的學術(shù)會議上，克比爾卡宣布，他和研究團隊在精確的時刻——在β-腎上腺素受體被激素激活并向細胞發(fā)送信號時，獲得了β-腎上腺素受體的三維圖像。這一圖像是研究“細胞感受”的一項杰作，可謂幾十年辛苦研究的成果。

不少新藥以受體為目標

受體作為一種蛋白質(zhì)，具有抗原性。人體通過自身免疫機制，可以產(chǎn)生抗受體的抗體。受體研究是從分子水平來闡明激素、遞質(zhì)、藥物、抗體的作用機制及生理和病理過程的，因此，它已成為科學技術(shù)的前沿陣地之一。目前，受體在人類健康中的作用已經(jīng)受到越來越多的重視，在臨床醫(yī)學中也得到了廣泛應(yīng)用。如果體內(nèi)的受體出現(xiàn)故障，就會患上受體病，通常受體病是受體的數(shù)量和質(zhì)量發(fā)生異常改變而引起的。

在細胞的所有受體中，G蛋白偶聯(lián)受體特別重要，因為它們控制著人體對光、氣味、味道的感知，也調(diào)節(jié)著人體內(nèi)腎上腺素、多巴胺以及復(fù)合胺等多種化學物質(zhì)的代謝。如果人體的G蛋白偶聯(lián)受體出現(xiàn)異常，則人體對世界的感知就不正常，人體就會出現(xiàn)相關(guān)的疾病癥狀。因此，G蛋白偶聯(lián)受體在現(xiàn)代醫(yī)學中的地位也很突出，大約40%的現(xiàn)代藥物都以G蛋白偶聯(lián)受體作為靶點（即藥物作用的目標）。

受體也是人體的感受器

受體不但是細胞的感受器，更是我們?nèi)梭w的感受器。一位評選委員會評委在解釋這個問題時，舉起了一杯熱咖啡。他說，人們能看到這杯咖啡，聞到咖啡的香味，品嘗到咖啡的美味，喝下咖啡后心情愉悅，諸如此類的感受都離不開受體的作用。

人體的感受和細胞的感受是怎樣聯(lián)系到一起的呢？舉個例子來說，當我們遇到突發(fā)情況，腎上腺會分泌腎上腺素，這種激素進入血液中，會產(chǎn)生全身性的效應(yīng)——眼睛瞳孔放大，心跳和呼吸加快，四肢肌肉的血流增加，所有細胞通力配合，為逃命作準備。那么，腎上腺素又是怎樣調(diào)動全身細胞的呢？那就是通過全身細胞內(nèi)的受體。由此我們不難發(fā)現(xiàn)，其實細胞感知環(huán)境和人體感知世界是息息相關(guān)的。沒有細胞感知內(nèi)部環(huán)境的變化，我們?nèi)梭w也難以感受外部世界的變化。

我們的感受誰知道？答案是：構(gòu)成我們身體的細胞。細胞的感受誰知道？我們現(xiàn)在已經(jīng)知道答案是：細胞中的受體。包括2012年諾貝爾化學獎兩名獲得者在內(nèi)的眾多科學家發(fā)現(xiàn)了受體的作用，為我們揭開了人類感覺之謎。他們的研究成果為開發(fā)相關(guān)藥物提供了理論基礎(chǔ)。正是有了這些科學家的辛勤研究，人類的健康才有了越來越多的有力保障。

2012年諾貝爾化學獎獲獎?wù)吆喗?/p>

羅伯特·萊夫科維茨，1943年生于美國紐約，1966年在美國哥倫比亞大學獲得醫(yī)學博士學位，現(xiàn)為美國霍華德·休斯醫(yī)學研究所研究員，并任職美國杜克大學醫(yī)學中心藥學與生物化學教授。

布萊恩·克比爾卡，1955年生于美國明尼蘇達州利特爾福爾斯，1981年在美國耶魯大學醫(yī)學院獲得醫(yī)學博士學位，現(xiàn)任職美國斯坦福大學醫(yī)學院分子與細胞學教授。