記憶的改寫

唐騁

植入虛假記憶的技術(shù)非常引人入勝，聰明的科學(xué)家們已經(jīng)采用種種手段將這種科幻變成了現(xiàn)實(shí)

科學(xué)的車輪永不停歇地滾滾前進(jìn)，在探索學(xué)習(xí)記憶奧秘征途上的科學(xué)工作者們也不會(huì)滿足于前一次勝利，好奇心依然在驅(qū)使人們探索地更深入、更細(xì)致。

記憶的儲(chǔ)存

人的大腦中沒有硬盤，沒有閃存，卻擁有著近乎無(wú)窮無(wú)盡的記憶。例如一個(gè)來(lái)自美國(guó)的孤獨(dú)癥患者金·匹克，他可以準(zhǔn)確無(wú)誤地記住超過(guò)9000本書的內(nèi)容，只要是聽過(guò)一遍的曲子便能終身一點(diǎn)不差地演奏出來(lái)。很顯然，神經(jīng)元擁有儲(chǔ)存信息的能力，可是人的神經(jīng)元在正常情況下終其一生都沒有明顯的數(shù)量和結(jié)構(gòu)改變，那它是用什么方法編碼、存儲(chǔ)這些信息的呢？就算知道了與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的腦區(qū)，不知道其中的神經(jīng)元運(yùn)作機(jī)制的話，記憶的奧秘只不過(guò)是從一整個(gè)黑箱子變成了一串黑箱子而已，勇于探索未知的科學(xué)家可是憋足了一口氣非要把這個(gè)這個(gè)黑箱子里面每一個(gè)零件都拆出來(lái)仔細(xì)觀察一遍不可呢。

其實(shí)在二十世紀(jì)初，就已經(jīng)有一些科學(xué)家隱約找到了神經(jīng)元或神經(jīng)通路發(fā)生變化的證據(jù)，1923年，也就是莫萊森出生前三年，一個(gè)叫卡爾·萊施利的美國(guó)心理學(xué)家就在對(duì)獼猴學(xué)習(xí)記憶的研究中提出了神經(jīng)系統(tǒng)可以發(fā)生變化的理論?？稍谀菚r(shí)，主流學(xué)界的理論是神經(jīng)系統(tǒng)就像是一臺(tái)線路復(fù)雜的計(jì)算機(jī)，神經(jīng)元就像是其中的硬件系統(tǒng)，它們可以加載不同的程序，但是本身不會(huì)發(fā)生變化。所以在那個(gè)時(shí)候，萊施利的理論孤掌難鳴，并沒有被同行所接受。

神經(jīng)元的潛力

到了二十世紀(jì)后半葉，人們有了更強(qiáng)大、更精細(xì)也更便捷的工具來(lái)探索生命的奧秘，電生理進(jìn)入它發(fā)展的黃金時(shí)期。有了電生理技術(shù)的支撐，科學(xué)家們就可以觀察到神經(jīng)元更細(xì)微的變化，神經(jīng)元固定不變的思想開始受到了挑戰(zhàn)。1959年，兩位研究視覺神經(jīng)機(jī)制的北美科學(xué)家大衛(wèi)·休伯爾和托斯坦·威澤爾做了一個(gè)實(shí)驗(yàn)：它們把貓的一只眼睛從出生起就縫合起來(lái)，于是這只貓從睜眼開始就只能“一目了然”地觀察這個(gè)世界。等這只貓長(zhǎng)大以后，它們檢查了其大腦視覺處理區(qū)域是否發(fā)生了什么變化。結(jié)果令人吃驚，它大腦中原本平均分配給兩只眼睛的神經(jīng)通路現(xiàn)在百分百地分配給了當(dāng)初沒有縫合的那只眼睛，而那只被縫合的眼睛與大腦的連接則幾乎消失了。這項(xiàng)研究不但開啟了神經(jīng)科學(xué)當(dāng)中重要的“雙眼競(jìng)爭(zhēng)模型”研究，同時(shí)也以它精妙的設(shè)計(jì)無(wú)可辯駁地證明了神經(jīng)系統(tǒng)確實(shí)是可以發(fā)生變化的。后來(lái)，科學(xué)家專門發(fā)明了一個(gè)詞叫做“神經(jīng)可塑性”（Neuroplasticity）來(lái)表示神經(jīng)元這種可以發(fā)生變化的潛力。

既然神經(jīng)元和神經(jīng)系統(tǒng)是具有變化潛力的，那么人們就會(huì)很自然地聯(lián)想到這種變化可能就是記憶形成的生理基礎(chǔ)。于是科學(xué)家們迅速行動(dòng)起來(lái)探索神經(jīng)可塑性的規(guī)律。功夫不負(fù)有心人，1973年，兩位科學(xué)家Bliss T.V和Lomo M在高頻電刺激家兔海馬神經(jīng)元后，發(fā)現(xiàn)這個(gè)神經(jīng)元會(huì)變得更容易興奮，而且這種狀態(tài)可以維持幾小時(shí)乃至幾周時(shí)間，這種效應(yīng)被命名為“長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)”（Long-lasting potentiation，LTP）；九年后，另外兩位科學(xué)家M. Ito和M. Kano在研究小腦的某種神經(jīng)元時(shí)發(fā)現(xiàn)了與長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)相反的效應(yīng)——“長(zhǎng)時(shí)程抑制”（Long-lasting depression，LTD）。

這兩種長(zhǎng)時(shí)程效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)令神經(jīng)學(xué)家們欣喜若狂，它們的表現(xiàn)與記憶是如此相似，都可以改變神經(jīng)元，都可以持續(xù)一段時(shí)間，都會(huì)在刺激停止一段時(shí)間后消失。那么在學(xué)習(xí)記憶的過(guò)程中，是否確實(shí)涉及這兩種效應(yīng)呢？1974年，當(dāng)今還在世的最偉大的神經(jīng)學(xué)家之一，神經(jīng)學(xué)界泰斗級(jí)人物，美籍奧地利科學(xué)家埃里克·坎德爾為這個(gè)問(wèn)題找到了答案。直到今天，坎德爾發(fā)現(xiàn)的分子信號(hào)通路依然是學(xué)習(xí)記憶分子機(jī)制研究當(dāng)中最經(jīng)典的信號(hào)通路之一，也正是因?yàn)榭系聽枌?duì)學(xué)習(xí)記憶機(jī)制研究的巨大貢獻(xiàn)，他與另外兩位科學(xué)家共同榮獲了2000年的諾貝爾生理及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

記憶的改寫

盡管取得了無(wú)數(shù)的進(jìn)步，但是記憶的黑箱卻還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有被洞明，如果說(shuō)學(xué)習(xí)記憶是一座高峰的話，現(xiàn)在的我們還只是在山麓徘徊而已。到目前為止發(fā)現(xiàn)維持時(shí)間最長(zhǎng)的長(zhǎng)時(shí)程效應(yīng)也不超過(guò)半年時(shí)間，這很難解釋那些終身難忘的記憶。此外，雖然有一些大腦損傷的病例會(huì)出現(xiàn)丟失一部分記憶的情況，但是時(shí)至今日，也沒人說(shuō)得清記憶究竟是儲(chǔ)存在整個(gè)大腦中，還只是固定存儲(chǔ)在某幾個(gè)位置上，近期的研究?jī)A向于認(rèn)為大腦前額葉皮質(zhì)是記憶存儲(chǔ)的核心區(qū)域，不過(guò)這種理論還需要更多證據(jù)的支持。而更本質(zhì)的問(wèn)題，記憶是如何被編碼的則更是讓人一籌莫展。

進(jìn)入21世紀(jì)后，生物學(xué)有了更長(zhǎng)足的發(fā)展，許多前人難以想象的新工具、新方法被開發(fā)出來(lái)。借助于鈣成像技術(shù)和雙光子顯微鏡，我們可以像科幻片里一樣很直觀地看到信號(hào)順著神經(jīng)纖維傳遞；利用經(jīng)過(guò)特殊改造的腺病毒和狂犬病毒，我們可以很輕松地在活體上標(biāo)記、追蹤我們感興趣的神經(jīng)纖維和神經(jīng)信號(hào)；通過(guò)光遺傳技術(shù)，高度特異地操控某一類乃至某一個(gè)神經(jīng)元得以成為可能。種種進(jìn)步都在宣告著一個(gè)神經(jīng)科學(xué)研究新紀(jì)元的到來(lái)。

比起需要親自手繪神經(jīng)元形態(tài)的前輩們，如今擁有這些新技術(shù)的科學(xué)家們可以做更多更有意思的實(shí)驗(yàn)。看過(guò)《盜夢(mèng)空間》或是《全面回憶》之類電影的朋友們可能會(huì)覺得其中植入虛假記憶的技術(shù)非常引人入勝，而在今天，聰明的科學(xué)家們已經(jīng)采用種種手段將這種科幻變成了現(xiàn)實(shí)，這也從一個(gè)側(cè)面說(shuō)明了想象力總是人類科技進(jìn)步的指路明燈。

在眾多制造虛假記憶的嘗試當(dāng)中，日本生物學(xué)家利根川進(jìn)可以說(shuō)是其中的佼佼者。他一開始的研究領(lǐng)域是免疫學(xué)，并由于發(fā)現(xiàn)了基因編碼抗體的機(jī)制而獲得了1987年的諾貝爾生理及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。然而在此之后他忽然又對(duì)神經(jīng)科學(xué)產(chǎn)生了濃厚的興趣，進(jìn)而完全終止了他在免疫學(xué)研究上的工作，全身心投入到了探索學(xué)習(xí)記憶奧秘的挑戰(zhàn)中來(lái)。

操縱記憶

利根川進(jìn)之所以敢于嘗試制造虛假記憶，是因?yàn)樗膶?shí)驗(yàn)室和團(tuán)隊(duì)掌握了一種復(fù)雜卻極為有用的科研工具——光遺傳（Optogenetics）。光遺傳的原理比較簡(jiǎn)單，就是通過(guò)一些基因操作的手段將一些對(duì)光敏感的蛋白質(zhì)，比如說(shuō)紫紅質(zhì)通道蛋白（Channelrhodopsin，ChrD）表達(dá)在自己制定的神經(jīng)元上，同時(shí)給實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，比方說(shuō)小鼠植入光纖。這樣，只要一開燈，小鼠那些表達(dá)ChrD的神經(jīng)元就會(huì)興奮起來(lái)，從而給它們的下游神經(jīng)元發(fā)送信號(hào)。光遺傳技術(shù)的發(fā)明讓神經(jīng)學(xué)家們只要摁摁開關(guān)控制燈光的有無(wú)就可以隨心所欲地讓自己感興趣的神經(jīng)元興奮或抑制，同時(shí)卻對(duì)其它神經(jīng)元毫無(wú)影響，效果立竿見影，簡(jiǎn)直是再理想不過(guò)的工具了。endprint

工具雖然好，但是要完成植入虛假記憶這一壯舉，還需要嚴(yán)密的計(jì)劃和大量的工作。利根川進(jìn)的團(tuán)隊(duì)對(duì)此采取了一種“三步走”策略。

第一步，他先建立了一種叫做“空間恐懼記憶”的行為范式，這實(shí)際上是經(jīng)典條件反射的一種變體——小鼠會(huì)被帶到一個(gè)特征鮮明，比如說(shuō)墻上涂抹著某種鮮艷顏色的房間中，然后可憐的被試小鼠會(huì)在這個(gè)房間中遭遇幾次足部電擊。雖說(shuō)一朝被蛇咬十年怕井繩，但很多時(shí)候動(dòng)物就是要在同一個(gè)地方多跌倒幾次才會(huì)接受教訓(xùn)的。小鼠也是這樣，如果只是偶爾一兩次在這樣的房間中遭受電擊，小鼠第三次可能還依然對(duì)這個(gè)房間無(wú)所畏懼。只有經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期多次的反復(fù)訓(xùn)練，小鼠才會(huì)知道在這樣的房間里會(huì)遭受電擊。于是不用電它，它在這樣的房間里也會(huì)心驚膽寒。接下去就是有趣的部分了，利根川進(jìn)的團(tuán)隊(duì)在小鼠第一次在這樣的房間中遭受電擊時(shí)，就利用一種叫做Tet-on系統(tǒng)的基因?qū)W技術(shù)在小鼠海馬區(qū)那些在小鼠受電擊過(guò)程中比較活躍的神經(jīng)元上表達(dá)ChrD——他們把這個(gè)過(guò)程叫做“標(biāo)記”。我們已經(jīng)知道海馬區(qū)是記憶形成的關(guān)鍵腦區(qū)，而小鼠在這樣一個(gè)特征鮮明的房間中遭受電擊一定會(huì)讓小鼠產(chǎn)生記憶，在這種時(shí)候海馬區(qū)活躍的神經(jīng)元?jiǎng)荼嘏c“在特色房間內(nèi)遭受電擊”這個(gè)記憶密切相關(guān)。就僅僅電了這么一次，小鼠當(dāng)然不會(huì)記得很清楚，過(guò)幾天后，小鼠還是像啥也沒發(fā)生過(guò)一樣地在這個(gè)房間里隨意玩耍。這時(shí)候，利根川進(jìn)的團(tuán)隊(duì)點(diǎn)亮了控制小鼠神經(jīng)元的燈，燈光一亮，那些被標(biāo)記的神經(jīng)元就被再度激活了，那一刻，小鼠突然回想起了那種曾經(jīng)支配它的恐懼——那個(gè)特色房間內(nèi)的小鼠無(wú)不立刻嚇得僵在原地。

這個(gè)實(shí)驗(yàn)不但證明利用光遺傳技術(shù)適用于學(xué)習(xí)記憶的研究，而且成功地喚起了小鼠本來(lái)已經(jīng)幾乎遺忘的記憶，換句話說(shuō)，利根川進(jìn)的團(tuán)隊(duì)成功地操縱了小鼠的記憶。

制造虛假記憶

第二步，既然我們可以操縱已經(jīng)存在的記憶，那么是否可以用類似的方法制造本不存在的記憶呢？這次的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)也很精妙。這一次，利根川進(jìn)的團(tuán)隊(duì)同樣還是先讓小鼠在一個(gè)特色房間（就叫它房間A吧）中愉快地玩耍，并且標(biāo)記其在此過(guò)程中活躍的海馬神經(jīng)元。顯然，這些活躍的神經(jīng)元只和對(duì)房間A特征的記憶有關(guān)系。過(guò)兩天后，小鼠又被帶到另一個(gè)與房間A截然不同的房間B內(nèi)。在這個(gè)房間B里面，被試小鼠慘遭足部電擊，但是研究人員在電擊的同時(shí)還開了燈，激活了那些被標(biāo)記的神經(jīng)元。然后，研究人員再把小鼠放回他們先前愉快玩耍的房間A內(nèi)，這時(shí)候，神奇的事情發(fā)生了——小鼠在那個(gè)完全無(wú)害的房間A內(nèi)表現(xiàn)出了巨大的恐懼。這就是說(shuō)，在B房間內(nèi)同時(shí)遭遇電擊的同時(shí)激活那些與房間A的記憶有關(guān)的神經(jīng)元，導(dǎo)致小鼠誤以為它是在房間A內(nèi)遭受了電擊。用更加科幻一點(diǎn)的說(shuō)法就是小鼠被植入了一段在房間A內(nèi)遭遇電擊的虛假記憶。

從此以后，至少在小鼠身上，植入虛假記憶已經(jīng)不再是電影當(dāng)中科學(xué)幻想了。

第三步，既然記憶可以被偽造，那么這種虛假記憶是否能被再度覆寫呢？這次，他們大大復(fù)雜化了自己的實(shí)驗(yàn)，并且一律使用雄性小鼠做實(shí)驗(yàn)。首先，這一次小鼠會(huì)在一個(gè)它很熟悉的房間中遭受電擊，這時(shí)候標(biāo)記的神經(jīng)元就可以認(rèn)為基本上只和遭受電擊的記憶有關(guān)了。過(guò)兩天后，小鼠被帶到了一個(gè)被分成若干區(qū)域的特殊房間中，這個(gè)房間每個(gè)區(qū)域都有各自鮮明的特征，但小鼠不知道的是，其中的一個(gè)區(qū)域已經(jīng)被研究人員悄悄指定為“目標(biāo)區(qū)域”了。于是在測(cè)試時(shí)間內(nèi)，小鼠一旦“誤入”這個(gè)目標(biāo)區(qū)域，研究人員就會(huì)開燈勾起小鼠被電擊時(shí)的恐懼記憶。果不其然，“被迫”回憶了幾次“傷心事”后，小鼠就對(duì)那個(gè)目標(biāo)區(qū)域敬而遠(yuǎn)之了。又過(guò)兩天，小鼠回到那個(gè)它熟悉的房間，這一次等待它的不是電擊，而是與幾只年輕漂亮的雌性小鼠度過(guò)一段快樂時(shí)光?？墒遣唤怙L(fēng)情的研究人員在這只小鼠約會(huì)的過(guò)程中開了燈，再度激活了那些被標(biāo)記的神經(jīng)元，這下子會(huì)發(fā)生什么呢？過(guò)兩天后，小鼠重新被放入特殊房間中，這次，研究人員又給它另外指定了一個(gè)目標(biāo)區(qū)域。同樣的，一旦小鼠進(jìn)入目標(biāo)區(qū)域，研究人員就會(huì)開燈激活那些神經(jīng)元。于是有意思的一幕發(fā)生了，這一次，海馬區(qū)那些被標(biāo)記的神經(jīng)元被激活后，小鼠的恐懼感大大降低了，甚至有一些小鼠反而“愛上”了那個(gè)目標(biāo)區(qū)域。這就是說(shuō)，這次利根川進(jìn)的團(tuán)隊(duì)不但成功植入了一段虛假記憶，而且之后還把這段恐懼的虛假記憶逆轉(zhuǎn)成了比較愉快的記憶。

不得不說(shuō)，很多時(shí)候，幻想距離我們真的并不遙遠(yuǎn)。endprint