利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病臨床療效和安全性評估

蒙光義，彭評志，龐家蓮，莫金權(quán)，嚴(yán)浩林，梁　慧，張　萍

(玉林市第一人民醫(yī)院 a.藥學(xué)部；b.醫(yī)務(wù)部；c.內(nèi)分泌科，廣西 玉林 537000)

利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病臨床療效和安全性評估

蒙光義a※，彭評志a，龐家蓮a，莫金權(quán)b，嚴(yán)浩林b，梁慧c，張萍c

(玉林市第一人民醫(yī)院 a.藥學(xué)部；b.醫(yī)務(wù)部；c.內(nèi)分泌科，廣西 玉林 537000)

摘要：目的評估利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病(T2DM)的臨床療效及安全性。方法將80例T2DM患者采用隨機(jī)數(shù)字表分為兩組：利拉魯肽組應(yīng)用利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療(40例)和甘精胰島素組應(yīng)用甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療(40例)。治療12周，觀察兩組患者治療前后空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，計(jì)算胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，以及體質(zhì)指數(shù)(BMI)和低血糖發(fā)生情況等。結(jié)果治療后兩組患者FBG、2 h PG和HbA1c與治療前相比均顯著降低(P<0.01)，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后HOMA-β較治療前明顯升高(P<0.01)，HOMA-IR明顯降低(P<0.01)，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后利拉魯肽組的BMI明顯降低，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且低血糖發(fā)生率較低。結(jié)論利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM具有良好的臨床療效和安全性，能夠明顯改善患者胰島β細(xì)胞功能，比甘精胰島素更能有效地降低患者增加的體質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：2型糖尿病；利拉魯肽；甘精胰島素；二甲雙胍

目前認(rèn)為，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的主要發(fā)病機(jī)制是胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷。傳統(tǒng)的常規(guī)降糖藥物和糖尿病治療方案容易發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)和體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)，很少具有直接改善患者胰島β細(xì)胞功能的作用，美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會制訂的T2DM綜合管理指南中，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)降低體質(zhì)量和低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[1]。利拉魯肽作為胰高血糖素樣肽1類似物，是一種新型的糖尿病治療藥物，能夠明顯改善和促進(jìn)受損胰島β細(xì)胞功能的恢復(fù)，具有改善傳統(tǒng)降糖藥的低血糖風(fēng)險(xiǎn)和體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)，給糖尿病患者引入了新的藥物治療方案[2]。本研究以甘精胰島素為對照，觀察利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM對患者血糖和糖化血紅蛋白(glycosy lated hemoglobin，HbA1c)、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(islet β cell function，HOMA-β)和胰島素抵抗指數(shù)(insulin resistance，HOMA-IR)以及體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)和低血糖發(fā)生率的影響，系統(tǒng)評價(jià)利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM的臨床療效和安全性。

1資料與方法

1.1一般資料選取2013年1月至2014年3月在玉林市第一人民醫(yī)院住院的T2DM患者80例，其臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查符合1999年世界衛(wèi)生組織T2DM的標(biāo)準(zhǔn)病程，<24個(gè)月。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽屬知情同意書。80例患者通過隨機(jī)數(shù)字表法，分為利拉魯肽組(40例)和甘精胰島素組(40例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①既往未使用胰島素治療；②聯(lián)合2種以上口服降糖藥治療至少3個(gè)月而血糖控制不佳(原始方案均為雙胍類聯(lián)合葡萄糖苷酶抑制劑、磺脲類或非磺脲類促泌劑等口服降糖藥)，且HbA1c>7%。排除標(biāo)準(zhǔn):有嚴(yán)重肝臟疾病，心腦血管疾病，糖尿病酮癥，高滲綜合征以及腫瘤患者均被排除。

1.2研究方法利拉魯肽組給予利拉魯肽注射液(商品名：諾和力，丹麥諾和諾德公司生產(chǎn)，批號：BP52027)0.6～1.2 mg/d 皮下注射，每日1次，治療過程中根據(jù)餐后血糖、空腹及夜間血糖水平進(jìn)一步調(diào)整或維持現(xiàn)有治療劑量。甘精胰島素組于每晚22:00給予甘精胰島素注射液(來得時(shí)，賽諾菲安萬特公司生產(chǎn)，批號：2B017A)皮下注射，起始劑量按照0.2 U/(kg·d)計(jì)算，根據(jù)餐后血糖、空腹及夜間血糖水平調(diào)整甘精胰島素劑量，直至FBG≤7 mmo1/L，2 h PG≤10 mmol/L。兩組患者均聯(lián)合鹽酸二甲雙胍緩釋片(商品名：麥特美，青島國風(fēng)公司生產(chǎn)，批號：1301007)0.5～2.0 g/d口服治療，且均予以糖尿病膳食指導(dǎo)及運(yùn)動指導(dǎo)訓(xùn)練，共治療12周。

1.3監(jiān)測指標(biāo)收集和監(jiān)測兩組患者治療前后的一般資料和FBG、2 h PG和HbA1c水平，記錄BMI和低血糖發(fā)生情況(血糖<3.9 mmol/L)，采用穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算HOMA-β和HOMA-IR,HOMA-β=20×空腹胰島素/(FBG-3.5)，HOMA-IR=FBG×空腹胰島素/22.5。

2結(jié)果

2.1兩組患者的基本情況兩組患者性別、年齡、BMI、FBG、2 h PG、HbAlc的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1　兩組T2DM患者基本資料比較

T2DM：2型糖尿??；BMI:體質(zhì)指數(shù)；FBG：空腹血糖；2 h PG：餐后2 h血糖；HbAlc：糖化血紅蛋白

2.2兩組治療前后FBG、2 h PG和HbA1c水平比較經(jīng)過12周治療后，利拉魯肽組的FBG、2 h PG和HbA1c顯著降低，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

組別FBG(mmol/L)治療前治療后tP2hPG(mmol/L)治療前治療后tPHbA1c(%)治療前治療后tP利拉魯肽組 10.8±2.66.9±1.58.3430.00015.6±5.011.12±3.34.7590.0009.2±2.27.6±2.13.2480.000甘精胰島素組10.7±2.66.8±1.67.9650.00015.8±4.810.94±3.45.2040.0009.3±2.47.5±2.13.5450.000t0.2250.1710.1740.2380.2520.191P0.8230.8640.8260.8120.8020.849

T2DM：2型糖尿病；FBG：空腹血糖；2 h PG：餐后2 h血糖；HbAlc：糖化血紅蛋白

2.3兩組治療前后HOMA-β和HOMA-IR比較治療后兩組患者的HOMA-β與治療前相比顯著升高(P<0.01)，HOMA-IR 與治療前相比顯著降低(P<0.01)，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

組別HOMA-β治療前治療后tPHOMA-IR治療前治療后tP利拉魯肽組 15.9±4.342.3±12.812.3770.0002.9±0.92.2±0.64.2030.000甘精胰島素組16.2±4.241.9±13.011.9490.0003.0±1.02.1±0.74.4520.000t0.2410.1360.2920.349P0.8100.8930.7700.728

T2DM：2型糖尿??；HOMA-β：胰島β細(xì)胞功能；HOMA-IR：胰島素抵抗指數(shù)

2.4兩組治療前后BMI和低血糖發(fā)生情況比較與治療前相比，治療后利拉魯肽組的BMI顯著下降(P<0.01)；而甘精胰島素組的BMI與治療前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療過程中，利拉魯肽組無一例患者發(fā)生低血糖事件，甘精胰島素組有3例發(fā)生癥狀性低血糖，但無夜間低血糖發(fā)生，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4　兩組患者血治療前后BMI和

BMI:體質(zhì)指數(shù)

2.5兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較利拉魯肽組出現(xiàn)惡心、嘔吐或厭食者21例，腹泄4例，不良反應(yīng)發(fā)生率為61.5%；甘精胰島素未出現(xiàn)上述胃腸道反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=36.364,P<0.05)。

3討論

目前研究認(rèn)為，胰島β細(xì)胞功能減退和胰島素抵抗是T2DM的主要病理生理基礎(chǔ)，而胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性減退是糖尿病持續(xù)進(jìn)展、血糖水平難以長期穩(wěn)定控制的重要原因之一，改善或延緩胰島β細(xì)胞功能的進(jìn)行性衰退才是治療糖尿病的根本所在。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)顯示，傳統(tǒng)的降糖藥物如胰島素、二甲雙胍和磺酰脲類并不能阻止胰島β細(xì)胞的進(jìn)行性損害[3]。研究表明，胰高血糖素樣肽1可促進(jìn)胰島β細(xì)胞分化，誘導(dǎo)胰島新生，抑制β細(xì)胞凋亡，從而增加胰島β細(xì)胞數(shù)量，具有直接保護(hù)胰島β細(xì)胞功能的作用[4-5]。利拉魯肽作為胰高血糖素樣肽1類似物，可對抗多種因素致胰島β細(xì)胞的損傷，改善和促進(jìn)胰島β細(xì)胞功能的恢復(fù)，為延緩T2DM病情持續(xù)進(jìn)展提供了新的藥物治療方案。

羅晶等[5]采用利拉魯肽和甘精胰島素分別聯(lián)合二甲雙胍治療60例T2DM患者8周，結(jié)果顯示兩種藥物治療后的FBG、2 h PG和HbA1c均顯著降低(P<0.01)，且利拉魯肽組低血糖發(fā)生率明顯低于甘精胰島素組(P<0.05)。崔榮崗等[6]采用利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療40例T2DM患者3個(gè)月，結(jié)果顯示治療前后的FBG、2 h PG和HbA1c分別為(10.40±1.96) mmol/L和(5.88±0.96) mmol/L、(15.57±4.35) mmol/L和(8.01±1.60) mmol/L、(10.5±1.9)%和(8.7±1.5)%，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。傅曉瑩等[7]和梁超等[8]研究均表明利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM的具有良好的臨床療效，本研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)報(bào)道一致。本研究結(jié)果顯示，利拉魯肽聯(lián)合鹽酸二甲雙胍緩釋片治療T2DM 12周后，患者的FBG、2 h PG和HbA1c均較治療前明顯降低(P<0.01),與甘精胰島素組組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),表明利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍能夠有效降低和控制T2DM患者血糖水平。

本研究結(jié)果顯示，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療后HOMA-β明顯升高(P<0.01)，HOMA-IR明顯降低(P<0.01)，表明利拉魯肽能夠有效改善和促進(jìn)受損的胰島β細(xì)胞功能恢復(fù)，降低胰島素抵抗，具有良好的胰島β細(xì)胞功能保護(hù)作用。陳寶琴[9]研究60例T2DM患者分別采用利拉魯肽和二甲雙胍治療16周后，利拉魯肽組的HOMA-β為(46.5±14.7)%，明顯高于二甲雙胍組的(27.2±2.3)%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，表明利拉魯肽能夠提高HOMA-β指數(shù)，促進(jìn)和改善胰島β細(xì)胞功能的恢復(fù)。李國華等[10]采用利拉魯肽治療T2DM，HOMA-IR由治療前的14.63±10.95降至治療后的11.45±6.58，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明利拉魯肽能夠降低HOMA-IR，明顯改善胰島β細(xì)胞功能。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

研究顯示，早期胰島素強(qiáng)化治療有助于促進(jìn)胰島β細(xì)胞功能的恢復(fù)，對減緩病情的進(jìn)展和改善病情后期血糖水平具有重要的意義[11]。然而，胰島素強(qiáng)化治療會伴發(fā)低血糖事件發(fā)生和體質(zhì)量增加的風(fēng)險(xiǎn)。王鎂等[12]觀察93例超重或肥胖T2DM患者在原治療基礎(chǔ)上加用利拉魯肽治療，結(jié)果治療 1周后32.2%的患者體質(zhì)量下降，治療4周后8例患者體質(zhì)量由(86.5±11.7) kg降至(83.1±10.9) kg(t=3.32，P<0.05)；治療12周后43例患者在l、4、12周時(shí)的體質(zhì)量較治療前明顯下降(P<0.05)。李麗等[13]研究表明，利拉魯肽和鹽酸二甲雙胍片均可有效降低超重糖尿病患者BMI和血糖水平，但利拉魯肽較鹽酸二甲雙胍片能更加明顯地降低患者BMI及餐后血糖。文獻(xiàn)報(bào)道，利拉魯肽明顯減少T2DM患者的BMI，且不增加低血糖發(fā)生率[14-16]。本研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)報(bào)道一致，結(jié)果顯示，治療后利拉魯肽組BMI比治療前減少，而甘精胰島素組BMI增加，且治療后利拉魯肽組的BMI明顯低于甘精胰島素組(P<0.01),表明利拉魯肽除了具有良好的控制血糖水平臨床效果外，還可以明顯減輕T2DM患者的體質(zhì)量。可見，對比甘精胰島素等傳統(tǒng)糖尿病藥物，利拉魯肽治療T2DM具有明顯的作用優(yōu)勢。

本研究中，觀察到利拉魯肽的主要不良反應(yīng)是惡心、嘔吐、厭食和腹瀉等胃腸道反應(yīng)，多數(shù)患者于治療1周后開始出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，少數(shù)患者持續(xù)至治療結(jié)束時(shí)仍偶見惡心、嘔吐等，但嚴(yán)重者少見，且耐受性良好。其中利拉魯肽組出現(xiàn)惡心、嘔吐或厭食者有21例(52.5%),出現(xiàn)腹瀉者有4例(10.0%)，但甘精胰島素組則不出現(xiàn)上述胃腸道反應(yīng)。陳睿等[17]觀察利用利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療52例T2DM患者24周，結(jié)果52例患者中發(fā)生一過性惡心、厭食或嘔吐者共有24例(46.2%)，發(fā)生一過性腹瀉者為4例(7.7%)，發(fā)生一般性低血糖者為2例(3.8%)。本研究與上述文獻(xiàn)研究結(jié)果基本一致。治療期間甘精胰島素組發(fā)生3例(7.5%)低血糖事件，而利拉魯肽組無一例低血糖事件發(fā)生，顯示了其良好的安全性。文獻(xiàn)報(bào)道[18]，采用高葡萄糖鉗夾技術(shù)研究利拉魯肽治療11例T2DM患者，顯示利拉魯肽具有葡萄糖依賴的促進(jìn)胰島素分泌作用，血糖水平越高促進(jìn)胰島素分泌作用越強(qiáng)，提示利拉魯肽降低血糖水平的同時(shí)不會導(dǎo)致低血糖事件的發(fā)生。

綜上所述，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM可有效地降低和控制血糖水平，改善和促進(jìn)胰島β細(xì)胞功能的恢復(fù)，明顯降低BMI，具有良好的臨床療效和安全性。但由于研究未結(jié)合胰島素、C肽和果糖胺等進(jìn)行綜合評估，因此尚不能真正客觀、全面地評價(jià)利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM的臨床療效，有待進(jìn)一步深入研究和探討。

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Clinical Efficacy and Safety of Liraglutide Combined with Metformin in Treating Type 2 Diabetes MellitusMENGGuang-yia,PENGPing-zhia,PANGJia-liana,MOJin-quanb,YANHao-linb,LIANGHuic,ZHANGPingc.(a.DepartmentofPharmacy,b.DepartmentofMedical,c.DepartmentofEndocrinology,YulinCityFirstPeople′sHospital,Yulin537000,China)

Abstract：ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy and safety of liraglutide combined with metformin in curing type 2 diabetes mellitus(T2DM).MethodsTotal of 80 T2DM cases were randomized into liraglutide group(n=40) and insulin glargine group(n=40),the two groups had been chosen to take liraglutide and insulin glargine combined with metformin treatment separately for 12 weeks.The levels of fasting blood glucose(FBG),2 h postprandial glucose(2 h PG),and glycosy lated hemoglobin(HbA1c) were observed between groups before and after treatment,and islet β cell function(HOMA-β) and insulin resistance(HOMA-IR) were also calculated.The body mass index(BMI) and the incidence of hypoglycemia were also recorded.ResultsAfter 12 weeks of treatment,the level of FBG,2 h PG and HbA1cdecreased significantly before and after treatment in the two groups(P<0.01),but the levels had no significant difference between the two groups(P>0.05).HOMA-β was increased(P<0.01) and HOMA-IR was decreased(P<0.01) significantly from baseline in two groups,but there were no significant difference between the two groups(P>0.05);the BMI decreased significantly after treatment in liraglutide group(P<0.01),and incidence of hypoglycemia was lower.ConclusionLiraglutide combined with metformin can control the blood glucose level effectively and safely in treating T2DM,and improve and enhance the islet β cell function obviously,and reduce the body weight more effectively than insulin glargine.

Key words:Type 2 diabetes mellitus； Liraglutide; Insulin glargine; Metformin

收稿日期：2014-10-08修回日期：2015-02-15編輯:薛惠文

基金項(xiàng)目：廣西玉林市科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目(20147012)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.057

中圖分類號:R587.1

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)17-3223-04