肺癌伴肺部感染患者痰培養(yǎng)病原菌分布及耐藥特征分析

林小華，袁 敏，徐 偉，王西凡，胡培娟，陳火明△(.中國人民解放軍第二炮兵總醫(yī)院腫瘤科，北京 00088;.中國疾病預(yù)防控制中心傳染病研究所細(xì)菌耐藥室，北京 006)

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肺癌伴肺部感染患者痰培養(yǎng)病原菌分布及耐藥特征分析

林小華1，袁 敏2，徐 偉1，王西凡1，胡培娟1，陳火明1△(1.中國人民解放軍第二炮兵總醫(yī)院腫瘤科，北京 100088;2.中國疾病預(yù)防控制中心傳染病研究所細(xì)菌耐藥室，北京 102206)

目的 探討肺癌并發(fā)肺部感染患者痰培養(yǎng)分離的病原菌分布特征及耐藥性特征，為臨床抗感染治療提供依據(jù)。方法 對2011年1月至2013年12月肺癌并發(fā)肺部感染住院患者的痰培養(yǎng)陽性結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，包括病原菌分布及耐藥特征分析。結(jié)果 痰培養(yǎng)共分離出病原菌564株，其中革蘭陰性菌266株,占47.16%;革蘭陽性菌50株,占8.87%;真菌248株,占43.97%;病原菌檢出前五位分別為白色念珠菌(占31.04%)，銅綠假單胞菌(12.23%)，肺炎克雷伯菌(10.28%)，大腸埃希菌(10.11%)，鮑曼不動桿菌(4.96%)。革蘭陰性菌、革蘭陽性菌及真菌中檢出率最高的分別為銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌。對所有這些病原菌的耐藥譜分析表明，革蘭陰性菌和革蘭陽性菌大多表現(xiàn)為多重耐藥，真菌對常用抗真菌藥敏感性高。結(jié)論 第二炮兵總醫(yī)院近3年收治肺癌并發(fā)肺部感染患者的痰標(biāo)本分離的病原菌以革蘭陰性菌為主，多重耐藥情況普遍存在，應(yīng)密切結(jié)合臨床，合理用藥，有效應(yīng)對感染，同時(shí)避免耐藥菌播散。第二炮兵總醫(yī)院真菌檢出率明顯高于國內(nèi)其他醫(yī)院，應(yīng)引起重視。

肺癌； 痰培養(yǎng)； 病原菌； 耐藥性

肺癌為目前臨床發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，其中肺部感染是導(dǎo)致肺癌患者死亡的主要原因[1]。支氣管堵塞、腫瘤出血、放化療及全身免疫力降低等易導(dǎo)致肺部感染，且以細(xì)菌感染為主，可合并混合感染，從而影響抗腫瘤治療效果，縮短患者生存期[2-3]。為分析肺癌并發(fā)肺部感染的臨床特征及指導(dǎo)臨床抗感染治療，對第二炮兵總醫(yī)院腫瘤科近3年1 070例肺癌病例中分離的564株致病菌譜及藥物敏感性進(jìn)行分析，以期能為臨床抗菌藥物合理應(yīng)用提供參考。

1 材料與方法

1.1 標(biāo)本來源 2011年1月至2013年12月于第二炮兵總醫(yī)院住院的肺癌伴肺部感染患者合格痰標(biāo)本分離培養(yǎng)得到細(xì)菌316株，真菌248株。其中2011年分離培養(yǎng)細(xì)菌96株，真菌56株；2012年分離培養(yǎng)細(xì)菌99株，真菌98株；2013年分離培養(yǎng)細(xì)菌121株，真菌94株。

1.2 標(biāo)本采集 晨起生理鹽水漱口，深咳留下呼吸道痰液于無菌集痰器，其中包括部分重癥患者標(biāo)本為經(jīng)纖維支氣管鏡肺泡灌洗留取。

1.3 細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn) 標(biāo)本立即送檢涂片，以鏡檢白細(xì)胞/上皮細(xì)胞大于2.5為合格痰液判斷標(biāo)準(zhǔn)，合格痰液接種至普通及特殊培養(yǎng)基進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，培養(yǎng)陽性的優(yōu)勢菌進(jìn)行分離及生化鑒定。菌株鑒定及藥敏試驗(yàn)采用法國生物梅里埃公司VITEK-2微生物鑒定及藥敏測試系統(tǒng)進(jìn)行全自動分析。藥敏試驗(yàn)結(jié)果分析參照美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(NCCLS)2013年藥敏折點(diǎn)。大腸埃希菌(ATCC25922)、肺炎克雷伯菌(ATCC700603)作為菌株鑒定及藥敏試驗(yàn)的質(zhì)控菌株。

2 結(jié) 果

2.1 病原菌分布特征 564株陽性標(biāo)本中，革蘭陰性菌檢出率最高，其次為真菌，革蘭陽性菌檢出率最低。各類目下檢出的各種不同的細(xì)菌或真菌的構(gòu)成比見表1。

表1 痰培養(yǎng)檢出病原菌分布情況

注：其他菌株包括黏質(zhì)沙雷菌4株，普通變形菌4株，植生拉烏爾菌2株，食酸叢毛單胞菌1株，木糖氧化產(chǎn)堿桿菌1株，克氏檸檬酸菌2株，弗氏檸檬酸桿菌1株，抗壞血酸克呂沃菌1株，產(chǎn)酸克雷伯菌1株，戴氏西地西菌1株。

2.2 痰培養(yǎng)細(xì)菌及真菌耐藥特征分析 痰培養(yǎng)分離的革蘭陰性細(xì)菌中，前五位分別為銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、鮑曼不動桿菌、陰溝腸桿菌。這些菌對常用抗菌藥物的耐藥性均不容樂觀。銅綠假單胞菌對阿米卡星、左氧氟沙星及哌拉西林/他唑巴坦、環(huán)丙沙星的耐藥率均較低(4.35%～13.04%)，提示這些藥物對于銅綠假單胞菌感染仍為可選藥物。對于其他常見15種藥物耐藥率均在20.00%以上，尤其值得指出的是檢出的銅綠假單胞菌對于青霉素類藥物、頭孢菌素類藥物(除頭孢他啶和頭孢曲松)及磺胺類藥物的耐藥率均高達(dá)70.00%以上(79.71%～92.75%)，表明這類藥物單獨(dú)應(yīng)用對于治療銅綠假單胞菌感染效果差。

肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、陰溝腸桿菌由于均屬于腸桿菌科細(xì)菌，在耐藥譜上有相似性。這三種菌對碳青霉烯類抗菌藥物亞胺培南、美羅培南的耐藥率為0.00%，提示碳青霉烯類抗菌藥物對這三種菌治療效果好。陰溝腸桿菌對喹諾酮類藥物環(huán)丙沙星和左氧氟沙星的耐藥率為0.00%，提示其治療效果好。肺炎克雷伯菌及大腸埃希菌對頭霉素類抗菌藥物頭孢替坦、哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星耐藥率較低(1.72%～15.52%)，提示這些藥物對于肺炎克雷伯菌的治療效果可能較好。該菌對青霉素類抗菌藥物氨芐西林、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林耐藥率均較高(51.72%～96.55%)，提示單獨(dú)使用效果不佳，但值得指出的是哌拉西林加酶抑制劑他唑巴坦能有效控制耐藥菌，使其對哌拉西林耐藥率從89.66%降至3.45%，鑒于他唑巴坦是不可逆性競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，提示醫(yī)院流行的肺炎克雷伯菌對哌拉西林的耐藥可能因?yàn)楫a(chǎn)某種β-內(nèi)酰胺酶，需要做進(jìn)一步的耐藥酶基因水平的檢測。

非發(fā)酵菌鮑曼不動桿菌對藥物的耐藥有其自身的特點(diǎn)，對于氨芐西林、呋喃妥因、頭孢唑林(一代頭孢菌素)和頭孢替坦(頭霉素類)的耐藥率為100.00%，對于頭孢呋辛(二代頭孢菌素)的耐藥率為96.43%。舒巴坦與氨芐西林聯(lián)合使用使鮑曼不動桿菌對氨芐西林的耐藥率從100.00%下降到28.57%，提示舒巴坦可能對于鮑曼不動桿菌產(chǎn)生的耐藥酶活性有抑制作用。他唑巴坦與哌拉西林聯(lián)合使用對于哌拉西林的耐藥率沒有明顯變化，提示他唑巴坦對于鮑曼不動桿菌產(chǎn)的耐藥酶沒有明顯抑制作用。除此之外，鮑曼不動桿菌對于頭孢曲松/頭孢他啶(三代頭孢菌素)、頭孢匹肟(四代頭孢菌素)、碳青霉烯類、氨基糖苷類抗菌藥物、喹諾酮類及磺胺類抗菌藥物的耐藥率分布在17.85%～28.57%，見表2。提示這些種類的抗菌藥物對于鮑曼不動桿菌感染仍有一定程度的治療效果。

與革蘭陰性菌相比，革蘭陽性菌的分離率不高，僅占8.87%，見表3。從表3的整體情況分析，利奈唑胺、替加環(huán)素對于各種陽性菌效果好，沒有耐藥株出現(xiàn)。除此之外，僅1株屎腸球菌對萬古霉素耐藥，喹諾普丁/達(dá)福普丁對于糞腸球菌以外的陽性菌效果好，未分離到耐藥株。呋喃妥因?qū)τ谑耗c球菌以外的陽性菌效果好。上述藥物可能在陽性菌感染治療方面存在優(yōu)勢。除此之外，分離到有三種或三種以上菌種對于環(huán)丙沙星、紅霉素、左氧氟沙星、苯唑西林、青霉素耐藥率為100.00%，提示這些藥物在治療陽性菌感染方面效果不佳。

對于真菌而言，分離到的五種真菌對于常見的五種抗真菌藥物的敏感性均高，克柔念珠菌對抗真菌藥物表現(xiàn)得更為耐藥。7株克柔念珠菌中有1株對氟胞嘧啶耐藥，2株對伊曲康唑耐藥，1株對伏立康唑耐藥。除此之外，其他菌株對于其他抗真菌藥物均敏感。值得指出的是，24株光滑念珠菌中有20株對于氟康唑和伊曲康唑中介，中介率83.33%，提示菌株在抗真菌藥物的選擇壓力下有發(fā)展為對這兩種藥耐藥的趨勢。白色念珠菌在真菌分離中的比例仍占主導(dǎo)地位，樂觀的是，其對抗真菌藥物的敏感性仍然是很好的，沒有檢出耐藥株。

表2 痰培養(yǎng)分離的主要革蘭陰性菌對19種常見抗菌藥物的耐藥情況[n(%)]

表3 痰培養(yǎng)分離的主要革蘭陽性菌對16種常見抗菌藥物的耐藥情況[n(%)]

表4 痰培養(yǎng)真菌對常見藥物的耐藥情況[n(%)]

注：*表示耐藥水平處于中介的耐藥株數(shù)或者耐藥率。

3 討 論

肺癌患者1 070例中，痰培養(yǎng)陽性患者564例，陽性率52.71%，說明肺癌容易伴發(fā)感染。而耐藥菌的感染極大地增加了感染的治療難度，使患者生活質(zhì)量下降，病程延長，影響患者預(yù)后，成為臨床醫(yī)生棘手的問題。從痰培養(yǎng)病原菌檢出構(gòu)成比分析，本院腫瘤科與國內(nèi)其他地區(qū)醫(yī)院不同科室報(bào)道的數(shù)據(jù)相比較，革蘭陰性菌的檢出率最高是共同點(diǎn)，不同點(diǎn)在于真菌的檢出率(43.97%)明顯高于其他醫(yī)院，而革蘭陽性菌的檢出率(8.87%)相對較低。莆田地區(qū)某醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)2012年分離的痰標(biāo)本革蘭陰性菌占70.44%，陽性菌占16.52%,真菌占13.14%[4]。上海某醫(yī)院統(tǒng)計(jì)的肺癌伴肺炎患者的相關(guān)數(shù)據(jù)為革蘭陰性菌64.5%，陽性菌26.3%，真菌9.2%[5]。但就革蘭陰性菌構(gòu)成比分析，本院銅綠假單胞菌在陰性菌中檢出率最高(12.23%)，與莆田地區(qū)某醫(yī)院一致，湖北地區(qū)某醫(yī)院陰性菌中大腸埃希菌檢出率最高，另有肺炎克雷伯菌檢出率最高的報(bào)道[6]。革蘭陽性菌和真菌中金黃色葡萄球菌和白色念珠菌分別是檢出率最高的菌屬，與國內(nèi)其他地方文獻(xiàn)報(bào)道一致[7-9]。

本研究中，真菌的檢出率高于國內(nèi)其他醫(yī)院提供的數(shù)據(jù)，其原因可能是：(1)腫瘤患者大多數(shù)都有手術(shù)、放化療等醫(yī)療干預(yù)史，導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏、重度貧血等，使機(jī)體免疫力降低，易于感染真菌。(2)腫瘤患者一旦發(fā)生感染，往往使用廣譜抗菌藥物，其長時(shí)間使用容易引起菌群失調(diào)，促進(jìn)真菌繁殖，易于發(fā)生真菌感染[10]。國內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道，真菌感染在院內(nèi)感染中比例呈上升趨勢，應(yīng)引起足夠重視，因?yàn)橹委熣婢腥究蛇x擇藥物較少，且對一種抗真菌藥物耐藥極有可能對其他抗真菌藥物產(chǎn)生交叉耐藥，從而加大治療難度[11]。

本文對于近3年本科肺癌伴發(fā)感染的患者的病原菌譜及耐藥特征分析仍可為感染患者的治療用藥選擇方面提供參考。分離的革蘭陰性菌對于碳青霉烯類藥物亞胺培南、美羅培南、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星等藥物的耐藥率總體偏低，提示這些藥物治療效果好。選擇其他藥物需慎重，可能單用效果不好或者需要聯(lián)合用藥以加強(qiáng)療效。革蘭陽性菌對于利奈唑胺、替加環(huán)素、萬古霉素耐藥，喹諾普丁/達(dá)福普丁、呋喃妥因的耐藥率總體偏低，提示這些藥物對于陽性菌效果相對好。對于真菌感染，鑒于分離的耐藥株較少，目前常用的藥物均效果好。除了考慮菌株的耐藥性外，抗菌藥物的選擇還需要密切臨床實(shí)際，如對藥物不良反應(yīng)嚴(yán)重的患者臟器功能，抗菌藥物的代謝分布及感染發(fā)生的部位。

肺癌伴肺部感染的發(fā)病率高，如何有效應(yīng)對感染，同時(shí)減少耐藥病原菌在院內(nèi)的播散，需要臨床、檢驗(yàn)、防染等科室加強(qiáng)協(xié)作。臨床醫(yī)生需要密切關(guān)注患者病情，注意有無合并感染危險(xiǎn)因素，嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作和消毒隔離制度，及時(shí)取樣送檢標(biāo)本，根據(jù)藥敏結(jié)果及時(shí)調(diào)整抗菌藥物。同時(shí)，防染科應(yīng)該定期對一段時(shí)間內(nèi)的微生物檢驗(yàn)結(jié)果匯總，并對耐藥趨勢作出預(yù)測反饋給臨床醫(yī)生。

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Analysis of distribution and resistance profile of organisms isolated from sputum samples of lung cancer patients accompanied with pneumonia

LINXiao-hua1,YUANMin2,XUWei1,WANGXi-fan1,HUPei-juan1,CHENHuo-ming1△

(1.DepartmentofOncology,theSecondArtilleryGeneralHospitalofChinesePeople′sLiberationArmy,Beijing100088,China；2.DepartmentofBacteriaResistance,NationalInstitudeforCommunicationDiseaseControlandProvention,ChineseCenterforDiseaseControlandProvention,Beijing102206,China)

Objective To analysis of distribution and resistance profile of organisms isolated from sputum samples of lung cancer patients accompanied with pneumonia and provide rationale for clinical anti-infection treatment.Methods Statistical analysis of organism distribution and their resistance profile of positive results generated from sputum samples collected from in-hospital lung cancer patients accompanied with pneumonia during January in 2011 and December in 2013.Results 564 isolates were collected from sputum samples in total.The isolation rate for gram-negative bacteria,gram-positive bacteria and fungi were 47.16%,8.87%,43.97% respectively.The five most commonly detected pathogens were Candida albicans(31.04%),Pseudomonas aeruginosa(12.23%),Klebsiella pneumoniae(10.28%),Escherichia coli (10.11%),Acinetobacter baumannii(4.96%).Pseudomonas aeruginosa,Staphylococcus aureus and Candida albicans were respectively the most detected species among gram-negative,gram-positive bacteria and fungi.Detailed analyze of the resistance profile revealed that multi-drug resistance were commonly seen among gram-negative and positive bacteria.Most fungi detected were susceptive to common anti-fungi agents.Conclusion Gram-negative bacteria were the dominate species recovered from sputum samples isolated in lung cancer patients accompanied with pneumonia in recent three years in our department.Multi-drug resistance isolates were ubiquitous.These results should be intently combined with clinical practice in order to promote rationale usage of antibiotics,effectively fight against infection and at the same time avoid widely spread of resistant organisms.The detection rate of fungi in our department was higher than that reported by other hospitals which needs attention.

lung cancer； sputum culture； pathogen； drug resistance

林小華，男，主治醫(yī)師，在讀碩士研究生，主要從事臨床腫瘤綜合治療工作。

△通訊作者,E-mail：22398930@qq.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.08.024

A

1672-9455(2015)08-1089-04

2014-12-05

2015-01-12)