重度缺血性卒中無(wú)感染患者的降鈣素原動(dòng)態(tài)變化

高 勇，梅 麗，王曉靜，牛艷慧，王 鈞＊

（1.河北省胸科醫(yī)院ICU，河北 石家莊050041；2.河北省石家莊市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 石家莊050011）

缺血性卒中早期易合并感染，感染可影響卒中后的功能恢復(fù)，增加缺血性卒中的病死率。在卒中早期肺部感染最為常見(jiàn)，發(fā)生率為5%～22%［1］，是卒中后主要的死亡原因。而卒中的急性期感染風(fēng)險(xiǎn)最高，這可能與卒中后繼發(fā)免疫抑制綜合征（strokeinduced immunode-pression syndrome，SIDS）有關(guān)。早期識(shí)別并及時(shí)治療卒中后繼發(fā)感染，有利于改善患者預(yù)后，降低病死率。目前臨床上使用最多的感染監(jiān)測(cè)指標(biāo)為白細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，卒中后無(wú)感染與合并感染患者白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞在入院時(shí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［2］，故這2項(xiàng)指標(biāo)對(duì)區(qū)別感染參考價(jià)值不大。C反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）常常被用來(lái)幫助診斷感染，但CRP升高緩慢，且非特異性炎癥仍可升高，缺乏特異性。近年研究證明，血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）的變化對(duì)于鑒別是否存在細(xì)菌感染特異度、敏感度均較高，影響因素較少，尤其對(duì)于肺部或其他部位細(xì)菌感染的診斷，PCT明顯優(yōu)于白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和CRP。但研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重創(chuàng)傷、外科手術(shù)、胰腺炎、休克等也可導(dǎo)致PCT升高，如果不存在繼發(fā)細(xì)菌感染，PCT很快會(huì)降至正常。因此，能否將PCT作為辨別急性缺血性卒中后早期繼發(fā)細(xì)菌感染的預(yù)測(cè)指標(biāo)，必須先明確急性重度缺血性卒中本身是否可引起PCT升高。而目前國(guó)內(nèi)外這方面研究報(bào)道較少。本研究通過(guò)監(jiān)測(cè)不伴感染的急性重度缺血性卒中患者5d內(nèi)PCT濃度、CRP、體溫和白細(xì)胞計(jì)數(shù)的動(dòng)態(tài)變化，以進(jìn)一步明確PCT在急性重度缺血性卒中后早期感染診斷中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月—2013年12月河北省胸科醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）和石家莊市第一醫(yī)院神經(jīng)重癥病房（neonatal intensive care unit，NICU）收治的發(fā)病24h內(nèi)的不伴感染的重度缺血性卒中患者55例，男性28例，女性27例，年齡54～84歲，平均（65.2±10.3）歲，發(fā)病至入院時(shí)間5～12h，平均（5.5±0.4）h；有糖尿病史18例；高血壓病史44例，代謝綜合征15例，冠心病24例，卒中病史9例，溶栓治療18例；入院時(shí)收縮壓120～170mmHg，平均（161.4±4.1）mmHg，入院時(shí)舒張壓80～90mmHg，平均（85.2±2.5）mmHg；心率70～90次／min，平均（81±2）次／min；血氧飽和度92.5%～96.1%，平均（94.3±1.5）%。所有患者在研究前均知情同意，并由家屬簽署知情同意書，本研究均經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病24h內(nèi)入院，卒中面積較大，入住ICU；②缺血性卒中診斷符合第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂標(biāo)準(zhǔn)［3］；③年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①短暫性腦出血發(fā)作；②發(fā)病5d內(nèi)繼發(fā)感染（包括肺部感染、泌尿系感染、血管導(dǎo)管相關(guān)性感染等），感染診斷標(biāo)準(zhǔn)按2001年中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部頒布的醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）［4］；③合并嚴(yán)重創(chuàng)傷、大手術(shù)后、燒傷、心肺復(fù)蘇術(shù)后、休克、肝硬化、胰腺炎、腎功能不全等，影響PCT生成及代謝的疾??；④各種原因5d內(nèi)轉(zhuǎn)科或出院。

1.3 感染指標(biāo)收集 患者入院后每4h監(jiān)測(cè)體溫1次，若出現(xiàn)體溫＞37.0℃或＜35.0℃時(shí)，立即查血常規(guī)、尿常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率；若大便次數(shù)增加、性狀改變時(shí)查腹部B超、大便細(xì)菌培養(yǎng)；若體溫≥38.5℃或＜35.0℃時(shí)，抽靜脈血送細(xì)菌、真菌培養(yǎng)；尿常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)陽(yáng)性時(shí)留中段尿標(biāo)本送細(xì)菌、真菌培養(yǎng)；患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰時(shí)查胸部X線片或胸部CT，留痰標(biāo)本送細(xì)菌、真菌培養(yǎng)；無(wú)明顯常見(jiàn)感染部位時(shí)行鼻竇CT檢查。如出現(xiàn)明確感染證據(jù)、部位或使用抗生素時(shí)觀察對(duì)象均出組。

1.4 PCT與CRP檢測(cè) 患者分別于發(fā)病第1、3、5天抽血檢測(cè)血清PCT及CRP濃度，其中PCT采用雙抗體夾心法（cobas e601）電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析系統(tǒng)（羅氏診斷產(chǎn)品上海有限公司）檢測(cè)，敏感度≤0.02μg／L，正常值上限為0.05μg／L；CRP采用免疫比濁法（cobas C 501分析儀，羅氏診斷產(chǎn)品上海有限公司）檢測(cè)，正常值上限為5.0mg／L。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 14.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（QR）］表示，采用 Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

PCT測(cè)量值比較穩(wěn)定，第1、3和5天差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；CRP在第3天略有升高，到第5天有下降，第1、3和5天之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；重度卒中后體溫比較穩(wěn)定，均低于37.8℃，第1、3和5天差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；白細(xì)胞計(jì)數(shù)在第3天略高于正常，到第5天逐漸下降至正常，第1、3和5天差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 5d內(nèi)PCT和CRP濃度、體溫和白細(xì)胞變化Table 1 PCT and CRP concentration，temperature and WBC at 5dafter stroke［n＝55，M（QR）］

3 討 論

PCT為降鈣素的前體，正常情況下由甲狀腺C細(xì)胞產(chǎn)生，并在激素轉(zhuǎn)化酶的作用下幾乎全部轉(zhuǎn)化為降鈣素，最終由腎臟代謝。在健康人體，血清PCT幾乎檢測(cè)不到或濃度很低。當(dāng)人體繼發(fā)細(xì)菌感染后，機(jī)體所有細(xì)胞均可產(chǎn)生PCT，但正常人體除甲狀腺外，其他組織不能生成激素原轉(zhuǎn)化酶，故所產(chǎn)生的PCT不能及時(shí)轉(zhuǎn)化為降鈣素，而是釋放入血，導(dǎo)致血清PCT濃度升高，之后逐漸衰減，半衰期為22～26h。大量研究表明PCT升高程度與細(xì)菌負(fù)荷量、細(xì)菌種類、炎癥反應(yīng)嚴(yán)重性明顯相關(guān)，對(duì)是否存在細(xì)菌感染、感染嚴(yán)重性以及預(yù)后具有預(yù)測(cè)性，持續(xù)高水平PCT提示預(yù)后不良［5-6］，廣泛應(yīng)用于指導(dǎo)細(xì)菌感染性疾病的診斷、抗感染藥物治療效果及預(yù)后的評(píng)估［7］。有觀點(diǎn)認(rèn)為懷疑細(xì)菌感染患者中，PCT＞0.25μg／L時(shí)建議使用抗生素治療，當(dāng)PCT＜0.25μg／L時(shí)停用抗生素；在ICU懷疑細(xì)菌感染的患者中，當(dāng)PCT≥0.5μg／L時(shí)建議抗生素治療，當(dāng)PCT降低至＜0.5μg／L時(shí)停用抗生素［8-9］，減少抗感染藥物的不正規(guī)使用，減少細(xì)菌耐藥，節(jié)約醫(yī)療資源，但目前還存在爭(zhēng)議。

PCT生成非常快，在內(nèi)毒素的刺激反應(yīng)下2～6 h即可升高，血清PCT水平取決于其衰減和生成之間的平衡。腎功能損傷的患者中PCT的清除并沒(méi)有延長(zhǎng)。因此，PCT在菌種之間的差異還與感染時(shí)期密切相關(guān)，具有階段性，只在感染第1、3、5天差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通常一些嚴(yán)重的創(chuàng)傷性事件如嚴(yán)重的胸腹部外傷、較大型的胸腹部手術(shù)、大出血、大量輸血、嚴(yán)重?zé)齻⒑粑种?、需要大量?jī)翰璺影返膰?yán)重全身性微循環(huán)障礙、嚴(yán)重的多器官功能不全或衰竭、心肺復(fù)蘇后、內(nèi)環(huán)境紊亂、重癥胰腺炎或重癥肝腎疾病等情況，組織損傷、血漿中存在高濃度的促炎細(xì)胞因子、免疫系統(tǒng)受累、腸道灌注不足或腸道屏障功能紊亂造成細(xì)菌移位導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生大量?jī)?nèi)毒素，繼發(fā)性內(nèi)毒素血癥和全身炎癥反應(yīng)，甚至感染，會(huì)使得PCT升高。

有研究發(fā)現(xiàn)PCT濃度受性別及年齡的影響，正常男性血清PCT濃度比女性略高，健康人年齡大者血清 PCT 濃度也略高［10］，但 Krawtchenko等［11］的研究結(jié)果卻未發(fā)現(xiàn)老年卒中后年齡對(duì)于PCT存在影響。也許在重度缺血性卒中早期，利用PCT動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)判斷是否合并感染時(shí)，可能不需要考慮性別和年齡本身對(duì)PCT的影響，但這一結(jié)論同樣不排除受樣本量較小的影響。

CRP作為炎癥標(biāo)志物，在判斷感染中具有一定的作用，但缺乏特異性，影響因素較多。有研究報(bào)道缺血性卒中后CRP濃度呈緩慢進(jìn)行性升高，12h內(nèi)CRP濃度升高與卒中本身相關(guān)，而第1、3天CRP濃度升高均與發(fā)熱有關(guān)，發(fā)熱原因主要為繼發(fā)感染，這說(shuō)明CRP在重度缺血性卒中前3d內(nèi)升高的原因，部分與感染有關(guān)，不能完全反映無(wú)感染的缺血性卒中后CRP變化規(guī)律性［12］。本研究中，入選患者均完全排除感染，并未使用抗感染藥物，而同樣可以看到缺血性卒中后3d內(nèi)CRP濃度呈進(jìn)行性升高，高于正常上限較多，3d后逐漸下降，這就對(duì)鑒別缺血性卒中后早期是否合并感染產(chǎn)生了較大的干擾。而PCT濃度同樣在急性缺血性卒中后第3天達(dá)高峰，但高于正常上限幅度較小，部分低于正常上限，而后逐漸下降，下降速度快。因此，通過(guò)比較PCT與CRP急性缺血性卒中早期的變化，可以發(fā)現(xiàn)前者的特點(diǎn)是到達(dá)高峰更早、下降更快、高于正常上限幅度較小、非特異性升高的干擾較小，5d內(nèi)排除繼發(fā)感染的特異性相對(duì)較高，因此在判斷重度缺血性卒中早期是否合并感染方面更有價(jià)值。該結(jié)論也在一項(xiàng)PCT和CRP判斷復(fù)合傷早期合并細(xì)菌感染的研究中得到了證實(shí)［13］。

綜上所述，PCT濃度在急性缺血性卒中后第3天內(nèi)達(dá)高峰，但升高值對(duì)于細(xì)菌感染的鑒別影響不大，均未達(dá)到使用抗生素水平，而白細(xì)胞及體溫在無(wú)感染的卒中患者均無(wú)升高，但二者受感染外因素影響較多；另外，PCT在重度缺血性卒中后達(dá)高峰更早、下降更快、高于正常上限幅度較小、干擾因素較少，在判斷重度缺血性卒中患者早期并發(fā)細(xì)菌感染方面比CRP更有優(yōu)勢(shì)，值得進(jìn)一步在各種卒中性疾病中進(jìn)行前瞻性研究；同時(shí)，更為理想判斷缺血性卒中早期合并感染的PCT濃度拐點(diǎn)具體值目前尚不明確，需要進(jìn)一步大樣本量的病種分層和與并發(fā)感染患者的比較研究來(lái)確定。

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