2015年WHO肺、胸膜、胸腺及心臟腫瘤分類（胸腺）解讀

方三高，李晟磊，陳 崗

（1．第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所病理科，重慶400042；2．鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，鄭州450052；3．上海中山醫(yī)院病理科，上海200032）

方三高

2015年3月，由來(lái)自29個(gè)國(guó)家或地區(qū)的157位專家共同編纂、國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（international agency for research on cancer，IARC）發(fā)行的第4版《WHO肺、胸膜、胸腺和心臟腫瘤分類》［1］（以下簡(jiǎn)稱新版）正式出版，位列IARC發(fā)行的人類腫瘤組織學(xué)和基因分型系列的第7卷。新版以嚴(yán)格疾病導(dǎo)向的方式對(duì)診斷標(biāo)準(zhǔn)、病理特征和相關(guān)的遺傳學(xué)改變進(jìn)行了描述。作為權(quán)威而簡(jiǎn)明的參考書，為腫瘤學(xué)家和病理學(xué)家提供了國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，是研究和設(shè)計(jì)治療反應(yīng)監(jiān)測(cè)及臨床結(jié)果不可或缺的指南。全書412頁(yè)，包含超過(guò)800幅彩色圖像和表格，參考文獻(xiàn)多達(dá)3 000條。與2004第3版分類［2］（以下簡(jiǎn)稱舊版）相比，增加了一些新內(nèi)容，調(diào)整和簡(jiǎn)化了一些腫瘤的分類、名稱及變異型，收錄了12年來(lái)該研究領(lǐng)域尤其國(guó)際胸腺腫瘤協(xié)作組（international thymic malignancy interest group，ITMIG）的最新研究成果［3－5］。在胸腺腫瘤章節(jié)，最大的變化是將胸腺瘤一些主要類型重新定義為惡性。本文通過(guò)學(xué)習(xí)和解讀，姑且算作同行評(píng)議（peer review），重點(diǎn)介紹新增內(nèi)容。

1 胸腺腫瘤分類目錄及新的結(jié)構(gòu)調(diào)整

WHO胸腺腫瘤分類見表1。新版將原先腫瘤學(xué)國(guó)際疾病分類（ICD－O）編碼為1的常見類型胸腺瘤，全部改為3。其實(shí)早在舊版第146頁(yè)《WHO胸腺腫瘤組織學(xué)分類表》注2中就指出，“對(duì)于胸腺瘤而言，設(shè)定為惡性，其生物學(xué)編碼為1～3”。新版取消了命名括號(hào)內(nèi)的注解，如A型胸腺瘤（梭形細(xì)胞型；髓質(zhì)型），轉(zhuǎn)而以同義詞形式出現(xiàn)；增加了非典型變異型。將微小胸腺瘤（顯微鏡下胸腺瘤）的ICD－O編碼由1改為0，表明生物學(xué)行為良性。將神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤從胸腺癌中獨(dú)立出來(lái)，另設(shè)一章。刪除了非乳頭狀腺癌，將原先歸于腺癌部分的腺鱗癌、腺樣囊性癌及胸腺癌，非特殊類型歸于“其他罕見類型的癌”。將伴t（15；19）易位的癌更名為NUT癌。刪除了肉瘤樣癌后面括號(hào)內(nèi)的癌肉瘤，并將舊版位于其后的透明細(xì)胞癌提前。刪除了混合型胸腺瘤，同時(shí)指出，一種以上胸腺瘤亞型成分的腫瘤應(yīng)列出主要成分，次要成分以10%為增量予以記錄，＜5%將予以忽略。將“胸腺脂肪瘤（thymolipma）”中的“胸腺”二字取消。將脂肪肉瘤中的高分化、去分化、黏液樣及多形性4個(gè)亞型一一列舉，并分別標(biāo)示其各自的ICD－O編碼，與之情況類似的還有滑膜肉瘤。新增“其他罕見類型胸腺瘤（other rare thymoma）”下設(shè)微小胸腺瘤（microscopic thymoma）、硬化性胸腺瘤（sclerosing thymoma）及脂肪纖維腺瘤（lipofibroadenoma）3種。

表1 WHO胸腺腫瘤分類△，▽

續(xù)表1 WHO胸腺腫瘤分類△，▽

續(xù)表1 WHO胸腺腫瘤分類△，▽

2 胸腺腫瘤的臨床病理分型

惡性胸腺上皮性腫瘤的TNM分期及胸腺生殖細(xì)胞腫瘤的TNM分期見表2～3。除少數(shù)具有顯著多形性或異質(zhì)性者可診斷直接為惡性外，大多數(shù)病例在細(xì)胞學(xué)上不能分辨出良性或惡性，目前，仍使用以包膜是否浸潤(rùn)及有無(wú)轉(zhuǎn)移而制訂的Masaoka分期，作為胸腺瘤的臨床分期。研究表明Makaoka分期［6］及其修訂版［7－8］，可作為影響胸腺瘤的獨(dú)立預(yù)后因素，在一定程度上反映胸腺瘤的臨床病理特征和生物學(xué)行為，對(duì)治療有指導(dǎo)意義。

表2 惡性胸腺上皮性腫瘤TNM分類

表3 胸腺生殖細(xì)胞腫瘤的TNM分類

續(xù)表3 胸腺生殖細(xì)胞腫瘤的TNM分類

3 胸腺瘤的流行病學(xué)、病因?qū)W及并發(fā)癥

新版沒(méi)有單獨(dú)設(shè)立胸腺瘤總論或概述，而是置于A型胸腺瘤段首，穿插式說(shuō)明。與舊版相比，新版承上啟下，更多表述建立在循證醫(yī)學(xué)與統(tǒng)計(jì)學(xué)基礎(chǔ)之上。總體上，胸腺瘤是罕見的惡性腫瘤，卻是成人最常見的縱膈腫瘤。據(jù)報(bào)道［1］胸腺瘤的年發(fā)病率為每百萬(wàn)人2．2～2．6例，而胸腺癌年發(fā)病率每百萬(wàn)人為0．3～0．6例。從圖1縱膈腫瘤頻率分布圖可以看出，成人胸腺上皮性腫瘤占10%（左），而兒童約占46%（右）。

圖1 縱膈腫瘤頻率分布圖

胸腺瘤病因不明，可能與胸腺皮髓分化成熟停滯（maturation arrest）有關(guān)［13］。環(huán)境、病毒或營(yíng)養(yǎng)因素并非在胸腺瘤的發(fā)生中扮演了流行病學(xué)角色。據(jù)報(bào)道，一些胸腺瘤恰巧發(fā)生于放療后、實(shí)性臟器移植及HPV感染之后。遺傳學(xué)危險(xiǎn)因子及家族背景也可能與發(fā)病有關(guān)。表5以數(shù)據(jù)列表形式說(shuō)明了各型胸腺瘤的流行病學(xué)、臨床病理學(xué)特點(diǎn)及比例關(guān)系。胸腺瘤可以引起許多自身免疫性疾?。╝utoimmune disorders）或伴發(fā)副腫瘤綜合征（paraneoplastic disorders），見表6?；?HE染色，免疫組織化學(xué)法檢查有助于鑒別診斷，由于敏感性或特異性差異，可出現(xiàn)交叉免疫反應(yīng)，最好選用兩種或以上抗體（表7）聯(lián)合應(yīng)用（A panel of antibody），提高診斷準(zhǔn)確性［14］。

表4 Masaoka－Koga分期系統(tǒng)結(jié)合組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)及相應(yīng)（實(shí)驗(yàn)性）TNM分期［12］

表5 各型胸腺瘤的流行病學(xué)、臨床病理學(xué)特點(diǎn)及比例關(guān)系

表6 與胸腺瘤相關(guān)的自體免疫性疾病和副腫瘤綜合征選編

表7 有助于胸腺瘤各亞型間、胸腺瘤與胸腺癌之間及胸腺癌與其他癌之間鑒別診斷的常規(guī)免疫組織化學(xué)法標(biāo)記物（應(yīng)用區(qū)別特異性靶抗體檢測(cè)，可將正常胸腺皮質(zhì)和髓質(zhì)上皮細(xì)胞及胸腺瘤各亞型區(qū)分開來(lái)）

續(xù)表7 有助于胸腺瘤各亞型間、胸腺瘤與胸腺癌之間及胸腺癌與其他癌之間鑒別診斷的常規(guī)免疫組織化學(xué)法標(biāo)記物（應(yīng)用區(qū)別特異性靶抗體檢測(cè)，可將正常胸腺皮質(zhì)和髓質(zhì)上皮細(xì)胞及胸腺瘤各亞型區(qū)分開來(lái)）

4 新增病種

4．1 A型胸腺瘤包括非典型變異型（type A thymomas including atypical variant） 舊版認(rèn)為A型胸腺瘤“組織學(xué)上既沒(méi)有明顯的小葉，也沒(méi)用其他類型胸腺瘤所見的纖維分割帶”。但新版委婉地應(yīng)用了“也許（may）”一詞，指出也許存在粗大分葉結(jié)構(gòu)伴厚的纖維分割帶。事實(shí)上不同類型的胸腺瘤或多或少地呈現(xiàn)分葉狀結(jié)構(gòu)，由于腫瘤分化的異質(zhì)性，同一個(gè)腫瘤內(nèi)顯示不同的形態(tài)很常見。為此，新版建議廢棄使用舊版所稱的復(fù)合型胸腺瘤，而應(yīng)根據(jù)其所示的主要成分診斷，列舉出所有呈現(xiàn)的組織學(xué)類型，其最少成分至少應(yīng)滿足10%的比例。一般A型胸腺瘤缺乏或少見不成熟性淋巴細(xì)胞，若出現(xiàn)TdT陽(yáng)性細(xì)胞且比例大于10%，應(yīng)歸為AB型。通常A型胸腺瘤的分葉狀結(jié)構(gòu)不明顯，腫瘤細(xì)胞呈梭形或紡錘形，形成模糊的實(shí)性片狀或表皮樣結(jié)構(gòu)，組織多形性可明顯，但細(xì)胞異型性相對(duì)較小，形態(tài)溫和，核仁不顯著，核分裂較少，通常小于4個(gè)／2 mm2。上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞稀少，缺乏胸腺小體（hassall corpuscles）。非典型A型胸腺瘤變異型（atypical type A thymoma varient）［15］為新增內(nèi)容，腫瘤組織呈現(xiàn)程度不同的非典型，如富于細(xì)胞、核分裂增加（＞4個(gè)／2mm2）及局灶性壞死（真性腫瘤性凝固性壞死而非梗死或活檢誘導(dǎo)的壞死）。其他標(biāo)準(zhǔn)如非典型區(qū)域的范圍，核增大、核仁增大、Ki－67指數(shù)增高等［16－17］特點(diǎn)的意義，仍然有待確定。

4．2 AB型胸腺瘤（type AB thymoma）新版定義 一種胸腺上皮性腫瘤，由淋巴細(xì)胞較少的梭形細(xì)胞A型（type A）成分及豐富的B型樣（type B－like）淋巴細(xì)胞成分組成，伴顯著的未成熟性T細(xì)胞，2種成分比例相對(duì)變化較大。顧名思義，鏡下兼有A型和B型兩種形態(tài)，形成不連續(xù)的分隔結(jié)節(jié)或二者相互混合。梭形上皮成分與A型胸腺瘤的相似，而富于淋巴細(xì)胞

區(qū)域，由小圓形、卵圓形或梭形核的所謂小多邊形上皮細(xì)胞構(gòu)成，染色質(zhì)分散，核仁不明顯。不出現(xiàn)胸腺小體和髓樣分化。新版不推薦使用其同義詞“混合型胸腺瘤”。ITMIG［3－4］建議根據(jù)TdT＋細(xì)胞的數(shù)量，協(xié)助其鑒別診斷。TdT＋細(xì)胞計(jì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)劃分為3級(jí)，1級(jí)：沒(méi)有或僅見少量的TdT＋細(xì)胞（計(jì)數(shù)容易），可診斷為A型胸腺瘤；2級(jí)：送檢物中可見中等量的TdT＋細(xì)胞（如果必須計(jì)數(shù)，可以數(shù)得清），當(dāng)所占成分少于全部活檢標(biāo)本的10%時(shí)，仍診斷為A型胸腺瘤；3級(jí)：任意大于10%范圍存在中等量的TdT＋細(xì)胞或任意范圍內(nèi)含有大量（不可計(jì)數(shù)）TdT＋細(xì)胞，傾向于診斷為AB型胸腺瘤。研究表明［16］，A型及AB型胸腺瘤若出現(xiàn)壞死，其分期應(yīng)相應(yīng)提高。AB型3個(gè)顯著的形態(tài)學(xué)特征有別于其他類型的胸腺瘤：（1）梭形細(xì)胞為主型與淋巴細(xì)胞較少型成分及富于淋巴細(xì)胞型成分混合；（2）形態(tài)溫和的梭形、卵圓形細(xì)胞與局灶性多角形胸腺上皮細(xì)胞混合；（3）伴有局灶性或大量彌漫性未成熟性T細(xì)胞。

4．3 B1型胸腺瘤（type B1thymoma） 不管是定義還是形態(tài)特征，新舊版表述變化不大。同義詞“富于淋巴細(xì)胞性胸腺瘤”、“淋巴細(xì)胞型胸腺瘤”、“器官樣胸腺瘤”、“皮質(zhì)為主型胸腺瘤（不推薦）”，提示其組織學(xué)特點(diǎn)。鏡下少量腫瘤型胸腺上皮散在分布于許多未成熟的淋巴細(xì)胞中，細(xì)胞呈卵圓形，小至中等大小，核圓形，可見小核仁。拼圖樣（Jigsaw puzzle）結(jié)構(gòu)多見，部分區(qū)域可有明確的髓質(zhì)分化和形成生發(fā)中心，表現(xiàn)為皮質(zhì)擴(kuò)大，可見以未分化T細(xì)胞（TdT、CD1a、CD99陽(yáng)性）為主的深染區(qū)（暗區(qū)），灶性分布于以成熟性T細(xì)胞（CD3、CD5呈陽(yáng)性）組成的淡染區(qū)（亮區(qū)）中。B1型為低危型胸腺瘤（low－risk thymoma），與其他類型的區(qū)別點(diǎn)在于：（1）與正?；蚍峭嘶孕叵倨べ|(zhì)非常相似；（2）恒定出現(xiàn)髓質(zhì)島。小葉狀排列方式及胸腺小體明顯，易與正常胸腺混淆，但小葉比正常胸腺的大，被細(xì)胞稀少而膠原化的纖維所分割。另外，B1型的小葉也比胸腺增生（hyperplastic thymus）的要大，纖維囊更厚，呈現(xiàn)纖維性間隔，皮質(zhì)為主區(qū)可見髓質(zhì)島，上皮細(xì)胞表達(dá)AIRE。

4．4 B2型胸腺瘤（Type B2thymoma） 與B1型相比，B2型的細(xì)胞更大更豐富，缺乏髓質(zhì)分化區(qū)［18］，而常見明顯的血管外間隙（perivascular spaces，PVS，皮髓交界區(qū)血管與組成胸腺小葉上皮細(xì)胞之間的間隙，本質(zhì)上由胸腺上皮細(xì)胞圍繞毛細(xì)血管形成的血液－胸腺屏障）。大量未成熟的淋巴細(xì)胞背景中，散布較多肥碩的腫瘤性胸腺上皮，為其主要成分。細(xì)胞異型較明顯，胞質(zhì)豐富，核大，可見大泡狀核，核仁明顯。核分裂多，但髓質(zhì)部分較不突出或缺如，無(wú)或罕見胸腺小體。有別于其他類型的胸腺瘤的顯著特征：（1）多邊形而非梭形腫瘤性上皮細(xì)胞常成簇出現(xiàn)，數(shù)量比正?；駼1型胸腺瘤中的更多；（2）更大程度上混合未成熟性T細(xì)胞。罕見的B2型胸腺瘤伴間變（B2type thymoma with anaplasia）保留了非典型胸腺瘤的特征：T細(xì)胞表達(dá)TdT、形成血管外皮瘤樣間隙、分葉狀生長(zhǎng)方式及CD5／CD117的失表達(dá)。

4．5 B3型胸腺瘤（Type B3thymoma） 是一種上皮為主的胸腺上皮性腫瘤，由輕到中度非典型多邊形腫瘤細(xì)胞組成，呈現(xiàn)片層狀、實(shí)性生長(zhǎng)方式。大部分病例混雜非腫瘤性未成熟性T細(xì)胞。B3型胸腺瘤大體呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，缺乏完整的包膜。同義詞有：非典型胸腺瘤，上皮性胸腺瘤，鱗狀上皮樣胸腺瘤，高分化胸腺癌［不推薦］。與其他類型不同之處在于：（1）以多邊形上皮細(xì)胞為主，排列成實(shí)性片層狀，致HE染色低倍鏡下呈粉紅色外觀；（2）其間混雜少量未成熟性T細(xì)胞。與A型胸腺瘤相比，B3型可見核溝及更多的核分裂像，存在醒目的CK19或AE1／3陽(yáng)性的上皮細(xì)胞網(wǎng)（epithelian network）、更明顯的或大量更開放（more open）的血管周圍空隙，以及更高的Ki－67增殖指數(shù)（＞13．5%）［17］。根據(jù)“經(jīng)驗(yàn)法則（rule of thumb）”，形態(tài)診斷的至高境界是注重胞質(zhì)的染色差異，B2型胸腺瘤由于含有大量的淋巴細(xì)胞，腫瘤HE染色為典型的藍(lán)色，而B3型胸腺瘤由于缺乏淋巴細(xì)胞，存在大量的上皮細(xì)胞，胞質(zhì)嗜酸或透明，HE染色為粉色，但前提是染色良好。B2型EMA陰性，而B3型至少局灶陽(yáng)性，有助于二者鑒別。胸腺癌可存在成熟性淋巴細(xì)胞，但缺乏未成熟性淋巴細(xì)胞，而與B3型胸腺瘤不同［4，19］。

4．6 微結(jié)節(jié)性胸腺瘤伴淋巴樣間質(zhì)（Micronodular thymoma with lymphoid stroma） 一種以小而多發(fā)的腫瘤島組成為特征的胸腺上皮性腫瘤，形態(tài)溫和，由梭形或卵圓形細(xì)胞構(gòu)成，周圍由無(wú)上皮細(xì)胞的淋巴樣間質(zhì)圍繞，可含有淋巴濾泡。又稱為微結(jié)節(jié)性胸腺瘤伴淋巴樣B細(xì)胞增生（micronodular thymoma with lymphoid B cell hyperplasia）。舊版在組織學(xué)分類表中為“微小結(jié)節(jié)胸腺瘤”，用的簡(jiǎn)稱，而在分?jǐn)⒅杏钟闷淙Q，顯得不夠嚴(yán)謹(jǐn)，新版不僅名稱前后統(tǒng)一，而且延續(xù)了ICD－O編碼為1的情況，表明生物學(xué)行為不確定、交界性或未定。本型較罕見，約占所有病例的1．0%～1．4%。病因不明。有關(guān)淋巴樣間質(zhì)被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞所表達(dá)的趨化因子所募集，如朗格漢斯細(xì)胞（Langerhans cells，LCs）提呈腫瘤抗原并遷移至基質(zhì)，經(jīng)T淋巴細(xì)胞激活，在那里成熟形式抗原決定簇，導(dǎo)致淋巴濾泡形成［20］。推測(cè)胸腺上皮性腫瘤的前驅(qū)病變起源于此。臨床通常無(wú)癥狀，偶然發(fā)現(xiàn)。病變局限，62%的有包膜，屬于Ⅰ期，36%的具有微小浸潤(rùn)，為Ⅱ期。在ITMIG數(shù)據(jù)庫(kù)中，96%的病例為Ⅰ期或Ⅱ期。腫瘤質(zhì)軟，直徑3～15cm，大體上邊界清楚有包膜，切面均一、灰白色，偶爾可見大小不等的囊性間隙。微結(jié)節(jié)性胸腺瘤伴淋巴樣間質(zhì)的上皮巢更大，范圍更廣泛，而與微小胸腺瘤（microscopic thymoma）不同，后者肉眼檢查無(wú)明確腫瘤，僅鏡下可見腫瘤性胸腺上皮增生，呈多灶性，直徑常小于1 mm。微小胸腺瘤是新版中唯一不升反降的特例，其ICD－O編碼由原來(lái)的1變?yōu)?，表明其生物學(xué)行為呈良性。

4．7 化生型胸腺瘤（Mataplastic thymoma） 又稱為胸腺瘤伴假肉瘤樣間質(zhì)；低級(jí)別化生性胸腺瘤；雙向型胸腺瘤；混合性多角形及梭形細(xì)胞型胸腺瘤。上述同義詞提示腫瘤主要由上皮細(xì)胞及梭形細(xì)胞兩種成分構(gòu)成，前者表達(dá)CK及CK19，但不表達(dá)CK20；后者表達(dá)CD34、SMA及calponin，但不表達(dá)desmin?；孕叵倭雠c其他類型不同的明顯特征是：（1）由上皮細(xì)胞島及形態(tài)溫和的梭形細(xì)胞雙向構(gòu)成；（2）整個(gè)腫瘤缺乏或僅見少量淋巴細(xì)胞。重點(diǎn)與肉瘤樣癌鑒別，后者侵襲性更大，總顯示高級(jí)別梭形細(xì)胞成分伴顯著的非典型，核分裂多見，常見明顯的凝固性壞死，Ki－67一般大于10%。

4．8 肉瘤樣癌（Sarcomatoid carcinoma） 新版同義詞為梭性細(xì)胞癌或化生性癌，而舊版為癌肉瘤、梭性細(xì)胞胸腺癌。大部分梭性細(xì)胞癌由普通型A型胸腺瘤區(qū)域與細(xì)胞學(xué)惡性的梭性細(xì)胞區(qū)域混合，也有全部由惡性梭性細(xì)胞構(gòu)成者，2種成分轉(zhuǎn)變可呈漸近式，也可很突然。如果出現(xiàn)CD5或其他胸腺癌標(biāo)記物呈陽(yáng)性，強(qiáng)烈支持原發(fā)性而非轉(zhuǎn)移。

4．9 腺癌（Adnocarcinoma） 是一組具有異質(zhì)性的惡性胸腺上皮性腫瘤，顯示腺樣和（或）黏液分化。除了乳頭狀腺癌外，新增2個(gè)亞型：伴腺樣囊性癌樣特征的胸腺癌（thymic carcinoma with adenoid cystic carcinoma－like features）及黏液性腺癌（mucinous adenocarcinoma）。前者在組織病理學(xué)敘述中又稱為腺樣囊性癌樣腫瘤（adenoid cystic carcinoma－like tumour），其組織學(xué)特點(diǎn)非常類似唾液腺的同名腫瘤，需與轉(zhuǎn)移癌鑒別。黏液性腺癌常與胸腺囊腫有關(guān)，若出現(xiàn)從良性囊腫內(nèi)襯上皮到腺癌的移行區(qū)，支持原發(fā)性而非轉(zhuǎn)移性。新版將形態(tài)學(xué)不能滿足上述任何亞型，試驗(yàn)性（tentatively）地歸于“腺癌，非特殊類型（adenocarcinoma，NOS）”中，包括伴乳頭狀結(jié)構(gòu)的高級(jí)別腺癌、管狀腺癌及乳頭狀管狀腺癌。組織學(xué)上不同程度混合了內(nèi)襯柱狀細(xì)胞的單純性管狀、復(fù)雜性管狀及乳頭狀管狀結(jié)構(gòu)，腺腔內(nèi)碎片及凝固性壞死很常見。應(yīng)用CD5或CD117有助于與轉(zhuǎn)移性腺癌鑒別，但陰性不能完全排除診斷，陽(yáng)性也不全具有特異性，尚需結(jié)合器官特異性標(biāo)記物如TTF－1、GCDFP－15、TG等來(lái)協(xié)助診斷。由于腸型腺癌［21］可表達(dá) CDX－2、Villin及MUC－2，易與胃腸道轉(zhuǎn)移性癌混淆，故詳細(xì)查體顯得非常重要。

4．10 NUT癌（NUT carcinoma） 是一種低分化癌，遺傳學(xué)定義為出現(xiàn)NUT基因重排。舊版稱之為“伴t（15；19）易位的癌”。鏡下典型者呈片層狀或巢狀排列，細(xì)胞小到中等大小，由單形性未分化細(xì)胞組成。核大小均勻，輪廓不規(guī)則，具有小核仁，染色質(zhì)輕微粗大。偶爾可見大細(xì)胞，胞質(zhì)變化較大，從蒼白嗜酸性到嗜堿性不等，也可呈顆粒樣外觀。核分裂豐富，壞死常見。常見并且特征性的表現(xiàn)為“突然灶性角化（abrupt foci of keratinization）”現(xiàn)象。盡管一些病例僅呈現(xiàn)少量慢性炎，但活躍的急性炎細(xì)胞常與腫瘤細(xì)胞混合存在。明顯的腺管樣及間質(zhì)分化不常見。組織學(xué)特點(diǎn)并非特異，需與未分化癌、低分化鱗狀細(xì)胞癌及未分化小圓藍(lán)色細(xì)胞惡性腫瘤等鑒別［22－23］。免疫組織化學(xué)法檢查持續(xù)性表達(dá)睪丸核蛋白（nuclear protein of the testis，NUT／askNUTM1）。70%的 NUT癌以 NUT基因染色體易位及融合到 BRD4形成t（15；19）（q13；p13．1），約6%與 BRD3融合形成t（15；19）（15q14；9q34．2）為特征。NUT癌為侵襲性極強(qiáng)的腫瘤，中位存活期僅6．7個(gè)月［1］。

4．11 腺鱗癌（adenosquamous carcinoma） 新版隸屬“其他罕見類型的癌”，而舊版部分歸于“非乳頭狀腺癌”名下，部分屬于業(yè)已刪除的“混合性生殖細(xì)胞腫瘤”。很顯然，由鱗狀細(xì)胞癌（p63、p40及 CK5／6呈陽(yáng)性）與腺癌（表達(dá) CK7、CK20，有時(shí)CDX2呈陽(yáng)性）混合或碰撞而形成，表明腫瘤分化的異質(zhì)性，二者所占比例至少10%，診斷時(shí)最好說(shuō)明各自所占的比例。注意不要與腺棘皮癌，即腺癌中的鱗化混淆。

4．12 肝樣癌（hepatoid carcinoma） 舊版歸屬于非乳頭狀腺癌中，以一位78歲女性直徑約10cm的腫塊為例，缺乏卵黃囊成分，腫瘤及血清AFP不高，當(dāng)時(shí)就指出，診斷為胸腺肝樣癌比縱膈卵黃囊瘤的“單向性”亞型更合適。果然新版成為獨(dú)立病種。形態(tài)特征及免疫表型均與發(fā)生于胃腸道等處的肝樣腺癌（hepatoid adenocarcinoma）相似，凡呈肝細(xì)胞癌樣分化，不論其是否產(chǎn)生AFP，均可診斷肝樣癌，但AFP陽(yáng)性有助于增加了診斷準(zhǔn)確率。形態(tài)學(xué)必須除外縱膈轉(zhuǎn)移及肝樣卵黃囊瘤（hepatoid yolk sac tumor），詳盡了解臨床病史及仔細(xì)查體有助于鑒別。鏡下腫瘤結(jié)節(jié)由大的類似肝細(xì)胞的多邊形細(xì)胞構(gòu)成，但缺乏肝竇、門靜脈結(jié)構(gòu)或腫瘤間質(zhì)［24］，大的多角形細(xì)胞具有豐富的嗜酸性胞質(zhì)，腫瘤細(xì)胞間或內(nèi)可呈現(xiàn)PAS染色陽(yáng)性小球（具有α－1抗胰蛋白酶免疫活性）。

4．13 胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（thymic neuroendocrine tumours）命名原則及診斷依據(jù)與肺及胃腸道同類腫瘤類似，見表8。低級(jí)別和中級(jí)別的胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的形態(tài)學(xué)變異型可分為梭形細(xì)胞型、色素型、伴淀粉樣、嗜酸型、黏液型、血管瘤樣型及以上各變異型的復(fù)合型。胸腺癌復(fù)合大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（thymic carcinoma combined large cell neuroendocrine carcino－ma）及胸腺癌復(fù)合小細(xì)胞癌（thymic carcinoma combined small cell carcinoma）中較少成分所占比例，應(yīng)至少10%。

4．14 復(fù)合性胸腺癌（combined thymic carcinoma） 由于分化異質(zhì)性，包含B1、B2和B3型成分的胸腺瘤很常見，新版采納ITMIG的建議，刪除了復(fù)合性胸腺瘤，而保留了復(fù)合性胸腺癌。其定義為“至少由一種類型的胸腺癌和另一種類型的胸腺上皮性腫瘤共同組成，后者可為任何類型的胸腺瘤或胸腺癌，但那些伴小細(xì)胞或大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分者，應(yīng)被排除在外，而應(yīng)分別診斷為復(fù)合性小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌及大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌”。同義詞為：混合性胸腺瘤－胸腺癌；復(fù)合性胸腺上皮性腫瘤。最常見的類型為鱗狀細(xì)胞癌合并B3型胸腺瘤及乳頭狀腺癌或肉瘤樣癌伴A型胸腺瘤。不同類型的成分均應(yīng)在HE染色上顯而易見，兩種成分可逐漸移行，也可徒然分界。同一復(fù)合型胸腺癌中出現(xiàn)2種不同胸腺癌的成分罕見。報(bào)告時(shí)要具體到每種癌的百分比、組織學(xué)類型、伴隨的胸腺瘤的成分及相對(duì)百分比。占據(jù)主要者列舉在先，較少腫瘤的成分附后，報(bào)告其所占比例至少10%。如“由鱗狀細(xì)胞癌與淋巴上皮瘤樣癌構(gòu)成的復(fù)合性胸腺癌，其比例分別為70%及30%”。胸腺癌上皮細(xì)胞可表達(dá)一些淋巴樣抗體（包括CD5、CD70、CD74），據(jù)此可與胸腺外來(lái)源的癌相鑒別。請(qǐng)注意復(fù)合性（combined thymic carcinoma）與混合性胸腺癌（mexed thymic carcinoma）的差別，后者并非獨(dú)立病種，而是合并除胸腺上皮性腫瘤及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤之外其他類型的惡性腫瘤，如胸腺癌混合了淋巴瘤［25］。

4．15 混合性生殖細(xì)胞腫瘤（mixed germ cell tumours） 一種由兩種或更多類型的生殖細(xì)胞腫瘤構(gòu)成的新生物。診斷時(shí)同樣應(yīng)列舉其各自成分及其大致比例。精原細(xì)胞瘤與非精原細(xì)胞瘤的預(yù)后明顯不同，必須鑒別，參見表9。傳統(tǒng)抗體如AFP結(jié)合新的免疫組織化學(xué)法標(biāo)記物如SALL4等，相互補(bǔ)充，聯(lián)合應(yīng)用，有助于鑒別診斷，詳見表10。

表8 胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類

表9 縱膈生殖細(xì)胞腫瘤與精原細(xì)胞瘤的一般特征對(duì)照

續(xù)表9 縱膈生殖細(xì)胞腫瘤與精原細(xì)胞瘤的一般特征對(duì)照

5 一些容易混淆的診斷問(wèn)題

5．1 胸腺增生（thymic hyperplasia）與胸腺瘤 胸腺增生雖未被新版WHO分類收錄，但并非罕見，約占重癥肌無(wú)力（MG）的80%，臨床上常因發(fā)現(xiàn)前上縱膈包塊，誤認(rèn)為胸腺腫瘤而就診［26］。可能與某些胸腺瘤的發(fā)生有關(guān)。增生的胸腺保持原形，切面無(wú)明顯結(jié)節(jié)或腫塊，質(zhì)軟，被膜較薄。有2種類型：真性胸腺增生（true thymic hyperplasia）［27］和胸腺淋巴樣濾泡增生（thymic lymphoid follicular hyperplasia）［26－28］。真性 胸腺增生指大小超過(guò)同一年齡段正常胸腺上限，等比例均勻性增大。常繼發(fā)于放化療、皮質(zhì)激素治療及燒傷等應(yīng)激事件，因免疫反應(yīng)一過(guò)性（transient）增大，一旦應(yīng)激事件停止，就會(huì)逐漸縮小甚至達(dá)到正常大小，故又稱為反應(yīng)性增生，臨床上一般無(wú)MG癥狀。鏡下與正常胸腺結(jié)構(gòu)相似，保留原有小葉結(jié)構(gòu)，皮髓質(zhì)分界清楚。而淋巴樣濾泡增生，形成活化的原始生發(fā)中心，皮質(zhì)正?；蜃儽。栀|(zhì)擴(kuò)張，淋巴細(xì)胞增生明顯，伴有典型胸腺小體，也稱為自體免疫性胸腺炎，約65%患者合并MG。請(qǐng)注意：任何一個(gè)胸腺的占位性病變，只要有上皮細(xì)胞呈巢，哪怕只有2、3個(gè)，也是胸腺腫瘤，而不是胸腺增生。

5．2 胸腺瘤與胸腺癌 舊版認(rèn)為絕大多數(shù)胸腺瘤具有良性生物學(xué)行為，建議在診斷中避免使用惡性胸腺瘤這一術(shù)語(yǔ)，但新版全部歸為惡性，故二者需重點(diǎn)鑒別。新版并沒(méi)有對(duì)胸腺癌做具體定義，而是作為一種排他性診斷，首先，需要確定“是什么？”：癌浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，細(xì)胞分化差，異型性明顯，呈巢團(tuán)狀排列；其次，還要排除“不是什么？”：癌缺乏胸腺瘤那種特征性的結(jié)構(gòu)如分葉狀排列、血管周間隙形成、髓質(zhì)分化及聚集不成熟的T細(xì)胞，除了CD5、CD117外，還可表達(dá)GLUT1及 MUC1，后者并不陌生，它的一個(gè)別稱就叫上皮膜抗原－EMA；第三，尚需明確“具體是哪個(gè)類型或亞型？”這樣一種診斷三部曲。在臨床實(shí)踐中區(qū)分胸腺瘤與胸腺癌，既要杜絕醫(yī)生治療過(guò)度（overtherapy）或不足（undertherapy）；又要防止患者恐癌（cancerphobia），拿捏適度非常關(guān)鍵。因此，應(yīng)如同對(duì)待胃腸間質(zhì)瘤那樣［29－30］，根據(jù)組織學(xué)分類、臨床分期、局部侵襲（包膜侵犯、鄰近脂肪組織或周圍器官侵犯）、手術(shù)切除范圍、復(fù)發(fā)率、5年或10年生存率以及分子生物學(xué)指標(biāo)等［5，31－33］，并列使用危險(xiǎn)度。ITMIG 就為此做了有益的嘗試，如2014年胸腺上皮性腫瘤分類共識(shí)［4］中指出診斷應(yīng)遵循類似Gleason評(píng)分的方式：（1）用表格形式取代單純描述風(fēng)格，每個(gè)獨(dú)立病種（entity）包含主要（不可或缺的）和次要（典型的）診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）補(bǔ)充“圖例庫(kù)”來(lái)描述難于分類的“邊緣性”病例（borderland case）的腫瘤。建議列出所有亞型的主要成分，大于10%的次要成分應(yīng)予以記錄。從新版來(lái)看并沒(méi)有被采納，相關(guān)內(nèi)容在“組織病理學(xué)”項(xiàng)下仍然以平鋪敘述或歸納式為主。請(qǐng)注意：（1）不論哪種類型，胸腺瘤總是伴有一定量的淋巴細(xì)胞；（2）不論淋巴細(xì)胞數(shù)量多少，總與上皮細(xì)胞有密切鑲嵌關(guān)系；（3）如果出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，不論形態(tài)屬于哪一類型，均歸于高級(jí)別胸腺瘤或胸腺癌；（4）無(wú)論大小或（和）百分比，含有胸腺癌成分的異質(zhì)性胸腺瘤都應(yīng)診斷為胸腺癌，不僅需具體說(shuō)明百分比和組織學(xué)類型，還需列出附屬的胸腺瘤成分。

表10 生殖細(xì)胞腫瘤變異型的免疫組化特征

表11 胸腺瘤分類演變

5．3 胸腺瘤與胸腺淋巴瘤 胸腺是免疫中樞，遷徙及演化過(guò)程中，淋巴細(xì)胞的任何分化成熟阻滯及歸巢異常（pathologic lymphocyte homing），都會(huì)為以后此類腫瘤的發(fā)生提供可能。曾認(rèn)為胸腺瘤是胸腺上皮的腫瘤，腫瘤內(nèi)的淋巴細(xì)胞不論其數(shù)量多少以及是否成熟，均為反應(yīng)性成分，但胸腺原發(fā)性結(jié)外邊緣區(qū)黏膜相關(guān)淋巴瘤（MALToma）［34］等獨(dú)特的發(fā)病機(jī)制，質(zhì)疑這種觀點(diǎn)。應(yīng)用免疫組織化學(xué)法和分子生物學(xué)技術(shù)，有助于鑒別，需仔細(xì)觀察抗體表達(dá)的部位及范圍，出現(xiàn)網(wǎng)狀分布的腫瘤性上皮細(xì)胞，表達(dá)CK、EMA，應(yīng)診斷為胸腺瘤，而胸腺淋巴瘤通常表達(dá)淋巴細(xì)胞特異性抗體，除漸變性大細(xì)胞淋巴瘤可表達(dá)EMA外，均不表達(dá)上皮性標(biāo)記物，其內(nèi)的一些上皮，很可能是殘存的。

5．4 原發(fā)瘤與繼發(fā)瘤 胸腺臨近肺、胸膜及心血管及食道等，發(fā)生腫瘤容易相互蔓延、累及或轉(zhuǎn)移，需借助仔細(xì)而全面的查體、結(jié)合影像學(xué)及病理檢查包括大體所見、免疫表型甚至分子生物學(xué)等手段，確定原發(fā)灶。

6 胸腺腫瘤分類歷史演變與現(xiàn)實(shí)問(wèn)題

胸腺瘤的預(yù)后因素主要與組織學(xué)分型、腫瘤分期和手術(shù)切除是否徹底有關(guān)。從表11可以看出，不同分類互有重疊，如Mǜller－Hermelink分類［35］中將髓質(zhì)型和混合型歸為良性，皮質(zhì)型和分化良好胸腺癌型劃分為惡性；第2版WHO分類［36］認(rèn)為，A型和AB型為良性，B1型為低度惡性，B2型為中度惡性，B3型和C型為高度惡性；Suster等［18］將胸腺上皮性腫瘤分為胸腺瘤（分級(jí)：高分化“Grading：high differentiated”）、非典型胸腺瘤（分級(jí)：中分化“Grading：moderately differentiated”）及胸腺癌（分級(jí)：低分化“Grading：poorly differentiated”）。正是基于可重復(fù)性（reproducibility）、一致性（consistency）、簡(jiǎn)潔性（simplicity）及臨床相關(guān)性（clinical relevance）原則［37－39］，胸腺上皮性腫瘤的分類及臨床病理分級(jí)（thymoma clinicpathological grading）才越來(lái)越趨于實(shí)用與合理。盡管如此，胸腺瘤的醫(yī)學(xué)系統(tǒng)化命名WHO分類連續(xù)3版均為英文字母，以形態(tài)學(xué)為主的綜合性命名問(wèn)題依然擱置。

7 胸腺大體取材及報(bào)告模式

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（precision medicine）通俗點(diǎn)講就是根據(jù)疾病基因個(gè)體化差異量身裁衣從而制定靶向治療方案。對(duì)于胸腺瘤而言，也需要精準(zhǔn)，不妨引入這個(gè)詞匯［43－44］。一方面，在全面掌握臨床病史及影像學(xué)檢查［45］的基礎(chǔ)上，進(jìn)行程序化或標(biāo)準(zhǔn)化的大體取材，詳細(xì)而準(zhǔn)確的鏡下描述，聯(lián)合常規(guī)免疫組織化學(xué)法檢查，出具一份完整而全面的報(bào)告，包括預(yù)后判斷的伴隨診斷（companion diagnosis）；另一方面，檢測(cè)各類型胸腺瘤的分子生物學(xué)或遺傳學(xué)特性，為分子靶向治療做準(zhǔn)備［32，46－47］。為此，ITMIG［3－4，48－49］及付浩等［50－51］在增刊或連續(xù)刊 文 形式系統(tǒng) 論 述了各自研究的最新成果。建議外科醫(yī)生手術(shù)當(dāng)中最好邊切邊對(duì)關(guān)注區(qū)域標(biāo)記切緣（inked margins），或留置縫線，或用銀夾，或用10%硝酸銀（silver nitrate）／碳素墨水（carbon ink）涂邊（sign out the outer surface），以便切除后辨認(rèn)，為術(shù)后可能擴(kuò)大手術(shù)和（或）放療精確定位。大體取材首先將標(biāo)本正確擺放，盡可能顯示病變與周圍組織或器官的解剖關(guān)系，繪圖或照相能使復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單明了，特別是手術(shù)切緣。對(duì)胸腺腫瘤應(yīng)間隔2～3作連續(xù)的書頁(yè)狀或面包狀切開（section serially bread－loaf at 2～3intervals），注意不要切斷，保持標(biāo)本的完整性。肉眼所見可疑浸潤(rùn)區(qū)域應(yīng)重點(diǎn)標(biāo)記，取材采取垂直切緣（sections perpendicular to the margin），而不是“剃須狀”邊緣切除（shave sections of the margin），以便而獲得真實(shí)的切緣情況。一般腫瘤細(xì)胞進(jìn)入墨汁涂飾的邊界才能定義為切緣陽(yáng)性，若腫瘤暴露在縱膈胸膜和心包表面，但與正常體腔有分界（無(wú)粘連表現(xiàn)），不能歸為切緣陽(yáng)性［50］。但如果腫瘤臨近切緣（close to the margin），應(yīng)報(bào)告腫瘤組織到最外邊界的距離，單位用毫米（）。對(duì)包膜侵犯，可借用甲狀腺濾泡癌的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)判定（圖2），腫瘤必須完全穿出包膜（thanscapsular invasion）方可，如圖示中的1、7、8及9，后者較為特別，為包膜外孤立性的腫瘤性胸腺上皮巢，異型性更明顯或分化更差，這種包膜外侵襲可視為衛(wèi)星灶或包膜外播散（extracapsular spread），與被腫瘤擠壓的殘存胸腺小葉不同；可疑包膜侵犯（suspicious capsular involvement）指那些浸潤(rùn)包膜的腫瘤組織，不論是圓鈍還是尖刺狀，均超過(guò)包膜厚度的1／2，沖斷纖維與包膜垂直而非平行，或呈蘑菇狀生長(zhǎng)而外側(cè)又有新包膜，浸潤(rùn)處間質(zhì)呈現(xiàn)促結(jié)締組織增生、水腫或有纖維素樣壞死，如圖2中的2、4、6、11，遇到這種尚未突破（not yet breakthrough）的情況，最好做連續(xù)切片或補(bǔ)充取材，進(jìn)一步觀察明確；而侵犯未達(dá)包膜厚度1／2者，如圖示中的3、5及10，根據(jù)“疑證從無(wú)”原則，可不予理會(huì)（should be disregarded），視為包膜無(wú)侵犯（negative）。病理報(bào)告盡可能為臨床提供全面而精煉的資料，必要時(shí)可附加相關(guān)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)內(nèi)容，如（前上縱膈）A型胸腺瘤。MasaokaⅠ期。腫瘤最大徑5，包膜完整。未見淋巴管、血管浸潤(rùn)及周圍器官累及?；驒z測(cè)顯示GTF21錯(cuò)義突變（present of GTF21missense mutation）［1］。

圖2 胸腺瘤包膜侵犯示意圖（仿Chan JKC）［52］

8 WHO、ITMIG及美國(guó)病理人協(xié)會(huì)（CAP）相關(guān)背景知識(shí)及相互銜接問(wèn)題

術(shù)業(yè)有專攻，WHO許多內(nèi)容來(lái)自ITMIG的最新研究。在2010年ITMIG成立之初，只是興趣小組，作為私人資助、美國(guó)政府牽頭的非盈利性學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)，其使命是促進(jìn)胸腺惡性腫瘤的臨床和基礎(chǔ)研究。中日也于2012年分別成立了相應(yīng)的專業(yè)化研究團(tuán)體“中國(guó)胸腺腫瘤協(xié)作組（Chinese Association for Research on the Thymus，ChART）”及“日本胸腺腫瘤協(xié)作組（Japanese Association for Research on the Thymus，JART）”，一同加入ITMIG。ChART由上海市肺科醫(yī)院的方文濤、陳克能等教授于2012年6月組織發(fā)起。方教授不僅是ChART的現(xiàn)任領(lǐng)導(dǎo)，而且為ITMIG現(xiàn)任主席。2015年ITMIG年會(huì)即第六屆世界胸腺腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)于10月24～25日在上海召開，全球有志于胸腺惡性腫瘤相關(guān)領(lǐng)域研究者，就最新科學(xué)及臨床研究進(jìn)展進(jìn)行了集中討論并建章立制。原上海市肺科醫(yī)院的陳崗教授［53］成為繼李維華教授參加2004年舊版修訂研討會(huì)之后，2015年WHO新版編委之一，為國(guó)內(nèi)病理界爭(zhēng)得了榮譽(yù)。美國(guó)病理人協(xié)會(huì)（CAP）2013年發(fā)表的《胸腺惡性腫瘤標(biāo)本檢查指南》［54］較為實(shí)用，附錄見表12。但務(wù)請(qǐng)標(biāo)注其文獻(xiàn)來(lái)源，以示其版權(quán)所有。指南與新版TNM分期相輔相成，前者側(cè)重臨床，后者突出病理，由于先后發(fā)表，內(nèi)容存在一定差異，應(yīng)相互補(bǔ)充。

表12 胸腺瘤及胸腺癌患者標(biāo)本檢查指南（適用于位于縱膈任何區(qū)域的胸腺上皮性腫瘤）

續(xù)表12 胸腺瘤及胸腺癌患者標(biāo)本檢查指南（適用于位于縱膈任何區(qū)域的胸腺上皮性腫瘤）

9 小 結(jié)

新版與1994年第2版［2］及2004年第3版［32］一脈相承而又與時(shí)俱進(jìn)，作為第三章的胸腺腫瘤變化最為顯著，必須盡快學(xué)習(xí)，取其精華，加強(qiáng)學(xué)術(shù)交流，早日用于臨床實(shí)踐。

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