小劑量肝素治療膿毒癥的臨床療效及對(duì)凝血指標(biāo)的影響*

魏軍 王艷紅 蔣金輝 馮冬青

(秦皇島市第二醫(yī)院，河北秦皇島市066600)

小劑量肝素治療膿毒癥的臨床療效及對(duì)凝血指標(biāo)的影響*

魏軍 王艷紅 蔣金輝 馮冬青

(秦皇島市第二醫(yī)院，河北秦皇島市066600)

目的觀察小劑量肝素在膿毒癥患者中的應(yīng)用及臨床療效，并探討其對(duì)凝血功能的影響。方法入選本院2011年7月～2013年10月間96例膿毒癥患者，隨機(jī)分為肝素組和常規(guī)組各48例，常規(guī)組采取容量復(fù)蘇、糾正水和電解質(zhì)紊亂、控制血糖、臟器支持等基礎(chǔ)對(duì)癥治療，肝素組患者在常規(guī)組基礎(chǔ)上持續(xù)靜脈泵入普通肝素5 U/ kg/h，療程1周，觀察急性生理和慢性健康評(píng)分(APACHE II評(píng)分)變化，記錄并發(fā)癥并比較28日死亡率，并觀察對(duì)凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血活酶時(shí)間(APTT)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)的影響。結(jié)果兩組治療后APACHEII評(píng)分逐漸降低，肝素組患者治療7d后APACHEII評(píng)分(11.81±3.24)顯著低于常規(guī)組(13.74±3.54)(P＜0.05)。肝素組出血并發(fā)癥發(fā)生率(12.50％)略高于常規(guī)組(8.33％)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.447 P=0.504)。肝素組28天病死率(18.75％)低于對(duì)照組(25.00％)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.549 P=0.459)。治療1 d、4 d、7 d后，兩組患者PT、PLT、APTT數(shù)值略有升降，兩組比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05);結(jié)論膿毒癥患者早期持續(xù)泵注5 U/kg/h小劑量肝素有助于改善膿毒癥患者癥狀，降低患者病死率，同時(shí)并不顯著改變凝血時(shí)間，增加出血反應(yīng)。

膿毒癥;小劑量肝素;急性生理和慢性健康評(píng)分;凝血時(shí)間;病死率

膿毒癥是因燒傷、感染、休克、創(chuàng)傷、大手術(shù)等感染因素引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，可導(dǎo)致多器官障礙(MODS)，危及患者生命。近年研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重膿毒癥的病理過(guò)程中，血液處于高凝狀態(tài)，微循環(huán)障礙和炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)是加重膿毒癥和MODS發(fā)生的重要機(jī)制之一［1，2］，因此，對(duì)膿毒癥患者有必要進(jìn)行抗凝治療。筆者采用微量泵泵注小劑量肝素佐治膿毒癥，對(duì)其臨床療效及對(duì)凝血時(shí)間的影響進(jìn)行了對(duì)比觀察，結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

研究資料來(lái)自本院ICU病房2011年7月～2013年10月收治的膿毒癥患者96例。診斷與納入標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)和危重病醫(yī)學(xué)會(huì)2001年華盛頓國(guó)際膿毒癥定義會(huì)議提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］確診，膿毒癥臨床表現(xiàn)+感染診斷，即已明確或疑似的感染達(dá)到膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)者;同時(shí)須符合18歲＜年齡＜60歲。排除標(biāo)準(zhǔn):①48 h前進(jìn)行過(guò)抗凝藥物治療、凝血異常者、血小板(PLT)＜30×109/ L者。②半年內(nèi)有應(yīng)激性潰瘍史、腦出血及心肺復(fù)蘇史者。③孕婦、哺乳期婦女。④有嚴(yán)重腦外傷、動(dòng)靜脈畸形病史、腦動(dòng)脈瘤病史者。⑤做過(guò)器官移植者。⑥預(yù)后較差或入組7天內(nèi)死亡或出院者。入選96例患者中男性51例，女性47例，年齡21～58歲，平均(42.33±7.52)歲;原發(fā)病為胰腺炎23例，多發(fā)性創(chuàng)傷并感染35例，化膿性膽管炎21例，重癥肺炎17例。96例膿毒癥患者入組后據(jù)隨機(jī)數(shù)字表平均分為肝素組和常規(guī)組，每組48例，兩組患者在性別、年齡、基礎(chǔ)疾病構(gòu)成及膿毒癥APACHEII評(píng)分方面比較無(wú)顯著性差異。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基本特征比較

1.2 治療方案

治療方案均獲得患者本人或家屬知情同意，研究設(shè)計(jì)獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。入院后，常規(guī)組采取糾正水、電解質(zhì)紊亂及糾正酸堿平衡、控制血糖、抑酸保護(hù)胃黏膜、臟器支持等基礎(chǔ)治療，積極處理基礎(chǔ)疾病，并行營(yíng)養(yǎng)支持與吸氧等對(duì)癥治療，肝素組患者在常規(guī)組基礎(chǔ)上，在入院當(dāng)日加用小劑量普通肝素(1.25萬(wàn)單位/支，常州千紅生化制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32022088)，采取靜脈持續(xù)泵注給藥方式，速度5 U/kg/h，療程1周。治療過(guò)程中出現(xiàn)低凝狀態(tài)或出血傾向者，予小劑量魚(yú)精蛋白靜脈注射中和抗凝作用。

1.3 觀察指標(biāo)

臨床療效及安全性指標(biāo):分別于治療前、治療1 d、4 d、7 d后判定患者急性生理和慢性健康評(píng)分(APACHEII，總分71分，分值越高表明器官功能障礙越嚴(yán)重)，記錄兩組治療期間出血等肝素相關(guān)并發(fā)癥并比較28日死亡率。

凝血時(shí)間指標(biāo):分別于治療前、治療1 d、4 d、7 d后清晨采集兩組患者外周靜脈血，檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血活酶時(shí)間(APTT)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)等凝血功能指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 APACHEII評(píng)分與臨床療效比較

治療期間肝素組出現(xiàn)上消化道出血3例、血尿2例、牙齦出血1例，常規(guī)組出現(xiàn)消化道出血2例、鼻腔出血1例、皮膚瘀斑1例，兩組出血并發(fā)癥發(fā)生率(12.50％vs.8.33％)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 0.447 P=0.504)。兩組患者28天病死率比較，肝素組治療期間死亡9例，常規(guī)組死亡12例，兩組28天病死率(18.75％vs.25.00％)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.549 P=0.459)。

表2 兩組治療前后不同時(shí)點(diǎn)APACHEII評(píng)分比較(ˉ±s)

表2 兩組治療前后不同時(shí)點(diǎn)APACHEII評(píng)分比較(ˉ±s)

7d肝素組4820.32±5.8318.06±5.8614.22±4.4511.81±3組別例數(shù)治療前治療1d治療4d治療.24常規(guī)組4819.61±5.6518.73±5.3515.17±3.9613.74±3.54 t值0.6060.5851.1052.786 P值0.5460.5600.2720.006

2.2 理化指標(biāo)與APACHEII評(píng)分比較

治療1 d、4 d、7 d后，肝素組及常規(guī)組患者PT、PLT、APTT數(shù)值略有升降，但變化不明顯，兩組比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05);肝素組患者TXB2、T/K、CD62p表達(dá)水平逐漸呈下降趨勢(shì)，常規(guī)組患者則呈上升趨勢(shì)，兩組患者在7 d后TXB2、T/K、CD62p水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);兩組患者治療后6 -keto-PGF1α表達(dá)水平均呈上升趨勢(shì)，肝素組治療7d后水平明顯高于對(duì)照組(P＜0.05);兩組治療后APACHEII評(píng)分逐漸降低，肝素組患者治療7 d后APACHEII評(píng)分顯著低于常規(guī)組(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組不同治療時(shí)點(diǎn)凝血指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組不同治療時(shí)點(diǎn)凝血指標(biāo)比較(±s)

指標(biāo)組別例數(shù)治療1d治療4d治療7d肝素組APTT(S) 4837.13±8.1636.75±8.5236.42±8.97常規(guī)組4838.06±9.1337.57±8.8637.24±8.34 t值0.5260.4620.464 P值0.6000.6450.644肝素組PT(S) 4815.31±3.6314.82±3.5014.07±3.37常規(guī)組4815.07±3.8114.57±3.2813.96±3.14 t值0.3270.3610.165 P值0.7440.7190.869肝素組PLT(109/L) 48136.85±86.42141.33±82.14145.37±87.41常規(guī)組48140.37±88.68144.71±90.22149.53±89.74 t值0.1970.1920.230 P值0.8440.8480.819

3 討論

膿毒癥是由炎癥反應(yīng)、纖溶抑制及凝血活化等相互影響的級(jí)聯(lián)反應(yīng)過(guò)程，凝血活化是其發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，最終膿毒癥表現(xiàn)為凝血障礙的發(fā)生。首先膿毒癥時(shí)，細(xì)菌及其內(nèi)毒素直接或通過(guò)炎癥反應(yīng)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而激活各種細(xì)胞因子、酶、凝血因子、血管活性物質(zhì)等的釋放，進(jìn)一步促進(jìn)血小板活化、凝聚。其次，膿毒癥時(shí)炎癥反應(yīng)和凝血系統(tǒng)活化相互促進(jìn)、相互影響，促使病情進(jìn)一步惡化［4，5］。因此臨床越來(lái)越重視膿毒癥病程中的凝血功能紊亂。

2012年膿毒癥治療指南［6］建議應(yīng)用肝素和低分子肝素進(jìn)行早期抗凝，其目的是防止大量凝血物質(zhì)的消耗導(dǎo)致機(jī)體凝血紊亂，同時(shí)防止組織持續(xù)缺血、缺氧。肝素可增強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)作用，通過(guò)中和凝血因子X(jué)a凝血作用，阻斷內(nèi)外源性凝血過(guò)程，并可減少和阻止血小板及紅細(xì)胞的聚集、破壞，降低血黏度;同時(shí)肝素具有抗補(bǔ)體作用，防止補(bǔ)體系統(tǒng)激活、阻止補(bǔ)體介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞的粘附及介質(zhì)釋放，減輕由免疫復(fù)合物激活而加重的機(jī)體炎性反應(yīng)，發(fā)揮抗炎作用［7］;此外具有誘導(dǎo)組織因子途徑抑制物的釋放、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)血管再生的作用［8］。

APACHEII是目前ICU常用的疾病嚴(yán)重程度評(píng)估及預(yù)后判斷的指標(biāo)，評(píng)分越高，病情越重［9］。本研究結(jié)果顯示，膿毒癥患者經(jīng)小劑量肝素泵注治療后，患者APACHEII評(píng)分在治療第7 d顯著低于未經(jīng)肝素抗凝治療的常規(guī)組患者，說(shuō)明抗凝治療對(duì)膿毒癥患者病情改善具有重要意義。同時(shí)治療過(guò)程中，肝素組與常規(guī)組凝血功能指標(biāo)與血小板計(jì)數(shù)指標(biāo)并未因抗凝治療出現(xiàn)明顯波動(dòng)，亦并未因此增加出血等并發(fā)癥發(fā)生率，說(shuō)明說(shuō)明早期應(yīng)用小劑量肝素佐治膿毒癥安全、有效，此結(jié)果與李穎等研究結(jié)果一致［10］，據(jù)此也可推測(cè)小劑量肝素在未對(duì)凝血指標(biāo)造成明顯影響的前提下，可能通過(guò)其抗炎、抗過(guò)敏等其他作用發(fā)揮對(duì)膿毒癥的協(xié)同治療作用，值得進(jìn)一步研究探討。此外，肝素組28d病死率較常規(guī)組下降7個(gè)百分點(diǎn)，病死率差異雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但至少表明小劑量肝素的使用表現(xiàn)出降低膿毒癥患者病死率的趨勢(shì)，考慮到本研究樣本量較小，可能增加樣本量后病死率差異會(huì)更加明顯。

基于上述結(jié)果，筆者認(rèn)為膿毒癥患者早期持續(xù)泵注5 U/kg/h小劑量肝素有助于改善膿毒癥患者癥狀，降低患者病死率，同時(shí)并不顯著改變凝血時(shí)間，增加出血反應(yīng)，臨床應(yīng)用安全可靠。

［1］張振輝，劉衛(wèi)江，楊其霖，等.持續(xù)小劑量肝素治療嚴(yán)重膿毒癥的療效［J］.國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2011，17(10):1205-1207.

［2］孟啟勇，向鏡芬.免疫功能改變對(duì)膿毒癥患者預(yù)后的影響［J］.湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2013，10(2):71-73，89.

［3］2001年國(guó)際膿毒癥定義會(huì)議關(guān)于膿毒癥診斷的新標(biāo)準(zhǔn)［M］.中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)，2006，11(3):645.

［4］廖華偉，任敏，劉小惠，等.大劑量低分子肝素鈣在治療過(guò)敏性紫癱性腎炎中的應(yīng)用［J］.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2009，8 (2):13-15.

［5］徐麗華，盧中秋，王明山，等.膿毒癥休克患者凝血功能紊亂與病情嚴(yán)重度及預(yù)后的關(guān)系［J］.中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2008，28 (5):403-405.

［6］Dellinger RP，Levy MM，Rhodes A，et al.Surviving Sepsis Campaign:international guide-lines for management of severe sepsis and septic shock:2012［J］.Crit Care Med，2013，41(2):580-637.

［7］廖應(yīng)平，姚泉良，付寒輝.銀杏達(dá)莫注射液聯(lián)合養(yǎng)心湯治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效觀察［J］.湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2011，8(3):64-65.

［8］Ludwig RJ.Therapeuticuseofheparin beyond anticoagulation［J］.Curr Drug Discov Technol，2009，6(4):281-289.

［9］王守君，王世富，翟萍.無(wú)肝素抗凝連續(xù)性血液凈化治療對(duì)膿毒癥患者凝血功能的影響［J］.國(guó)際移植與血液凈化雜志，2011，9(1):25-27.

［10］李穎，曲東，李杰.低分子肝素改善膿毒癥凝血功能臨床療效觀察［J］.中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2010，25(6):453-455.

Clinical efficacy of low dose of heparin in treatment of patients with sepsis and its influence on coagulation indexes

WEI Jun WANG Yan-hong JIANG Jin-hui FENG Dong-qing
(The second hospital of qinhuangdao，Qinghuangdao 066600，China)

Objective:To observe clinical efficacy of low dose of heparin in treatment of sepsis and its influence on blood coagulation indexes.Methods:96 patients with sepsis of July 2011 to Otc.2013 were enrolled and randomly divided into heparin group and conventional group，each group with 48 cases，conventional group was took capacity recovery，correction water and electrolyte disorders，control blood sugar，viscera support，etc.and symptomatic treatment，based on which heparin group was intravenously pumped with heparin 5 U/kg/h continuously for 1 week，acute physiology and chronic health evaluation score(APACHEII)，bleeding complications，28d mortality were compared，and PT，APTT，PLT indexes of 2 groups treated for 1d、4d、7d were examined and compared.Results:APACHEII score of 2 groups after treatment decreased gradually，heparin group patients after 7d whose APACHEII score(11.81±3.24)was significantly lower than conventional group(13.74±3.54)(P＜0.05).Bleeding complication incidence of heparin group(12.50％)was slightly higher than conventional group(8.33％)，which had no statistical difference(χ2=0.447 P=0.504).28d mortality rate of heparin group(18.75％)was lower than conventional group(25.00％)，with no statistical difference either (χ2=0.549 P=0.459).After treated for 1d，4d，7d，2 groups of patients with PT，PLT，APTT varied slightly，and there were no significant difference between 2 goups(P＞0.05).Conclusion:Sepsis patients with earlier continuous infusion ofsmall dose heparin 5 U/kg/h can be helpful to improve patients symptoms，reduce mortality，doesn’t significantly influence blood coagulation indexes and increase bleeding reaction.

sepsis;low-dose heparin;acute physiology and chronic health evaluation score;coagulation time;mortality

R459.7

A

1004-7115(2015)10-1100-04

10.3969/j.issn.1004-7115.2015.10.006

秦皇島市科技支撐基金項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)201401A197)。

魏軍(1970—)，男，河北武義人，本科，主要從事研究急診科工作。

2015-7-18)