射波刀聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌的療效及預(yù)后分析

薛 慧，鐘 青，劉 虎，韓 萍，張愛民，李文剛，梁 燕，梁雪峰，常小云，段學(xué)章

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer,PLC）在全球惡性腫瘤中發(fā)病率居第5位，其中90%以上是肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）。我國HCC病死率居惡性腫瘤的第2位，發(fā)病率高，療效差。HCC首選手術(shù)治療，然而大多數(shù)患者確診HCC時(shí)已經(jīng)處于進(jìn)展期和晚期，僅有10%～30%的患者有手術(shù)治療機(jī)會(huì)。非手術(shù)治療中，經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheterarterial chemoembolization,TACE）可治療大部分患者，但由于許多腫瘤存在動(dòng)脈-靜脈瘺、側(cè)支循環(huán)或腫瘤乏血供，療效并不理想[1-2]。

近年來，放療技術(shù)發(fā)展迅速，三維適形放療（3-dimensional conformal radiation therapy,3DCRT）、調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated radiation therapy,IMRT）和圖像引導(dǎo)下的放療技術(shù)（image－guided radiation therapy,IGRT）如螺旋斷層放療（helical tomotherapy）即TOMO和射波刀等精確的放療技術(shù)得以產(chǎn)生和發(fā)展。這些新技術(shù)能使高劑量照射區(qū)域和腫瘤的立體形態(tài)完全一致，給予腫瘤很高的放射劑量，降低對(duì)腫瘤周圍正常組織的劑量，減少了放射性肝病（radiation－induced liver disease,RILD）發(fā)生率。IMRT和IGRT治療HCC成為目前臨床研究的熱點(diǎn)問題。

但目前國內(nèi)尚缺乏射波刀聯(lián)合TACE治療大肝癌的大樣本病例療效觀察及分析，我中心較早開展了針對(duì)直徑≥5 cm肝癌患者的射波刀聯(lián)合TACE治療，取得了良好的臨床效果。本文以同期單用TACE治療直徑≥5 cm的HCC患者為對(duì)照，對(duì)這2種方法進(jìn)行研究，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 110例為我院2011年1月—2013年5月診斷為HCC的患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：均符合PLC臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]且腫瘤最大直徑均≥5 cm，包括初治及復(fù)發(fā)患者；腫瘤數(shù)目≥1個(gè)；體力狀態(tài)尚可，Karnofsky評(píng)分均≥60分，術(shù)前1周未接受靶向治療及靜脈化療；預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠、哺乳期婦女；BCLC分期D期；急性感染或慢性感染急性期；精神異常不能配合者。

110例中55例采用射波刀聯(lián)合TACE治療（治療組），55例單獨(dú)接受TACE治療（對(duì)照組），2組均順利完成治療，一般臨床資料見表1。對(duì)2組性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、BCLC分期、肝功能Child－Pugh分級(jí)等基線特征進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法 詳細(xì)記錄患者信息，術(shù)前均完善血、尿及大便常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖、X線胸片或肺CT等檢查。治療組給予射波刀聯(lián)合TACE治療，對(duì)照組單獨(dú)給予TACE治療，接受治療前2組均已簽署知情同意書。

1.2.1 TACE治療方法 所有患者均采用泰爾茂公司5FRH導(dǎo)管、Embocath 3F微導(dǎo)管及0.038英寸親水超滑導(dǎo)絲、21G細(xì)穿刺針；設(shè)備為飛利浦公司大型X光機(jī)Allura XPer FD20型數(shù)字減影系統(tǒng)（DSA）；超液態(tài)碘油為Guerbet公司生產(chǎn)（10ml/支）。2組均采用Seldinger技術(shù)穿刺股動(dòng)脈插管至肝固有動(dòng)脈，行肝固有動(dòng)脈DSA造影，明確腫瘤大小、數(shù)目及血供情況。將導(dǎo)管超選擇至腫瘤供血?jiǎng)用}，因人而異注入治療用藥及碘油用量。術(shù)后給予保肝降酶等對(duì)癥支持治療。

表1患者一般臨床資料(例)Table1 General clinical data of the patients(cases)

1.2.2 放療技術(shù)及步驟 治療組在TACE治療后給予射波刀治療。術(shù)后3～7 d于CT引導(dǎo)下向肝內(nèi)植入金標(biāo)3～5顆，5～7 d后用三維CT進(jìn)行定位，定位2～3 d后開始針對(duì)腫瘤病灶行射波刀治療。放療期間給予抑酸、保護(hù)胃黏膜、保肝、防止嘔吐等對(duì)癥支持治療。放療設(shè)備采用美國Accuray公司生產(chǎn)的G4射波刀。

1.2.2.1 金標(biāo)植入術(shù) 完善常規(guī)術(shù)前檢查，包括體檢、血常規(guī)、心肝腎功能、凝血功能及心電圖等，應(yīng)用2%利多卡因局部浸潤麻醉，由CT引導(dǎo)下在無菌環(huán)境中進(jìn)行穿刺操作，術(shù)后臥床6～12 h，給予止血藥物治療，同時(shí)密切監(jiān)測生命體征。

1.2.2.2 CT定位及治療前準(zhǔn)備 采用真空墊固定，制作放療體位固定裝置。放療中采用金標(biāo)追蹤及呼吸追蹤技術(shù)。選用64排CT掃描采圖。CT掃描圖像輸送到治療計(jì)劃系統(tǒng)，由醫(yī)師和物理師共同勾畫靶區(qū)和危及器官。結(jié)合CT、MRI或PET－CT等影像學(xué)資料，勾畫大體腫瘤體積（gross tumor volume,GTV），GTV外放后為計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume,PTV），上下、前后、左右分別外放 2、1、1 cm，避開重要器官（胃、十二指腸、胰腺、腎和脊髓等）。

1.2.2.3 治療計(jì)劃實(shí)施 以100%等劑量線覆蓋PTV，并以此為靶區(qū)處方劑量，單次靶區(qū)處方劑量4～12Gy，每天或隔1～2 d照射1次，單個(gè)靶區(qū)總劑量40～60Gy，分4～8次完成。放療期間檢測血常規(guī)及肝腎功能情況，一旦發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，立即終止治療。

1.2.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)估 術(shù)后1～3個(gè)月復(fù)查肝臟增強(qiáng)CT或MRI，并按照RECIST 1.1實(shí)體瘤的療效判定標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（complete remission,CR）、部分緩解（partial remission,PR）、進(jìn)展（progressive disease,PD）和穩(wěn)定（stable disease,SD）。比較2組的局部控制率（影像學(xué)上腫瘤無增大的患者占總數(shù)的比例）及臨床獲益率（CR┼PR┼SD之和）情況。然后對(duì)患者進(jìn)行遠(yuǎn)期療效評(píng)估：每1～3個(gè)月復(fù)查影像學(xué)檢查，了解腫瘤有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，直至患者死亡或出現(xiàn)疾病進(jìn)展；若出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)則可再次行介入或放射治療，記錄患者的總生存期、無疾病進(jìn)展時(shí)間及術(shù)后6、12、18、24個(gè)月的總生存率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。2組間率的比較用四格表卡方檢驗(yàn)或校正卡方檢驗(yàn)。用Kaplan-Meier法估計(jì)生存率并繪制生存曲線，2條生存曲線的比較用long-rank檢驗(yàn)。生存影響因素的分析用Cox回歸分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 生存分析 用Kaplan-Meier法估計(jì)生存率并繪制生存曲線進(jìn)行生存分析。mOS生存曲線見圖1，經(jīng)long-rank檢驗(yàn)，2條曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.285，P=0.001）。治療組和對(duì)照組的 mOS分別為19個(gè)月和10個(gè)月。2組均隨訪至2015年5月1日，治療組術(shù)后隨訪6、12、18、24個(gè)月的生存例數(shù)和生存率分別為 53例（96.36%）、47例（85.45%）、32例（58.18%）、21例（41.00%）；對(duì)照組分別為 43例（78.18%）、21例（38.18%）、17例（30.91%）、13例（23.64%）。治療組生存率高于對(duì)照組。

mPFS生存曲線見圖2。經(jīng)long-rank檢驗(yàn)，2條曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=27.322，P=0.000），治療組和對(duì)照組的mPFS分別為7個(gè)月和2.5個(gè)月。治療組生存率高于對(duì)照組。

2.2 臨床獲益率和局部控制率 2組在治療結(jié)束后1～3個(gè)月進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，治療組CR 0例，PR 21例（38.18%），SD 21例（38.18%），PD 13例（23.64%）；對(duì)照組CR 0例，PR 4例（7.27%），SD 20例（36.37%），PD 31例（56.36%）。因此2組的臨床獲益率分別為76.36%和43.64%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組的局部控制率分別為90.91%和63.64%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

圖1 2組OS生存曲線圖Figure 1 OS survival curves of the 2 groups

圖2 2組PFS生存曲線圖Figure 2 PFS survival curves of the 2 groups

表2 2組臨床獲益率和局部控制率[百分率(例)]Table 2 Clinical benefit rate and local control rate of the 2 groups[%(cases)]

2.3 治療組生存相關(guān)影響因素分析 采用Cox回歸模型分析治療組自變量腫瘤大小、數(shù)目、有無腹水、門脈癌栓、BCLC分期、肝功能Child-Pugh分級(jí)、性別、年齡和術(shù)前AFP水平等因素對(duì)總生存期的影響。結(jié)果顯示，腫瘤大小和有無腹水是生存率影響因素。無腹水患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是有腹水的0.241倍，有腹水者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加75.9%；腫瘤大小為5～10 cm患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是腫瘤＞10 cm患者的0.38倍，腫瘤＞10 cm時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加62%。而性別、年齡、腫瘤數(shù)目、術(shù)前AFP水平、BCLC分期、門脈癌栓和肝功能Child-Pugh分級(jí)對(duì)患者生存率的影響無統(tǒng) 計(jì)學(xué)意義（表3）。

表3 治療組Cox回歸分析結(jié)果Table 3 Cox regression analysis in the treatment group

3 討 論

大肝癌作為PLC的一個(gè)特殊類型，一直是治療的難題。這部分患者常合并不同程度的肝硬化，且大多數(shù)包膜不完整，更易出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)和血管侵犯，根治機(jī)會(huì)較少，預(yù)后極差。目前我國的臨床工作中，TACE在大肝癌治療中的應(yīng)用已遠(yuǎn)超越手術(shù)治療，但單純TACE難以使腫瘤完全壞死，療效受到很大限制，且腫塊越大，療效越不理想。大肝癌的治療進(jìn)入了“瓶頸”，亟需新的治療方法來打破這一現(xiàn)狀。

精確放射治療在肝癌治療中所占的比例隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)和放射技術(shù)的不斷提高而發(fā)生相應(yīng)的變化，20世紀(jì)60年代放射治療應(yīng)用于肝癌治療的比例為17.6%，70年代為42.4%，80年代為68.2%，1990年以后增長至80%以上，且精確放療聯(lián)合TACE可彌補(bǔ)單純TACE的不足。國內(nèi)回顧性資料顯示，接受放療的中晚期患者的中位生存期為25個(gè)月，較單純介入治療患者的生存期長，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]。國外大量回顧性資料及一些前瞻性研究均顯示，不論是單獨(dú)接受精確放療還是聯(lián)合TACE，肝癌患者均可獲益。雖然這些報(bào)道多數(shù)為回顧性或小的、單中心研究，但精確放療似乎總是伴隨著較高的局部控制率，據(jù)報(bào)道1～2年的局部控制率為70%～90%，與本文治療組的局部控制率相近[4-15]?；趪鴥?nèi)外大量文獻(xiàn)支持，我國原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011版）已明確推薦放療用于中晚期肝癌患者。近幾年，又有新的文獻(xiàn)報(bào)道肝癌患者接受放療的情況。2014年，Tanaka等[16]報(bào)道67例伴有肝內(nèi)大血管受侵的肝癌患者接受3DCRT，腫瘤緩解率達(dá)到45%，應(yīng)答組mOS為13.7個(gè)月，無應(yīng)答組mOS為5.9個(gè)月。同年，Zou等[17]通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)比單純TACE，3DCRT聯(lián)合TACE可顯著提高患者1、2、3年生存率且有較高的腫瘤緩解率。

隨著精確放療在肝癌中的地位逐步得到確立，越來越多的國內(nèi)外學(xué)者將精確放療用于治療大肝癌。Kang等[18]報(bào)道了27例腫瘤直徑為8.8～11.4 cm的晚期肝癌患者行IMRT后總的有效率為44.4%。同年，Zhong等[19]對(duì)立體定向放療聯(lián)合TACE治療≥10 cm PLT的療效和安全性進(jìn)行評(píng)估，72例接受立體定向放療聯(lián)合TACE治療，中位總劑量為35.6Gy，分12～14次完成，單次劑量 2.6～3.0 Gy，在18個(gè)月的中位隨訪期間，僅有6例出現(xiàn)病情進(jìn)展，總緩解率為79.1%，累計(jì) 1、3、5年生存率分別為 38%、12%、3%，中位生存期為12個(gè)月，治療耐受性可，無RILD及3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生?？梢姡_放療對(duì)大肝癌的治療是安全有效的。

雖然文獻(xiàn)中單次放療劑量不同，但公認(rèn)安全有效的是單次大劑量、治療次數(shù)少的劑量分割方式（即所謂的超分割放射治療），而不是傳統(tǒng)放療的常規(guī)分割方式（1.8～2.0 Gy/次）。目前應(yīng)用于臨床的3DCRT、IMRT、IGRT及TOMO刀和射波刀等均可達(dá)到單次大劑量、治療次數(shù)少的劑量分割，這種放療方式可有效保護(hù)腫瘤周圍正常肝組織，減少RILD發(fā)生率，從而使得放療在肝癌治療中獲得了技術(shù)上的實(shí)現(xiàn)。

射波刀作為圖像引導(dǎo)下的放療技術(shù)，是放療技術(shù)發(fā)展的新高度，它可通過金標(biāo)及呼吸等6大追蹤技術(shù)減少呼吸時(shí)肝臟動(dòng)度對(duì)照射的影響，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤的精確定位，并可通過非共面、非等中心的照射來減少射線對(duì)周圍組織的損傷，可謂精確、安全、有效，且技術(shù)上的先進(jìn)性使得超分割放療由射波刀執(zhí)行相對(duì)于其他放療技術(shù)更為容易。本研究分析了55例大肝癌患者接受精確放療聯(lián)合TACE的情況，其mPFS、mOS及1年臨床獲益率、局部控制率方面均優(yōu)于單純TACE組。在2年生存率方面，治療組與對(duì)照組相比，雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍較對(duì)照組高。這提示TACE術(shù)后聯(lián)合精確放療能提高腫瘤局部控制率，延緩腫瘤復(fù)發(fā)，并延長總生存期，該結(jié)果與國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道一致。但本研究為回顧性資料，且樣本量小，可能對(duì)結(jié)果造成一定的偏倚，此外尚缺乏長期隨訪數(shù)據(jù)，另外在比較2組間差異時(shí)未發(fā)現(xiàn)潛在的混淆因素，最后治療組所接受照射劑量相對(duì)集中，未將治療劑量進(jìn)行分組并觀察其療效與劑量的相關(guān)性。因此，為獲取高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)并指導(dǎo)臨床，應(yīng)積極開展前瞻性的隨機(jī)、對(duì)照、多中心的大型臨床研究，且應(yīng)增加更多的因素如肝炎肝硬化、病毒載量、心血管疾病、吸煙、飲酒等，以期得到更可靠的結(jié)論。

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