Leep刀術(shù)后聯(lián)合干擾素α-2b和胸腺五肽治療女性復(fù)發(fā)性生殖器尖銳濕疣的臨床研究

韓淑琴 李曉兵 薛玉梅 劉俊霞 耿英橋

Leep刀術(shù)后聯(lián)合干擾素α-2b和胸腺五肽治療女性復(fù)發(fā)性生殖器尖銳濕疣的臨床研究

韓淑琴 李曉兵 薛玉梅 劉俊霞 耿英橋

目的 探討低溫超高頻電波刀(Leep刀)聯(lián)合重組人干擾素α-2b陰道泡騰膠囊及胸腺五肽對(duì)女性復(fù)發(fā)性生殖器尖銳濕疣(CA)的臨床療效。方法 將96例復(fù)發(fā)性女性生殖器CA患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，均使用Leep刀祛除疣體后分別給予干擾素α-2b陰道泡騰膠囊及干擾素α-2b陰道泡騰膠囊聯(lián)合胸腺五肽的治療。連續(xù)隨訪12個(gè)月，觀察并比較2組患者治療效果、復(fù)發(fā)情況及不良反應(yīng)。結(jié)果 治療組患者的治愈率和總有效率均高于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療組總復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組(6.25%，18.75%)、平均復(fù)發(fā)時(shí)間明顯長于對(duì)照組［(241.0±89.0)d，(135.6±77.5)d］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。2組患者不良反應(yīng)均輕微，可以耐受。結(jié)論 CA患者經(jīng)該三聯(lián)方案聯(lián)合治療，能夠明顯降低復(fù)發(fā)率，延長復(fù)發(fā)時(shí)間，很好地促進(jìn)患者尖銳濕疣的痊愈，且無增加不良反應(yīng)的發(fā)生，具有良好的臨床效果。

低溫超高頻電波刀;干擾素α-2b;胸腺五肽;尖銳濕疣

尖銳濕疣(CA)主要是由低危型人乳頭瘤病毒6、11等亞型［1］引起的一種常見性傳播疾病。目前治療CA有物理、藥物、免疫等多種方法，但缺乏既能清除疣體又能防止疣體復(fù)發(fā)的特效藥物或特效治療方案，亞臨床感染和潛伏感染的存在及細(xì)胞免疫功能的異常使得CA的復(fù)發(fā)率很高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［2］。對(duì)于復(fù)發(fā)患者進(jìn)一步如何治療是近年研究的熱點(diǎn)，為了探討一種安全、有效、減少再復(fù)發(fā)為前提的聯(lián)合治療方案，本組研究觀察了在使用Leep刀清除疣體的基礎(chǔ)上，給予胸腺五肽注射液及干擾素α-2b陰道泡騰膠囊治療女性復(fù)發(fā)性生殖器CA的臨床療效，獲得了較為滿意的效果，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年1月至2014年8月，選擇我院復(fù)發(fā)性女性生殖器CA患者96例，年齡19～59歲，平均年齡34.2歲;均已婚或有性生活史，病史為3個(gè)月～1年不等，所有患者均曾接受過治療，均于治療0.5～3個(gè)月后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)次數(shù)多為2次及以上，多者達(dá)6次。CA病變分布于陰道口、外陰、大小陰唇共64例，占66.7%;陰道及宮頸32例，占33.3%。外陰有局部瘙癢6例、陰道有分泌物伴惡臭11例，其余無自覺癥狀。皮損形態(tài)多為乳頭狀、丘疹狀、菜花狀等，直徑0.3～5 cm，以1～2 cm多見。采用數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組48例，2組患者年齡、濕疣數(shù)目、皮損大小、復(fù)發(fā)部位、病程等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。所有患者觀察前至少1年內(nèi)未使用免疫抑制劑、免疫增強(qiáng)劑及免疫調(diào)節(jié)劑治療，且能全程完成轉(zhuǎn)歸隨訪，均無肝腎功能及凝血功能異常、無心血管系統(tǒng)疾患，均無治療禁忌證。

1.2 方法

1.2.1 ①Leep刀及藥物:Leep刀亦稱超高頻電波刀，美國WALLACH公司生產(chǎn)，頻率3.8 MHz，輸出功率30～40 W。胸腺五肽注射液(商品名:通達(dá))，規(guī)格1 ml∶1 mg，北京世橋生物制藥有限公司生產(chǎn)。重組人干擾素α-2b陰道泡騰膠囊(商品名:辛復(fù)寧)，規(guī)格80萬U/粒，上海華新生物高技術(shù)有限公司生產(chǎn)。②治療方法:2組患者均在Leep刀祛除疣體的基礎(chǔ)上給予重組人干擾素α-2b陰道泡騰膠囊陰道外放進(jìn)行治療，于Leep刀手術(shù)24 h后開始使用重組人干擾素α-2b陰道泡騰膠囊，每晚1粒，臨睡前將膠囊置入陰道后穹窿，10 d 1個(gè)療程，共使用3個(gè)療程。治療組在此治療基礎(chǔ)上術(shù)后當(dāng)天加用胸腺五肽注射液1 mg肌內(nèi)注射，1 次/d，療程30 d。

1.2.2 Leep刀去除疣體:手術(shù)時(shí)間選擇月經(jīng)干凈后3～7 d或絕經(jīng)后任何時(shí)候進(jìn)行?；颊呷“螂捉厥唬瑢?duì)外陰、陰道、宮頸進(jìn)行常規(guī)消毒。行醋酸白試驗(yàn)確定手術(shù)范圍，并以2%利多卡因5 ml局部浸潤麻醉，先治療宮頸、陰道內(nèi)，再依次治療陰道口、外陰處病變，用Leep刀從疣體周圍向中心連續(xù)燒灼，燒灼深度為皮損下0.5 cm左右，但以見到正常組織為止，邊緣范圍擴(kuò)大到正常皮膚2～3 mm，若術(shù)中出血多可用電凝止血。術(shù)后口服抗生素3 d。2組患者均在Leep刀術(shù)后第1個(gè)月內(nèi)每周復(fù)診1次，隨后每月復(fù)診1次，連續(xù)隨訪12個(gè)月觀察皮損復(fù)發(fā)情況及2組用藥后的不良反應(yīng)發(fā)生情況。隨訪期間出現(xiàn)的復(fù)發(fā)病例，均給予Leep刀、重組人干擾素α-2b陰道泡騰膠囊及胸腺五肽的三聯(lián)方案治療。用藥期間禁性生活，經(jīng)期停用干擾素陰道泡騰膠囊。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)［3］(1)痊愈為臨床癥狀及局部病灶完全消失，皮膚、黏膜顏色形態(tài)恢復(fù)正常，術(shù)后1年無新發(fā)病灶，5%醋酸白試驗(yàn)陰性;(2)顯效為皮損全部消失，但7個(gè)月～1年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā);(3)好轉(zhuǎn)為皮損全部消失，但4～6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā);(4)無效為皮損全部消失，但3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。總有效率以痊愈+顯效計(jì)算。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療組48例，治愈率93.75%，總有效率97.92%;對(duì)照組48例，治愈率81.25%，總有效率85.41%。治療組治愈率和總有效率均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 2組患者療效比較 n=48，例

2.2 2組患者總復(fù)發(fā)率比較 治療組3個(gè)月、4～6個(gè)月的復(fù)發(fā)例數(shù)均少于對(duì)照組，且總復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);2組復(fù)發(fā)時(shí)間比較，治療組復(fù)發(fā)病例的平均復(fù)發(fā)時(shí)間明顯長于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。對(duì)于所有復(fù)發(fā)病例均通過三聯(lián)療法再次治療，隨訪12個(gè)月無復(fù)發(fā)。見表2。

表2 2組復(fù)發(fā)率比較 n=48，例

2.3 2組復(fù)發(fā)時(shí)間比較 治療組12個(gè)月的隨訪中共出現(xiàn)復(fù)發(fā)3例，其中復(fù)發(fā)于第7～12月2例。復(fù)發(fā)部位為陰道1例、外陰2例，均為原部位復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)時(shí)間分別為手術(shù)后第 152、241、330天，平均復(fù)發(fā)時(shí)間(241±89)d。對(duì)照組12個(gè)月的隨訪中，共復(fù)發(fā)9例。外陰復(fù)發(fā)4例，其中2例為原部位復(fù)發(fā)，2例為皮損外復(fù)發(fā)。陰道復(fù)發(fā)2例、宮頸復(fù)發(fā)3例，均為原部位復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)時(shí)間48～268 d，平均復(fù)發(fā)時(shí)間(135.6±77.5)d。2組復(fù)發(fā)時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 2組復(fù)發(fā)時(shí)間比較n=48，d，±s

表3 2組復(fù)發(fā)時(shí)間比較n=48，d，±s

組別 時(shí)間治療組241.0±89.0對(duì)照組 135.6±77.5 t值5.65 P值0.00

2.4 不良反應(yīng)情況 2組患者在Leep刀治療后局部有輕度的水腫及少量滲出，均于3～4 d后減輕及消退，所有患者手術(shù)后無瘢痕形成，無出血、感染等并發(fā)癥。治療組患者有2例、對(duì)照組有3例在使用重組人干擾素α-2b陰道泡騰膠囊初出現(xiàn)輕微腰腹酸痛、小腹墜脹感，幾日后不適感自行消失，未中斷治療。治療組在注射胸腺五肽過程中出現(xiàn)輕度的惡心反應(yīng)1例，無嘔吐，后自行消失，出現(xiàn)發(fā)熱1例，伴有乏力，體溫37～38.1℃，囑患者多飲水，體溫2 d后恢復(fù)正常。2組患者肝腎功能及血常規(guī)檢查均無異常改變。

3 討論

CA是由人類乳頭瘤病毒(HPV)引起的以局部上皮增生、增厚、角化形成疣體為特征的一種增生性疾病，主要通過性接觸傳染。在CA的治療中，復(fù)發(fā)率高是一個(gè)亟待解決的問題。減少CA復(fù)發(fā)，核心是最大程度的減少HPV亞臨床感染和潛伏感染的病灶，這與HPV感染亞型和模式，以及機(jī)體的細(xì)胞免疫功能密切相關(guān)［4］。研究認(rèn)為CA患者體內(nèi)及局部皮膚黏膜存在不同程度的細(xì)胞免疫受抑制的現(xiàn)象［5］，尤其是復(fù)發(fā)的CA患者其T淋巴細(xì)胞亞群免疫功能顯著異常［6］，尹光文等［7］研究表明復(fù)發(fā)CA患者外周血CD4+細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+細(xì)胞比值較未復(fù)發(fā)組低，CD8+細(xì)胞百分比較未復(fù)發(fā)組高，機(jī)體T淋巴細(xì)胞免疫功能處于失衡狀態(tài)(Th2占優(yōu))，不能有效清除HPV，因此增強(qiáng)機(jī)體的細(xì)胞免疫功能則是消滅潛伏感染減少復(fù)發(fā)的關(guān)鍵，這對(duì)于復(fù)發(fā)性CA患者的治療尤為重要。所以，在治療復(fù)發(fā)性女性生殖器CA時(shí)，除了去除疣體，如何最佳發(fā)揮藥物調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能及抗病毒作用的優(yōu)勢，就成為目前防治復(fù)發(fā)性CA的重點(diǎn)。本課題組前期研究表明Leep刀聯(lián)合干擾素α-2b陰道泡騰膠囊對(duì)宮頸高危型HPV感染的清除率較單用Leep刀祛除疣體顯著提高，能明顯降低HPV的再感染及疾病的復(fù)發(fā)率［8］。現(xiàn)在我們采用三藥聯(lián)合方法，在前二聯(lián)基礎(chǔ)上加用了胸腺五肽注射液，旨在通過發(fā)揮干擾素與胸腺五肽的協(xié)同作用，對(duì)于復(fù)發(fā)性CA患者，進(jìn)一步提高HPV清除率，降低其再復(fù)發(fā)率。

Leep刀是目前治療CA的常用方法［9］，與以往的物理方法比具有諸多優(yōu)點(diǎn)，其病灶清除徹底，疼痛小，留下瘢痕的機(jī)會(huì)小，出血和感染并發(fā)癥少。手術(shù)時(shí)間短，操作簡單，多種刀頭適合不同大小、形態(tài)、部位及深度的病灶處理，尤其對(duì)于皮損直徑大于2 cm的巨大CA更具有優(yōu)勢［10］，其不產(chǎn)生切割炭化，不影響病理組織送檢。但Leep刀只能清除肉眼可見的疣體，對(duì)肉眼不見的潛伏期及亞臨床病灶則無法治療［11］。

重組人干擾素α-2b陰道泡騰膠囊是一種新型人重組干擾素α-2b為主要成分的陰道泡騰膠囊，經(jīng)陰道給藥，可通過陰道上皮黏膜吸收，通過抑制病毒核酸的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，直接在局部發(fā)揮抗病毒作用，提高HPV的清除率，還可以減輕Leep術(shù)后局部組織水腫、滲出，促進(jìn)手術(shù)創(chuàng)面愈合，彌補(bǔ)了單純Leep治療的不足［12］。機(jī)體的細(xì)胞免疫在抑制病毒復(fù)制的作用中起主要調(diào)節(jié)作用，有研究表明CA復(fù)發(fā)患者局部病灶內(nèi)的自然殺傷細(xì)胞活性降低，郎格漢斯細(xì)胞數(shù)量明顯減少，使表皮細(xì)胞內(nèi)HPV抗原的提呈作用減弱，導(dǎo)致CA復(fù)發(fā)率大大增加［13］，而干擾素α-2b具有多重免疫調(diào)節(jié)作用，陰道局部給藥可直接增強(qiáng)病灶內(nèi)巨噬細(xì)胞的吞噬作用、增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的功能以及促進(jìn)機(jī)體的免疫監(jiān)視功能。因此，外用α-2b干擾素通過發(fā)揮其抗病毒及調(diào)節(jié)免疫的雙重作用，以達(dá)到消滅局部殘存病毒，改善局部細(xì)胞免疫功能，治療亞臨床感染及隱性感染的目的。有研究表明胸腺五肽與干擾素α-2b合用，對(duì)于改善患者免疫機(jī)能具有協(xié)同作用［14］。反復(fù)復(fù)發(fā)的CA患者，其外周血液中抑制T淋巴細(xì)胞數(shù)增多，α-干擾素及白介素-2產(chǎn)生減少，自然殺傷細(xì)胞功能低下［15］。胸腺五肽為免疫雙向調(diào)節(jié)藥，具有調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的比例和功能，誘生多種淋巴因子(α、γ-干擾素及 IL-2、IL-3)的分泌，從而增強(qiáng)CA患者的細(xì)胞免疫功能［16］，本研究通過肌內(nèi)注射給予胸腺五肽以期改善復(fù)發(fā)性CA患者的全身免疫狀態(tài)。胸腺五肽的半衰期很短(30 s)，但通過第二信使作用能引起較長時(shí)間的免疫調(diào)節(jié)效果，停藥后數(shù)月還能發(fā)揮抑制病毒復(fù)制的作用［17］。由此可見這兩種藥物的聯(lián)合對(duì)改善CA患者全身及局部的細(xì)胞免疫功能、清除病毒、預(yù)防CA的復(fù)發(fā)方面有重要意義。

本次研究結(jié)果顯示，治療組患者的治愈率、總有效率明顯高于對(duì)照組，總復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，并且顯著延長復(fù)發(fā)時(shí)間，減少復(fù)發(fā)次數(shù)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，提示Leep刀聯(lián)合干擾素α-2b陰道泡騰膠囊及胸腺五肽三聯(lián)療法的療效明顯優(yōu)于Leep刀聯(lián)合干擾素α-2b陰道泡騰膠囊的二聯(lián)療法，表明了胸腺五肽和干擾素有協(xié)同增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能和抗病毒作用，三聯(lián)療法通過祛除疣體及藥物聯(lián)合調(diào)節(jié)陰道局部及全身的免疫狀態(tài)，清除潛伏病毒，達(dá)到了標(biāo)本兼治，明顯提高了復(fù)發(fā)性CA的治愈率，且無明顯藥物不良反應(yīng)增加，不失為治療復(fù)發(fā)性CA的有效方法，值得臨床應(yīng)用推廣。

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A

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項(xiàng)目來源:石家莊市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展支撐計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào):121461683)

050011 河北省石家莊市第一醫(yī)院

劉俊霞，050011 河北省石家莊市第一醫(yī)院;E-mail:381887302@qq.com

2015-04-10)