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    疫苗臨床試驗(yàn)隨機(jī)盲法自動編盲軟件的開發(fā)

    2015-03-09 11:13:26東南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系210009王詩遠(yuǎn)李喜艷
    中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì) 2015年2期
    關(guān)鍵詞:盲法宏程序臨床試驗(yàn)

    東南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系(210009) 金 昊 王詩遠(yuǎn) 李喜艷 劉 沛

    疫苗臨床試驗(yàn)隨機(jī)盲法自動編盲軟件的開發(fā)

    東南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系(210009) 金 昊 王詩遠(yuǎn) 李喜艷 劉 沛△

    不設(shè)盲的疫苗/藥物臨床試驗(yàn),可能會使研究者產(chǎn)生先入為主的觀念,同時(shí)受試者也可能因知道自己所用的是對照或試驗(yàn)藥,而影響與研究者的配合度。研究顯示,不采用盲法的試驗(yàn)可能帶來超過40%的藥效夸大[1-2]。美國、歐洲和日本為推進(jìn)不同國家或地區(qū)間已獲批上市的藥物的互通性而建立了名為ICH的組織,此組織發(fā)布了一系列關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)的指導(dǎo)性文件為全世界大部分國家或地區(qū)所采用。其中規(guī)定臨床試驗(yàn)須采用隨機(jī)盲法[3]。我國《藥品注冊管理辦法》規(guī)定,在II期和III期臨床試驗(yàn)中須采用盲法評價(jià)藥物的安全性和治療效果[4]。采用盲法的疫苗/藥物臨床試驗(yàn),需要由獨(dú)立于申辦方和研究方之外的統(tǒng)計(jì)方實(shí)施編盲,正確的編盲方法對保證試驗(yàn)質(zhì)量至關(guān)重要。

    疫苗臨床試驗(yàn)與藥物臨床試驗(yàn)既有共同之處又有較大區(qū)別。兩者雖常為盲法隨機(jī)對照試驗(yàn),但在試驗(yàn)設(shè)計(jì)上卻有較大不同。如,對于研究對象來說,藥物試驗(yàn)受試者多為病人;而疫苗試驗(yàn)主要是健康人。藥物試驗(yàn)一般為多中心,評價(jià)研究藥物有效性的指標(biāo)可能是復(fù)合指標(biāo),如使用量表或加權(quán)得分評價(jià)病情緩解狀況;而疫苗臨床試驗(yàn)一般有多個(gè)試驗(yàn)現(xiàn)場,評價(jià)疫苗有效性的指標(biāo)一般為實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),如抗體濃度或滴度、陽轉(zhuǎn)率、保護(hù)率等。就統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)而言,兩種試驗(yàn)最大的不同是對試驗(yàn)對象的盲法隨機(jī)分配上的差異。藥物試驗(yàn)由于受試者入組速度慢、時(shí)間長(尤其是腫瘤等罕見疾?。蚨陔S機(jī)區(qū)組長度上需要取相對小的值,使一段時(shí)間內(nèi)進(jìn)入的受試者能夠均勻分布在處理組與對照組中,以減少入組時(shí)間不同帶來的偏倚;疫苗臨床試驗(yàn)由于選取的受試者為健康人,故入組速度快,上千人的三期臨床試驗(yàn)多在幾天內(nèi)即可完成入組[5]。更重要的是隨機(jī)化的現(xiàn)場明顯不同,藥物試驗(yàn)需要在有資質(zhì)的醫(yī)院(三甲)、研究所等進(jìn)行,而疫苗臨床試驗(yàn)現(xiàn)場則多在人群聚集的社區(qū)、鄉(xiāng)村進(jìn)行。這樣使得兩種臨床試驗(yàn)在編盲程序設(shè)計(jì)、盲態(tài)分配、編盲實(shí)施、盲底交接保管等方面有著明顯差異。目前藥物臨床試驗(yàn)的隨機(jī)盲法研究在國內(nèi)已有較多報(bào)道[6-10],但對疫苗臨床試驗(yàn)的隨機(jī)編盲方法卻少有報(bào)道。在此背景下,開發(fā)自動化編盲軟件對提高疫苗臨床試驗(yàn)質(zhì)量具有實(shí)際意義。

    軟件開發(fā)原理及程序結(jié)構(gòu)

    根據(jù)疫苗臨床試驗(yàn)編盲要求,我們將軟件開發(fā)流程分解為三部分:①編盲數(shù)據(jù)集生成、表格輸出和加工、源程序交接單的輸出和加工。編盲數(shù)據(jù)集主要通過SAS proc plan調(diào)用生成,使每次工作中需要更改的種子數(shù)、區(qū)組長度、區(qū)組數(shù)、盲底字母等參數(shù)通過宏變量轉(zhuǎn)譯進(jìn)入宏程序,再對隨機(jī)數(shù)變量和行信息加工產(chǎn)生編盲需要的盲底數(shù)據(jù)集[11]。②規(guī)范化盲底表格的輸出。此步驟使用SAS ods和proc report可以完成大部分工作,對需要規(guī)范輸出的Word表格,尚需要結(jié)合插入rtf格式設(shè)置代碼方可完成,如使用SAS的infile語句對rtf代碼讀入,識別/info位置插入代碼進(jìn)行再加工。③盲底相關(guān)文件(如盲底交接單,應(yīng)急信件等),每個(gè)文件內(nèi)部都是由多個(gè)章節(jié)構(gòu)成,需要替換的字段穿插在每個(gè)章節(jié)中,而目前使用SAS直接編輯doc文件仍有技術(shù)上的困難,于是在開發(fā)過程中,結(jié)合交接單的表格式結(jié)構(gòu),考慮可以直接使用SAS定義出存放文本的數(shù)據(jù)集,再用宏程序轉(zhuǎn)譯每個(gè)出現(xiàn)需要替換文字的單元格,如試驗(yàn)名稱、試驗(yàn)單位名稱等,并將這些單表輸出rtf。再通過rtf代碼再加工技術(shù)將各單表合并,生成符合編盲工作需要的交接單和信件。

    本軟件的開發(fā)目標(biāo)旨在兩個(gè)方面實(shí)現(xiàn)自動化,一是一般意義上的編盲自動化,又分為常用的簡單方法和較少見的復(fù)雜方法,開發(fā)思想是疫苗臨床試驗(yàn)多為單層1:1設(shè)計(jì),但是也有部分試驗(yàn)為多層m:n,但基本上不超過4層。于是軟件在設(shè)計(jì)上將兩種情況分開,使執(zhí)行簡單編盲時(shí)不需占用太多資源,同時(shí)在方便使用的情況下,盡可能擴(kuò)大其應(yīng)用范圍;二是規(guī)范化編盲文本文件的標(biāo)準(zhǔn)化和自動化,其思想是在提高速度,縮短時(shí)間的前提下,提高編盲質(zhì)量,使編盲文件規(guī)范統(tǒng)一,替換位置無疏漏。最后為方便實(shí)際工作者應(yīng)用,本研究所涉及的宏程序參數(shù)配置均用SAS AF設(shè)計(jì)參數(shù)入口,界面友好,便于使用。

    整個(gè)軟件在設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)上由2部分組成,即SASAF模塊和后臺宏程序。AF模塊包括3個(gè)界面:主界面、單層1:1編盲和多層復(fù)雜編盲,如圖1、2、3所示。其中主界面用于選擇進(jìn)入的編盲界面是單層還是多層。之所以要按單層1:1與多層為分組的依據(jù)是根據(jù)我們的編盲工作經(jīng)驗(yàn),疫苗臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)大多是單年齡組,試驗(yàn)對照比為1:1,使用單層編盲頁面可以節(jié)省運(yùn)算資源;余下的一部分設(shè)計(jì)為單組但是比不是1:1,或多年齡組,其中又可能包括非1:1分組的試驗(yàn)。通常多年齡組的試驗(yàn)設(shè)計(jì)不超過4組,所以本軟件預(yù)設(shè)的多層分組參數(shù)入口預(yù)設(shè)了四組。這兩個(gè)編盲界面已經(jīng)可以涵蓋絕大多數(shù)疫苗臨床試驗(yàn)的編盲要求。

    圖1 疫苗臨床隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)自動編盲程序主界面

    編盲參數(shù)入口包括:①區(qū)組信息:區(qū)組長度和區(qū)組個(gè)數(shù)。②隨機(jī)信息:種子編碼、代表字母、對照試驗(yàn)比。③文本信息:包括試驗(yàn)設(shè)計(jì)名稱、試驗(yàn)疫苗對照疫苗名稱、試驗(yàn)申辦方、研究方、統(tǒng)計(jì)方名稱等。

    圖2 單層1:1編盲參數(shù)配置界面

    通過參數(shù)入口將錄入的信息傳遞給后臺宏程序,以執(zhí)行一系列的編盲、表格及文本輸出、格式控制等工作。宏程序按功能分為4部分:單層/多層編盲程序,excel/rtf盲底表格輸出程序,源程序和交接單輸出與加工程序,表格格式控制template程序。

    圖3 多層m:n編盲參數(shù)配置界面

    單層/多層編盲

    編盲程序核心是sas proc plan模塊,需要利用它生成兩個(gè)中間數(shù)據(jù)集以加工成為一次和二次盲底,伴隨利用ods追蹤隨機(jī)數(shù)表軌跡進(jìn)行輸出,以備重復(fù)性核對之需,程序如下。

    通過對proc plan產(chǎn)生的數(shù)據(jù)集_a和_b加工可以得到一次盲底和二次盲底。其中_b為二次盲底,變量為group,取值是1、2。同時(shí)使用SAS系統(tǒng)自動創(chuàng)建變量_n_表示行數(shù)。通過將_n_=1的對象賦值字母1,_n _=2的對象賦值字母2,同時(shí)將group=1的對象賦值為“對照組”,group=2的對象賦值為“試驗(yàn)組”,即可得到二次盲底中字母與分組的對應(yīng)關(guān)系,同時(shí)沒有破壞隨機(jī)性。

    再對_a處理得到一次盲底。_a共產(chǎn)生2個(gè)變量:block和length。length在這里的意義是規(guī)定隨機(jī)區(qū)組中區(qū)組的長度,而block數(shù)表示區(qū)組的個(gè)數(shù)。a實(shí)際上需要使用的是length和_n_。例如:設(shè)計(jì)一個(gè)block=2,length=10的隨機(jī)表,令seed=100,得到如圖所示。

    圖4 proc plan;block=2,length=10,seed=100的隨機(jī)表部分結(jié)果

    令number=_n_,即試驗(yàn)對象編號,length按照奇數(shù)賦值為字母A,偶數(shù)賦值為字母B的規(guī)則,即可以得到符合一次盲底規(guī)則的試驗(yàn)對象編號與字母的對應(yīng)表。可見從1開始每10個(gè)對象中含5個(gè)A和5個(gè)B。

    另外在非1:1隨機(jī)時(shí),可以利用語句:

    ifmod(length,&num1.+&num2.)<&num1.then group=“試驗(yàn)組”;

    else group=“對照組”;

    其中試驗(yàn):對照=&num1:&num2。即可滿足自定義比的編盲。例如2:3的情況下,則使編號除以5余數(shù)0和1的進(jìn)入試驗(yàn)組,2、3、4進(jìn)入對照組。

    此外,編盲程序還追加了一個(gè)將number轉(zhuǎn)化為字符型并添補(bǔ)0的步驟,例如2000人的設(shè)計(jì),則1號需補(bǔ)齊為0001號,便完成了編盲部分。

    圖5 經(jīng)加工處理得到符合盲底設(shè)計(jì)的隨機(jī)表

    根據(jù)編盲結(jié)果得到的加工數(shù)據(jù)集,一次盲底和二次盲底,再進(jìn)行加工得到所有配套盲底。其中備用疫苗應(yīng)急信件盲底與一次盲底一致;應(yīng)急信件盲底需要將分組字母替換為分組文字信息;分藥盲底在應(yīng)急信件盲底的基礎(chǔ)上,將試驗(yàn)組和對照組分開排列而成。五個(gè)盲底數(shù)據(jù)集將輸出至一個(gè)excel文件并分別輸出至五個(gè)rtf文件中。

    表格輸出和加工

    使用proc report輸出的原始盲底rtf需要進(jìn)行加工。因?yàn)槊さ椎母袷教厥?,表格列?shù)很少,僅2~3列,而行數(shù)很多,所以直接輸出的盲底占用頁數(shù)很大,也不美觀。故需要將頁面分三欄,即一頁輸出三欄表格。然而SAS中proc report的輸出控制不包含分欄的選項(xiàng),所以實(shí)現(xiàn)分欄功能需要另辟蹊徑。本軟件采用了rtf文件固定位置直接插入代碼的形式進(jìn)行分欄。rtf文件分欄的代碼為/colsn,n為欄數(shù)[12]。插入的部位可以在\header或\info等位置,都可以使body的表格分欄。將輸出的原始rtf代碼在SAS中使用infile語句讀入。篩選定位出\info中特殊字段“\sectd\”所在行,在該行末尾合并入“\cols3”代碼,于是\info行就被寫入了分欄信息。程序如下:

    編盲源程序和交接單輸出與加工、字體控制源程序輸出的宏程序采用file“&path.\程序.txt”;put“……”;的方式,將之前所使用的編盲宏程序逐句put入所建立的txt。同時(shí),宏變量也會在此步驟轉(zhuǎn)譯為入口傳輸?shù)木唧w數(shù)值。例如:

    put“if mod(length,2)=1 then group=‘&letter1.’;”;

    此時(shí)&letter1.會被轉(zhuǎn)化為具體字母輸入至txt。

    輸出交接單本質(zhì)上是表格的輸出。一項(xiàng)試驗(yàn)的交接單一般包含8個(gè)表單,包括對申辦方提交的2張表單,對研究方提交的4張表單,以及2張流程單。宏程序?qū)⑥D(zhuǎn)化參數(shù)入口傳遞過來的參數(shù),使研究參與單位的名稱以及編盲中需要被記錄下來的參數(shù)出現(xiàn)在交接單中需要的位置。通過template中的語句控制,達(dá)到格式上與通常所使用的word版交接單統(tǒng)一。例如:

    font_size=13.5pt/*字體大小*/

    font_weight=bold;/*字體加粗*/

    將8個(gè)子表按rtf格式輸出,利用infile讀入并刪除代碼的方式,將子表合并。具體方法是,定位第一個(gè)子表的結(jié)尾代碼,將結(jié)尾全部刪除;第二至第七個(gè)子表的代碼只保留body部分;第八個(gè)子表保留body和結(jié)尾;在第一至第七個(gè)子表結(jié)尾增加一個(gè)分頁代碼“\pagebb”[12]。再將八個(gè)子表rtf代碼合并保存,便得到了合并為一個(gè)rtf且每一頁上有一張表的交接單,以供后續(xù)打印交接。

    除此之外還有兩個(gè)信件,不良反應(yīng)應(yīng)急信件與備用疫苗應(yīng)急信件,也需要通過子表合并的方式完成。使用3個(gè)子表分別輸出標(biāo)題和疫苗編號信息、信件部分、參與單位和制作時(shí)間。利用與前面類似的方式進(jìn)行合并,得到一張信息完整的信件,用于與應(yīng)急盲底打印成冊。

    全套文件生成完畢后,目標(biāo)文件夾內(nèi)除了需要的10個(gè)文件之外,還存有合并過程中產(chǎn)生的子表rtf需要清理。宏程序的最后階段,會利用與輸出源程序txt類似的方式,輸出一個(gè)清理子表rtf的批處理程序clean.bat,并利用SAS的X命令自動執(zhí)行。于是整個(gè)文件夾最終只剩下5個(gè)盲底rtf文件,一個(gè)盲底excel文件,一份源程序txt文件,兩個(gè)信件,一份交接單。

    討 論

    在本次研究中,我們將整個(gè)編盲過程分解成三步:編盲數(shù)據(jù)集生成、表格輸出和加工、源程序交接單輸出和加工。將編盲程序中的參數(shù)通過SAS/AF界面配置,宏變量以生成數(shù)據(jù)集和文本單表,再通過rtf代碼讀入SAS臨時(shí)數(shù)據(jù)集進(jìn)行格式改寫,得到所需要的規(guī)范化盲底和合并的交接單文本。使用者只需在AF參數(shù)配置界面輸入?yún)^(qū)組數(shù)字、盲底字母及試驗(yàn)信息,后臺即自動執(zhí)行全部程序,從而實(shí)現(xiàn)了編盲工作的自動化,得到疫苗臨床試驗(yàn)中編盲工作所需的全套文件。

    目前在國內(nèi)疫苗臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)編盲工作中,尚未見自動化軟件的報(bào)道[13]。編程輸出的隨機(jī)化盲底也僅限于一次和二次盲底表格,后續(xù)仍有數(shù)十個(gè)文檔需要人工編寫。即使日常盲底工作已總結(jié)了固定文本模板,但對待每個(gè)試驗(yàn)的不同參數(shù)和字段,需要替換的位置也很多,花費(fèi)時(shí)間長,也容易出現(xiàn)疏漏和錯(cuò)誤。另外各單位制作的盲底格式不統(tǒng)一,也影響了編盲工作的規(guī)范化。本研究開發(fā)的自動化編盲軟件為提高疫苗臨床試驗(yàn)的編盲質(zhì)量提供了技術(shù)平臺。

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    (責(zé)任編輯:郭海強(qiáng))

    △通信作者:劉沛

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