臨床試驗(yàn)中等級(jí)資料的記分分析方法的適用性*

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室（150086） 李路路 侯 艷 吳 瑩 李 康

臨床試驗(yàn)中等級(jí)資料的記分分析方法的適用性*

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室（150086） 李路路 侯 艷 吳 瑩 李 康△

在臨床試驗(yàn)中，經(jīng)常會(huì)遇到主要療效指標(biāo)為等級(jí)的情況，如將臨床療效的評(píng)價(jià)結(jié)果分為“痊愈、顯效、有效、無(wú)效”幾個(gè)等級(jí)。對(duì)此，通常可以使用兩種統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行分析，一種分析方法是將結(jié)果“痊愈”和“顯效”合并，轉(zhuǎn)化成“愈顯率”二分類指標(biāo)，然后對(duì)兩組率進(jìn)行檢驗(yàn)；另一種方法是對(duì)等級(jí)資料直接采用Wilcoxon-Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)［1］。前者對(duì)等級(jí)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了合并，可能會(huì)損失一定的信息，降低檢驗(yàn)效能；而后一種方法只考慮到資料的分級(jí)情況，卻沒有考慮各等級(jí)之間的歸屬程度。為此，本文探討根據(jù)各等級(jí)歸屬程度的2×K等級(jí)資料的記分分析方法，并給出了這種方法的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量。記分分析方法在基因表達(dá)數(shù)據(jù)分析中有應(yīng)用［2－6］，對(duì)于臨床試驗(yàn)是否可以采用這種方法尚存在一定的爭(zhēng)議，主要問(wèn)題是對(duì)不同級(jí)別打分具有一定的主觀性，分析結(jié)果的可靠性難以判斷。事實(shí)上，對(duì)于具體的臨床試驗(yàn)，各級(jí)別之間的差別并非等距，例如很多情況“痊愈”和“顯效”的結(jié)果更為相近，如果把“有效”定義為有一定的改善，則“有效”和“無(wú)效”更為接近，因?yàn)楹芏嗉膊〉陌l(fā)展具有一定的自限性。如果能夠從專業(yè)意義上對(duì)不同級(jí)別給定合適的分?jǐn)?shù)，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)更為合理，為此本文在介紹該方法的基礎(chǔ)上，通過(guò)模擬實(shí)驗(yàn)和實(shí)例，探討使用該方法檢驗(yàn)的準(zhǔn)確性，并對(duì)其檢驗(yàn)效能進(jìn)行研究。

檢驗(yàn)方法

假設(shè)等級(jí)資料為2×K的列聯(lián)表形式，列聯(lián)表的行為處理因素Ti（i＝1，2），列為等級(jí)療效指標(biāo)Xk（k＝1，…，K），nik表示在處理因素為i，療效為k的受試者例數(shù)，ni表示接受處理因素i的受試者的例數(shù)，其中n1＝n11＋…＋n1K，n2＝n21＋…＋n2K，n＝n1＋n2。現(xiàn)假設(shè)各療效屬于第k分類的歸屬度為wk（k＝1，…，K）∈［0，1］；則等級(jí)資料的記分分析方法的無(wú)效假設(shè)和備擇假設(shè)分別為

其中，π1k和π2k分別為兩處理組出現(xiàn)第k級(jí)療效的概率，這一假設(shè)相當(dāng)于兩組得分的期望值相同。此時(shí)，模型對(duì)應(yīng)的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為［3］

容易證明，在大樣本下Z近似服從標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布。是處理組1為第k級(jí)療效時(shí)的概率估計(jì)是處理組2為第k級(jí)療效時(shí)的概率估計(jì)為第k級(jí)療效兩組合并概率估計(jì)值。當(dāng)｜Z｜＞Z1－α／2時(shí)，可在α（如α＝0.05）檢驗(yàn)水準(zhǔn)上拒絕H0，得到兩組療效不同的結(jié)論。

模擬研究

1.Ⅰ類錯(cuò)誤的控制

研究等級(jí)資料的記分分析方法對(duì)I類錯(cuò)誤的控制情況。假設(shè)兩樣本均來(lái)自同一個(gè)總體X～N（0，1），將其按（－∞，－1.5］，（－1.5，0］，（0，1.5］，（1.5，∞）分成四個(gè)等級(jí)［7］，分別表示無(wú)效、有效、顯效、痊愈。樣本量分別為100例，進(jìn)行2000次模擬實(shí)驗(yàn)。表1是總體在正態(tài)分布下I類錯(cuò)誤和給定得分w1，w2，w3，w4的關(guān)系。假設(shè)兩樣本均來(lái)自另一個(gè)總體lnX～N（0，0.5），將其按（0，0.25］，（0.25，0.5］，（0.5，1.5］，（1.5，∞）分成四個(gè)等級(jí)，分別表示無(wú)效、有效、顯效、痊愈。樣本量分別為100例，進(jìn)行2000次模擬實(shí)驗(yàn)。表2是總體為對(duì)數(shù)正態(tài)分布下I類錯(cuò)誤和w1，w2，w3，w4的關(guān)系。結(jié)果顯示，當(dāng)w1＝0，w4＝1時(shí)，對(duì)于不同的w2，w3，在給定的檢驗(yàn)水平下，I類錯(cuò)誤會(huì)有所變化，但是均能很好地控制在設(shè)定的檢驗(yàn)水平附近。

2.檢驗(yàn)效能的變化情況

在評(píng)價(jià)指標(biāo)為等級(jí)變量的臨床試驗(yàn)中，可以將等級(jí)變量看作是由潛在連續(xù)變量分組后得到的變量，其分布可能是正態(tài)的，也可能是偏態(tài)的。當(dāng)潛在變量服從正態(tài)分布時(shí)，構(gòu)造X1～N（0，1），X2～N（Δ，1），X3～N（0，σ2）的三個(gè)總體，將其按（－∞，－1.5］，（－1.5，0］，（0，1.5］，（1.5，∞）分成四個(gè)等級(jí)［7］，分別表示無(wú)效、有效、顯效、痊愈。

表1 樣本來(lái)自的總體服從正態(tài)分布時(shí)記分分析方法對(duì)I類錯(cuò)誤的控制情況（α＝0.05）

表2 樣本來(lái)自的總體服從偏態(tài)分布時(shí)記分分析方法對(duì)I類錯(cuò)誤的控制情況（α＝0.05）

當(dāng)潛在變量服從偏態(tài)分布時(shí)，構(gòu)造lnX1～N（0，1），lnX2～N（Δ，1），lnX3～N（0，σ2）三個(gè)總體，將其按（0，0.25］，（0.25，0.5］，（0.5，1.5］，（1.5，∞）分成四個(gè)等級(jí)，分別表示無(wú)效、有效、顯效、痊愈。模擬實(shí)驗(yàn)按照正態(tài)、偏態(tài)兩種不同情況，考察方差相同、不同時(shí)兩總體位置變化的檢驗(yàn)效能（圖1-圖6）。

從圖1（a）、1（b）和圖2（a）、2（b）可以看出，當(dāng)兩樣本來(lái)自的總體方差相同時(shí)，隨著均值Δ的升高，記分分析方法和Wilcoxon秩和檢驗(yàn)的檢驗(yàn)效能都在升高，并且兩種方法的檢驗(yàn)效能幾乎相同。

圖1 正態(tài)分布下隨著Δ的變化兩種方法檢驗(yàn)效能的變化圖

從圖3（a）和圖3（b）可以看出，如果兩樣本來(lái)自的正態(tài)總體均值相同，方差不同，兩種方法都無(wú)法檢驗(yàn)出來(lái)。從圖4（a）和圖4（b）可以看出，如果兩樣本來(lái)自的對(duì)數(shù)正態(tài)總體的均值相同、方差不同，當(dāng)0＜σ≤1時(shí)，Wilcoxon秩和檢驗(yàn)的檢驗(yàn)效能隨著方差的增加而降低，記分分析方法的檢驗(yàn)效能隨著方差的增加是先增加后降低；當(dāng)1＜σ≤2時(shí)，隨著方差的增加，兩種方法的檢驗(yàn)效能都在增加，但記分分析方法明顯比Wilcoxon秩和檢驗(yàn)具有更高的檢驗(yàn)效能。此外，可以看到記分分析方法的檢驗(yàn)效能也和給定的各等級(jí)的得分有關(guān)。

圖2 對(duì)數(shù)正態(tài)分布下隨著Δ的變化兩種方法檢驗(yàn)效能的變化圖

圖3 正態(tài)分布下隨著σ的變化兩種方法的檢驗(yàn)效能變化圖

圖4 對(duì)數(shù)正態(tài)分布下隨著σ的變化兩種方法的檢驗(yàn)效能變化圖

從圖5（a）、5（b）和圖6（a）、6（b）可以看出，如果兩樣本來(lái)自的總體方差不同，隨著Δ均值的增加，兩種方法的檢驗(yàn)效能都有所增加，但是記分分析方法的檢驗(yàn)效能明顯比Wilcoxon秩和檢驗(yàn)的效能高。

實(shí) 例

欲比較某試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥物燈盞細(xì)辛注射液治療恢復(fù)期腦梗死（淤血阻滯證）的療效，采用平行對(duì)照、隨機(jī)、雙盲的方法進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究，其中醫(yī)證候療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)為臨床控制、顯效、有效和無(wú)效，試驗(yàn)數(shù)據(jù)見表3。

根據(jù)表3，用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)得到P＝0.1023＞0.05，不能拒絕原假設(shè)，即不能認(rèn)為試驗(yàn)藥的療效與對(duì)照藥的療效不同。現(xiàn)用記分分析方法，由于“顯效”與“臨床控制”的臨床意義更為相近，“有效”與“無(wú)效”的臨床意義較為相近，因此對(duì)試驗(yàn)結(jié)果“臨床控制、顯效、有效、無(wú)效”分別設(shè)置分值1、0.8、0.2、和0，記分分析方法對(duì)應(yīng)的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量Z＝2.1392，P＝0.0324＜0.05，拒絕原假設(shè)，可以認(rèn)為試驗(yàn)藥和對(duì)照藥的療效不同，即得出試驗(yàn)藥的療效優(yōu)于對(duì)照藥物的結(jié)論。

圖5 正態(tài)分布下隨著Δ的變化兩種方法檢驗(yàn)效能的變化圖

圖6 對(duì)數(shù)正態(tài)分布下隨著Δ的變化兩種方法檢驗(yàn)效能的變化圖

表3 試驗(yàn)藥和對(duì)照藥療效的比較

討 論

1.本文提出使用記分分析方法對(duì)有序終點(diǎn)指標(biāo)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，該方法不僅考慮到了有序資料的分級(jí)情況，同時(shí)按照不同等級(jí)之間的實(shí)際歸屬程度進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，能夠綜合數(shù)據(jù)結(jié)果和專業(yè)意義進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。

2.模擬實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：在［0，1］之間對(duì)各等級(jí)進(jìn)行打分，同時(shí)在大樣本情況下，無(wú)論如何設(shè)定分值，都能很好地控制Ⅰ類錯(cuò)誤。另一方面，在兩組潛變量分布方差相同的情況下，記分分析的檢驗(yàn)效能近似等于Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；而在兩組潛變量分布的方差不同時(shí)，記分分析的檢驗(yàn)效能明顯高于傳統(tǒng)的Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。

3.記分分析需要事先根據(jù)專業(yè)知識(shí)對(duì)各等級(jí)設(shè)定分值，否則會(huì)給檢驗(yàn)結(jié)果帶來(lái)一定的任意性，增加Ⅰ類錯(cuò)誤的概率。為了避免爭(zhēng)議，這種方法最好應(yīng)用于Ⅱ期探索性的臨床試驗(yàn)研究，而在Ⅲ期確證性臨床試驗(yàn)研究中則需要慎重使用。

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（責(zé)任編輯：郭海強(qiáng)）

*國(guó)家青年自然科學(xué)基金（81102201）；哈爾濱醫(yī)科大學(xué)伍連德青年基金（WLD-QN1105）

Δ通信作者：李康，E-mail：likang＠ems.hrbmu.edu.cn