伽瑪?shù)吨委熢l(fā)性肝癌296例的臨床研究

作者單位:400020 重慶，解放軍324醫(yī)院腫瘤科

吳盛榮，毛樹權(quán)，黃鳳鳴，肖　茜

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伽瑪?shù)吨委熢l(fā)性肝癌296例的臨床研究

作者單位:400020 重慶，解放軍324醫(yī)院腫瘤科

吳盛榮，毛樹權(quán)，黃鳳鳴，肖茜

[摘要]目的探討伽瑪?shù)吨委熢l(fā)性肝癌(PHC)的近期療效及1、2、3年的累積生存率。方法296例經(jīng)臨床確診的PHC患者應(yīng)用OPEN式KLF-A型體部伽瑪?shù)哆M(jìn)行治療，平均PTV邊緣劑量為3.5~5.0 Gy，GTV邊緣劑量為5.5~7.0 Gy/d，瘤體中心劑量為8.0~10 Gy/d，根據(jù)肝功能狀況連續(xù)治療6~10 d，以后連續(xù)隨訪3年。按Kaplan-Meier計(jì)算生存率。結(jié)果296例近期療效總有效率為82.8%(245/296)；小肝癌(直徑≤5 cm)1、2、3年累計(jì)生存率為81.2%、70.1%、43.3%，大肝癌(直徑為5~20 cm)為84.3%、40.5%、28.1%；3年生存率為51.5%；放射性肝損傷發(fā)生率為7.1%，無放射性相關(guān)死亡病例。肝功能狀況是決定生存期的重要因素，Child-Pugh A級(jí)的生存期明顯高于B級(jí)(P<0.05)。結(jié)論OPEN式KLF-A型體部伽瑪?shù)秾?duì)PHC有良好的治療效果，有必要進(jìn)一步開展多中心、大樣本研究。

[關(guān)鍵詞]肝癌；伽瑪?shù)?；立體定向放射治療

放射治療作為惡性腫瘤綜合治療的重要手段之一，在原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma,PHC)的治療方面相關(guān)報(bào)告甚少，甚至在巴塞羅那分期(BCLC)中也未有提及。在2012年美國國家癌癥綜合網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)中，適形或立體定向放射治療也僅是一個(gè)2B類推薦。早在上世紀(jì)末，日本學(xué)者高橋正治就提出了肝癌三維適形放療(three-dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT)的概念，以后不少學(xué)者都進(jìn)行了十分有益的探索。我科從2005年開始，使用具有立體定向放射治療(stereotactic body radiotherapy,SBRT)技術(shù)的伽瑪?shù)秾?duì)PHC的治療進(jìn)行了臨床研究，現(xiàn)初步報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1病例資料選擇2005年6月~2010年6月，進(jìn)入本組PHC病例共316例。其中男性211例，女性105例，年齡25~78歲，平均60.4歲。病例診斷均符合中國抗癌協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)[1]。按國際抗癌聯(lián)盟(International Union Against Cancer,UICC)1997年第5次修訂版行TNM分期，其中Ⅰ～Ⅱ期98例，ⅢA期112例，ⅢB期86例?；颊呷虢M標(biāo)準(zhǔn)：病灶≤18 cm(如多病灶，計(jì)算體積之和)；手術(shù)困難的PHC和/或伴門靜脈癌栓者；肝功能為Child-Pugh A-B級(jí)；合并肝硬化或因其他醫(yī)學(xué)原因不能手術(shù)者；Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分(KPS評(píng)分)>60分。

1.2治療方法采用武漢康橋醫(yī)學(xué)技術(shù)公司生產(chǎn)的OPEN式KLF-A型體部伽瑪?shù)哆M(jìn)行治療?；颊哐雠P位或俯臥位固定于真空負(fù)壓袋定位床內(nèi)，以層厚及層距均5 mm 行CT掃描，確定靶區(qū)范圍及相鄰器官之關(guān)系。CT圖像通過網(wǎng)路直接傳送至TPS計(jì)劃系統(tǒng)，勾畫GTV、PTV及相鄰重要器官。根據(jù)腫瘤大小采用單靶區(qū)或多靶區(qū)單槍點(diǎn)或多槍點(diǎn)融合聚焦照射，以35%～60%等劑量曲線覆蓋PTV 90%以上，70%劑量線覆蓋GTV 80%以上為計(jì)劃要求，等劑量曲線為處方劑量線，按腫瘤大小、部位及肝功能等情況，給予靶區(qū)處方量3~5 Gy/d，連續(xù)8~10 d完成，個(gè)別病例6~7 d完成。PTV邊緣總劑量為35~50 Gy，GTV邊緣總劑量為55~70 Gy，腫瘤中心劑量為80~100 Gy。

1.3療效評(píng)價(jià)治療后半年內(nèi)，每1~3個(gè)月1次，1年內(nèi)，每3~6個(gè)月1次；2~3年內(nèi)，每6~12個(gè)月1次，隨訪一般情況，行腹部B超、CT或MRI、血常規(guī)、肝功能、凝血狀況及AFP檢查。療效評(píng)價(jià)按WHO 1981年四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行：CR(完全緩解)；PR(部分緩解)；NC(無變化)；PD(進(jìn)展)。放射損傷按國際放射腫瘤合作組織(RTOG)急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[2]評(píng)價(jià)?？傆行?RR)=CR+PR。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，病例數(shù)據(jù)用例和百分率表示，累計(jì)生存率按Kaplan-Meier分析計(jì)算，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

本研究進(jìn)行長期追蹤隨訪，截止2013年6月，本組中20例因各種原因失訪。隨訪的296例中，原發(fā)灶CR為26.7%，PR為56.1%，RR達(dá)82.8%。見表1。

分層分析發(fā)現(xiàn)，各組病例中，Child-Pugh A級(jí)的生存期高于B級(jí)(P<0.05)。小肝癌(直徑≤5 cm)的有效率為80.6%，1、2、3年累計(jì)生存率為81.2%、70.1%、43.3%；大肝癌(直徑5~20 cm)的有效率72.7%，1、2、3年累計(jì)生存率為84.3%、40.5%、28.1%。二者間1年生存率相似(P>0.05)，但2、3年之間前者優(yōu)于后者(P<0.05)。

表1　296例PHC患者伽瑪?shù)吨委熀箅S訪結(jié)果[n(%)]

注：與ⅢB期比較，①P<0.05

PHC伴門靜脈癌栓者29例，其總有效率為41.4%(12/29)，1年生存率為34.5%(10/29)，2年生存率為24.1%(7/29)。

放射性肝損傷(radiation-induced liver disease,RILD)總發(fā)生率為7.1%(21/296)，其中典型RILD 14例，非典型RILD 7例，且均為Ⅰ度，全部發(fā)生于Ⅲ期患者，但無放射性相關(guān)死亡病例。伽瑪?shù)吨委烶HC影像效果見圖1、2。

圖1　PHC伽瑪?shù)吨委熐昂驝T檢查比較

上圖：治療前，右肝巨塊型肝癌；下圖：治療4年后，右肝巨塊型肝癌腫瘤縮小達(dá)到PR

圖2　肝膽管細(xì)胞癌治療前后CT檢查比較

上圖：治療前左肝膽管巨塊型病灶；下圖：治療1年后左肝膽管巨塊型病灶消失達(dá)到CR

3討論

PHC的放射治療，自上世紀(jì)50、60年代開始，先后經(jīng)歷了全肝大野照射、局部照射、移動(dòng)條照射、分割照射等過程，終因各種嚴(yán)重缺陷而于20世紀(jì)80年代被摒除。根治性外科手術(shù)后又常伴有較高的復(fù)發(fā)率[3]。非手術(shù)治療中無水酒精注射(percutaneous ethanol injection，PEI)、射頻消融術(shù)(radio frequency ablation，RFA)、肝動(dòng)脈栓塞化療(transarterial chemoembolization，TACE)等對(duì)不能手術(shù)的肝癌，效果均不令人滿意[4]。按照放射治療學(xué)線性二次模式(LQ模式)中生物效應(yīng)計(jì)算公式，生物效應(yīng)劑量(BED)=nd[1+d/(α/β)](n為照射次數(shù)，d為每次分割劑量，α/β值為組織參數(shù))，若α/β達(dá)到10 Gy時(shí)，相當(dāng)于常規(guī)放療劑量57.6~60.0 Gy，中心最大劑量可達(dá)115.2~120 Gy。據(jù)現(xiàn)代基礎(chǔ)及臨床研究認(rèn)為，肝細(xì)胞癌的α/β值為11.2 Gy時(shí)，相當(dāng)于對(duì)低分化鱗狀細(xì)胞的作用[4]。所以認(rèn)為肝細(xì)胞癌的放射敏感性與低分化鱗狀細(xì)胞相似[5]；當(dāng)劑量達(dá)50~60 Gy時(shí)有效率高達(dá)76%[6]。因考慮到伽瑪?shù)侗热S適形放療更能提高腫瘤組織區(qū)域的受量[7]，我院從2005年開始，對(duì)各種因醫(yī)學(xué)原因不能手術(shù)的PHC患者應(yīng)用具有我國獨(dú)立自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的達(dá)SBRT水平的OPEN式體部伽瑪?shù)吨委熯M(jìn)行臨床研究，其效果令人鼓舞。

本組296例PHC患者用伽瑪?shù)吨委熀?，近期療效達(dá)82.7%(CR+PR)，比周華燕等[8]報(bào)道的略高，差別原因尚待探討。小肝癌RR為80.6%，1、2、3年累計(jì)生存率與武警總院王譯等[9]報(bào)道的相似。本組大肝癌110例，占總病例的37.1%，腫瘤大小為6~18 cm，RR為72.7%，有效率遠(yuǎn)低于Wu等[10]報(bào)告的91.0%，但3年生存率略高。29例有門靜脈癌栓的患者，放射總劑量25.5~60.0 Gy，單次劑量為2.0~4.0 Gy，其生物等效劑量為27.3~60.0 Gy，總有效率為41.4%，1年生存率34.5%，2年生存率達(dá)24.1%，結(jié)果與日本學(xué)者Toya等[11]報(bào)道的相似，但2年生存率稍高，估計(jì)與照射劑量有關(guān)。

本研究經(jīng)Kaplan-Meier分析顯示，肝功能狀況是治療效果好壞的重要預(yù)后因素。RILD的21例患者均為Ⅰ度，全部發(fā)生于Child-Pugh B級(jí)肝功者。全組病例中，未發(fā)生因RILD致死者，可能與伽瑪?shù)短厥獾姆派渲委煼椒ㄓ嘘P(guān)。有學(xué)者[12]認(rèn)為，SBRT因其利用立體定向三維空間技術(shù)，把放射線聚集在病灶區(qū)域，實(shí)施大劑量毀損性的打擊，周圍正常組織受量甚低，因此逐漸出現(xiàn)于治療前沿。Blomgren等[13]和Mendez-Romero等[14]學(xué)者的研究結(jié)果也證實(shí)了上述觀點(diǎn)。具有我國自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的體部伽瑪?shù)都夹g(shù)，被認(rèn)為是實(shí)現(xiàn)SBRT的重要手段。以精確腫瘤切除為理念的伽瑪?shù)陡闻K腫瘤立體定向放療治療手段，正日益引起人們的普遍關(guān)注，具有SBRT先進(jìn)技術(shù)水平的伽瑪?shù)稙镻HC的治療提供了十分有益的幫助。筆者認(rèn)為，積極開展多中心前瞻性的大樣本隨機(jī)臨床研究很有必要，且勢在必行。

【參考文獻(xiàn)】

[1]中國抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì).原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)[J].中華肝臟病雜志,2001,9:324.

[2]殷蔚伯，谷銑之.腫瘤放射治療學(xué)[M].北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2004：1108-1111.

[3]Itamoto T，Nakahara H，Amano H,et al.Repeat hepatectomy for recurrent hepatocellular carcinoma[J].Surgery，2007，14(5)：589-597.

[4]Nuh N，Arianeb M，Nathan M，et al.Hepatocellular carcinoma：current management and perspectives for the future[J].Ann Surg,2011,253(3):453-469.

[5]Zeng ZC,Jiang GL,Wang GM,et al.DNA-PKCS subunits in radio-sensitization by hyperthermia on hepatocellular carcinoma Hep G2 cell line[J].World J Gastroenterol,2002,8(5):797-803.

[6]Zeng ZC,Tang ZY,Fan J,et al.A comparison of chemoembolization combination with and without radiotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma[J].Cancer J,2004,10(5):307-316.

[7]康靜波，聶青，張麗萍,等.綜合治療原發(fā)性肝癌的臨床觀察[J].海軍總醫(yī)院學(xué)報(bào)，2008,21(1)：1-3.

[8]周華燕，徐子海，容謙,等.伽瑪?shù)吨委煾斡不⒃l(fā)性小肝癌的臨床觀察[J].國際腫瘤學(xué)雜志，2013,40(2)：157-158.

[9]王譯，黎功，楊遠(yuǎn)標(biāo)，等.伽瑪?shù)吨委?2例小肝癌療效分析[J].中國腫瘤，2012,2(8)： 627-630.

[10]Wu DH,Liu L,Chen LH.Therapeutic effects and prognostic factors in three-dimensional conformal radiotherapy combined with transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma[J].World J Gastroenterol,2004,10(15):2184-2189.

[11]Toya R,Murakami R,Baba Y,et al.Conformal radiation therapy for portal vein turmor thrombosis of hepatocellular carcinoma[J].Radiother Oncol,2007,84(3):266-271.

[12]曾治沖.原發(fā)性肝癌放射治療的爭論與共識(shí)[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2008，13(2)：97-104.

[13]Blomgren H，Lax I,Naslund I,et al.Stereotactic high dose fraction radiation therapy of extracranial tumor using an accelerator.Clinical experience of the frist thirty-one patients[J].Acta oncol,1995,34(6):861-870.

[14]Mendez-Romero A,Wunderink W,Hussain SM,et al.Stereotactic body radiation therapy for primary and metastatic liver tumors:a single institution phase Ⅰ-Ⅱ study[J].Actancol,2006,45(7):831-837.

Clinical research on treatment of PHC by gamma knife(a report of 296 cases)

Wu Shengrong,Mao Shuquan,Huang Fengming,Xiao QianDepartment of oncology,Hospital 324 of PLA,Chongqing,400020,China

[Abstract]ObjectiveTo observe the short-term curative effects of gamma knife on treatment of primary hepatocellular carcinoma(PHC)and the cumulative survival rate in the first,second and third year.MethodsTotal 296 PHC patients having been identified clinically were sampled for the analysis and they were treated with OPEN KLF-A body gamma knife with an average PTV margin dose of 3.5-5.0 Gy,GTV margin dose of 5.5-7.0 Gy and tumor central dose of 8.0-10 Gy.They were continuously treated for 6-10 days according to their liver function conditions and then were followed up for continuous three years.The survival rate was determined by Kaplan-Meier method.ResultsThe total effective rate of short-term curative effect of 296 patients was 82.8%(245/296);the cumulative survival rate of the patients with small hepatocellular carcinoma(diameter ≤5 cm)in the first,second and third year was 81.2%,70.1% and 43.3%,respectively;while large hepatocellular carcinoma was 84.3%,40.5% and 28.1%,respectively;the overall survival in 3 years was 51.5%;incidence rate of radioactive liver injury was 7.1% and the radioactive death case was zero.The liver function condition was an important factor of survival;the survival time of Child-Pugh A was significantly higher than that of B(P<0.05).ConclusionOPEN KLF-A body gamma knife has favorable curative effect on PHC and it is necessary to further carry out multi-center and large sample studies.

[Key words]hepatocellular carcinoma;gamma knife;stereo-tactic radiotherapy

(收稿日期:2014-03-14)

文章編號(hào)1004-0188(2015)01-0048-04

doi:10.3969/j.issn.1004-0188.2015.01.018

中圖分類號(hào)R 735.7

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A