肛管直腸惡性黑色素瘤診治指南解讀

王錫山

·專家論壇·

肛管直腸惡性黑色素瘤診治指南解讀

王錫山

王錫山教授、主任醫(yī)師、博士生導師?，F(xiàn)任哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院副院長、哈爾濱醫(yī)科大學大腸癌研究所所長、結直腸腫瘤外科主任、腫瘤中心主任、普外科副主任。主要從事大腸癌等腹腔腫瘤基礎及臨床研究。主要學術兼職：龍江學者特聘教授、中國抗癌協(xié)會大腸癌青年委員會主任委員、中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會副主任委員、中國抗癌協(xié)會腫瘤轉(zhuǎn)移專業(yè)委員會副主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會常委、結直腸醫(yī)師委員會副秘書長、中華醫(yī)學會腫瘤學分會委員、中華醫(yī)學會腫瘤學分會結直腸醫(yī)師專業(yè)學組副組長、黑龍江省醫(yī)學會腫瘤專業(yè)委員會主任委員、黑龍江省腔鏡外科專業(yè)委員會副主任委員、黑龍江省抗癌協(xié)會副理事長、黑龍江省抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會副主任委員、黑龍江省抗癌協(xié)會腫瘤轉(zhuǎn)移專業(yè)委員會主任委員、黑龍江省老年腫瘤專業(yè)委員會副主任委員。兼任《中華結直腸疾病電子雜志》總編輯、《抗癌雜志》副總編輯、《中國腫瘤臨床與康復》副總編輯、《中華胃腸外科雜志》編委、《中華實驗外科雜志》編委、《中國實用外科雜志》編委、《腫瘤研究與臨床雜志》編委、《國際免疫學雜志》編委等職務。先后參與承擔包括國家“十一五”科技支撐計劃，國家自然科學基金，教育部博士點基金，黑龍江省杰出青年基金等十余項國家級或省級科研課題。發(fā)表醫(yī)學論文近200篇，其中SCI收錄50篇，參編結直腸癌治療方面專著7部，主編衛(wèi)生部音像教材20部，曾多次獲得省部級獎勵。

【摘要】肛管直腸惡性黑色素瘤(anorectal malignant melanoma，ARMM)是一種非常罕見且預后極差的惡性腫瘤,其發(fā)病率低，缺乏特異性臨床表現(xiàn)，而且常規(guī)病理學檢查不易診斷,容易誤診,ARMM的治療采用外科手術、放療、化療及靶向治療等綜合治療方式，因其對放化療敏感性較差，因此外科手術切除仍為本病的主要治療手段。作者通過解讀近年來有關ARMM的治療指南，對該病的生物學特性、診斷和治療進展進行分析，以期對臨床診治有所裨益。

【關鍵詞】直腸；肛管；黑色素瘤；指南

Guideline interpretation of diagnosis and treatment of anorectal malignant melanoma

WANGXi-shan

.ColorectalCancerSurgery,TheSecondAffiliatedHospital,TheColorectalCancerInstitute,HarbinMedicalUniversity,Harbin150086,China

Correspondingauthor：WANGXi-shan，Emai：wxshan1208@126.com

【Abstract】Anorectal malignant melanoma(ARMM)is a malignant tumor with low incidence and poor prognosis.ARMM lacks specific clinical manifestations,and routine pathological examination is hard to diagnose.The treatment of ARMM includes surgical operation,radiotherapy,chemotherapy and targeted therapy.Surgical operation excision remains the main method to cure the disease because of its poor sensitivity to chemotherapy and radiotherapy.The author analyzed the treatment guidelines in recent years on ARMM,discussed the progress of the diagnosis and biological characteristics,which is helpful for clinical diagnosis and treatment.

【Key words】Rectum；Anal canal；Melanoma；Guideline

作者單位：150086 哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 哈爾濱醫(yī)科大學大腸癌研究所(Email：wxshan1208@126.com)

肛管直腸是惡性黑色素瘤常見的發(fā)病部位，大約占全部黑色素瘤的0.2%～3%，多數(shù)來源于肛管，因此稱為肛管直腸惡性黑色素瘤(anorectal malignant melanoma，ARMM)，本病由Moore[1]在1857年首次報道，由于ARMM的發(fā)病率低，缺乏特異性臨床表現(xiàn)，造成其診斷、鑒別診斷存在較大困難，并且在治療上的不規(guī)范，嚴重影響ARMM的預后。

一、病因

目前肛管直腸惡性黑色素瘤病因未明，皮膚黑色素瘤的唯一可能病因就是與過度接受紫外線照射相關。而肛管直腸惡性黑色素瘤跟皮膚黑色素瘤相比一般沒有接受陽光照射的過程。良性黑痣被認為是肛管直腸惡性黑色素瘤產(chǎn)生的原因，良性黑痣反復受刺激或損傷后形成該病，因為患者中65%～84%有良性黑痣史。還可能起源于直腸肛管黑色素母細胞、黑色素細胞、直腸黏膜腺體的鱗狀化生或移位的神經(jīng)嵴細胞。另外，還有研究表明年輕人發(fā)病率增加可能與HIV的感染相關。

二、病理與分期

腫瘤多數(shù)突出于腸腔，一般質(zhì)地較軟，當腫瘤較小時表面光滑，部分呈紫藍或褐色，病理形態(tài)分為呈息肉型、結節(jié)型和潰瘍型，息肉型常有蒂，蒂多較短而寬；結節(jié)型表現(xiàn)為隆起的小結節(jié)或形成菜花狀突入腸腔，無蒂，易向粘膜下浸潤；潰瘍型是結節(jié)型基礎上表面壞死脫落而成。后兩型累及范圍較廣，瘤組織浸潤程度深，常伴淋巴結及血行轉(zhuǎn)移，預后差。

顯微鏡下將腫瘤細胞分為多集落型、上皮細胞型、棘狀細胞型、小藍細胞型及混合型。主要特征有：癌巢結構多不清楚，有顯著間變，呈多角形、棱形或多形性。大多數(shù)可以見到部分瘤細胞內(nèi)褐色的黑色素顆粒。但約有1/3的肛門惡性黑色素瘤很少或無色素。對無色素性惡性黑色素瘤的診斷較難，一些蛋白的檢測，包括S-100、HMB45可能有助于診斷，而二者結合起來可提高診斷的準確度。

肛管直腸惡性黑色素瘤分為三期，局限性、區(qū)域性和全身性。局限性是指病灶未突破腸腔，局限于腸壁內(nèi)，區(qū)域性是指腫瘤穿破腸壁侵犯鄰近組織和/或區(qū)域淋巴結轉(zhuǎn)移，全身性是指腫瘤擴散至遠處臟器。70%的患者在診斷的時候就已經(jīng)有轉(zhuǎn)移發(fā)生，轉(zhuǎn)移方式分為：(1)血行轉(zhuǎn)移。血行轉(zhuǎn)移發(fā)生較早，主要轉(zhuǎn)移至肝、肺、腦、骨等處。(2)淋巴轉(zhuǎn)移。其轉(zhuǎn)移途徑與肛管、直腸的其他惡性腫瘤相同?？稍缙诎l(fā)生腹股溝淋巴結、閉孔淋巴結、腹主動脈旁淋巴結、髂總動脈旁淋巴結轉(zhuǎn)移。(3)直接浸潤。腫瘤還可以沿黏膜下侵犯近端直腸，但一般不侵及陰道、子宮、前列腺、膀胱等鄰近器官。

三、臨床表現(xiàn)

肛管直腸惡性黑色素瘤首發(fā)癥狀往往是沒有特異性的，一般以便血，肛門疼痛或者肛門腫塊等為主訴的較為多見，其次有里急后重及騷癢等癥狀，本病常偶然被發(fā)現(xiàn)。

1.脫垂癥狀：肛門部有暗紅色腫塊脫出類似血栓痔嵌頓。早期較小，可自行回納。后漸增大，約核桃大小，便后往往須以手助其還納。大便時有腫塊脫出者占14～53%。

2.便血：因腫瘤位于直腸、肛管、易受糞便磨擦或外傷所致類似痔瘡出血。多為新鮮血，有時也為粘液血便，或有暗褐色溢液，惡臭味。臨床以血便就診者達23～73%。

3.直腸肛管刺激癥狀：患者有類似痔瘡發(fā)作、肛門墜脹不適、排便習慣改變、常有排便不盡感，有時出現(xiàn)腹瀉、便秘交替，甚至發(fā)生排便受阻，肛門疼痛多系腫瘤已侵犯肛門括約肌。

4.局部可見突起腫塊，外形似蕈傘，蒂短而寬，或結節(jié)狀，一般為3～6 cm大小，有時呈菜花狀，大部呈紫黑色或褐黑色。

四、診斷與鑒別診斷

本病因臨床少見，常被忽視。又因缺乏特殊的癥狀，很容易漏診、誤診。診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、直腸肛門檢查及病理。因腫瘤惡性程度高，轉(zhuǎn)移早，疾病在診斷時大多已是中晚期。

診斷標準包括：(1)有肛管黑痣史；(2)有便血、肛門疼痛或者肛門腫物的臨床表現(xiàn)；(3)肛門指診或者肛門鏡檢查發(fā)現(xiàn)腸腔內(nèi)腫物；(4)局部活檢病理證實為黑色素瘤，必要時行免疫組化檢查；(5)排除其他部位惡性黑色素瘤轉(zhuǎn)移的可能；(6)排除其他類型的惡性腫瘤。

本病易誤診，首次就診極少能確診，誤診率大多在80%左右。易被誤診為：(1)直腸癌：從癥狀上看，ARMM的便血往往是鮮紅色，混有少量黏液，直腸癌多為黏液血便，以黏液為主；(2)痔：痔的血便中幾乎沒有黏液，還應特別注意腫物的顏色，部分惡性黑色素瘤表面可呈黑色、褐色或灰色；(3)息肉：息肉型惡性黑色素瘤和腸息肉在外觀上不易鑒別，一般需要病理檢查協(xié)助診斷。

五、治療

由于沒有有效的輔助治療手段，外科治療是目前公認的首選治療方法，本病的主要治療目的是延長生存期和改善生存質(zhì)量。提高惡性黑色素瘤治療效果的關鍵還在于早期發(fā)現(xiàn)、正確診斷和合理治療。

(一)手術治療

手術方法包括腹會陰聯(lián)合切除或廣泛局部切除兩種手術方式，對于手術方式的選擇還存在一定爭議。腫瘤的完整切除和獲得陰性切緣應作為外科手術治療的基本原則。由于本病在診斷時已是全身性疾病，即使擴大手術范圍，也不能夠改善預后。腹會陰聯(lián)合切除在降低局部復發(fā)率上有一定的優(yōu)勢，但對于患者總體生存率影響不大，因此可首選局部廣泛切除，在部分局部廣泛切除手術難以實施的患者，可考慮腹會陰聯(lián)合切除術。

本病有很高的腹股溝淋巴結轉(zhuǎn)移率，但通常不推薦行預防性淋巴結清掃，臨床發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移者，再行雙側(cè)腹股溝淋巴結清掃。檢測前哨淋巴結，可以幫助鑒別腹股溝淋巴結轉(zhuǎn)移與否，從而決定哪些患者需要實施淋巴結清掃。

(二)輔助治療

輔助治療包括化療、放療和免疫治療。對不能手術切除轉(zhuǎn)移灶的患者應進行化療，藥物主要是達卡巴嗪、替莫唑胺、順鉑和福莫斯汀，其中達卡巴嗪是晚期黑色素瘤內(nèi)科治療的一線用藥[3]。

一般認為黑色素瘤對放療不敏感，但在某些特殊情況下放療仍是一項重要的治療手段。黑色素瘤的放療分為輔助放療和姑息放療，前者主要用于局部控制，特別是用于減輕疼痛，緩解梗阻癥狀,后者主要用于腦、脊髓、骨等轉(zhuǎn)移灶。

免疫治療是惡性黑色素瘤治療的重要組成部分。目前針對惡性黑色素瘤的免疫治療主要包括：應用非特異性生物免疫調(diào)節(jié)劑(細胞因子)改善機體免疫抑制狀態(tài)；應用腫瘤疫苗誘導特異性主動免疫反應；單克隆抗體治療；應用回輸樹突狀細胞(dendritic cell，DC)過繼性免疫治療等。其中細胞因子(干擾素、白介素-2)治療已作為惡性黑色素瘤的一線治療方案，其他方法的療效還需要進一步觀察，個體化靶向治療和免疫靶向治療是今后研究的方向,2011年美國FDA已批準靶向藥物Ipilimumab用于治療晚期黑色素瘤，目前推薦劑量為 3 mg/kg，90分鐘內(nèi)滴注完畢，每3周重復，連續(xù)4個周期[2]。

六、預后

本病惡性程度高，且轉(zhuǎn)移早，各種治療的效果都不太理想，易被誤診，預后很差，臨床醫(yī)生應提高警惕。本病預后差的原因：(1)疾病在診斷時就有進行性發(fā)展的特點；(2)本病常呈潰瘍型浸潤生長；(3)直腸粘膜富有血管，易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移；(4)腫瘤有很高的生物侵襲性。腫瘤侵犯的深度是影響本病預后的主要因素[4]。腫瘤厚度>1.7 cm或2 cm時，5年生存率不到1%，85%在2年內(nèi)死亡。當侵犯深度>2 cm時，病人術后多難以生存2年以上。因此在手術后的檢查，特別是在術后兩年內(nèi)常規(guī)進行CT、MRI等檢查十分重要；而且由于肺、肝轉(zhuǎn)移率較高，因此術后常規(guī)作胸片、腹部B超、CT及血清轉(zhuǎn)氨酶水平等測定也有意義[5]。

總之，肛管直腸惡性黑色素瘤是一種極為少見，易發(fā)生淋巴和遠處轉(zhuǎn)移，預后極差的惡性腫瘤。作為一種全身性疾病，免疫治療和化療作為術后的輔助治療是非常必要的。在臨床上對于有肛門部不適主訴的患者在診斷時必須進行惡性黑色素瘤的鑒別診斷，對于可疑病灶的患者必須行活檢明確組織病理學診斷[6]。

參考文獻

[1]Moore W.Recurrent melanoma of the rectum after previous removal from the verge of the anus in a man aged sixty-five.Lancet,1857,1:290.

[2]Hodi FS,O’Day SJ,McDermott DF,et al.Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma.N Engl J Med,2010,363(8):711-723.

[3]CSCO黑色素瘤專家委員會.中國黑色素瘤診治指南(2011版).臨床腫瘤學雜志,2012,17(2):159-171.

[4]Fornaro R,Caratto M,Caratto E,et al.Anorectal melanoma:surgical treatment considerations in relation to tumor invasivity.An update of the literature based on an illustrative case.Int J Colorectal Dis.2014 Nov 20.[Epub ahead of print].

[5]Chae WY,Lee JL,Cho DH,et al.Preliminary Suggestion about Staging of Anorectal Malignant Melanoma May Be Used to Predict Prognosis.Cancer Res Treat.2015 Mar 6.[Epub ahead of print].

[6]郭軍主譯.黑色素瘤的預防、診斷和治療(第二版).北京：北京大學醫(yī)學出版社，2008.

(本文編輯：馬天翼)

王錫山.肛管直腸惡性黑色素瘤診治指南解讀[J/CD].中華結直腸疾病電子雜志，2015，4(2)：132-134.

(收稿日期：2015-01-21)

基金項目：國家自然科學基金(81272706)

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2015.02.05