江蘇省某地區(qū)自然絕經(jīng)女性月經(jīng)初潮年齡與MS的相關(guān)性分析＊

吳 嫻，王 偉，章月蟾，楊亞軍，袁子宇，王笑峰△

（1.復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院遺傳工程國家重點實驗室／現(xiàn)代人類學(xué)教育部重點實驗室，上海200438；2.復(fù)旦大學(xué)泰州健康科學(xué)研究院，江蘇泰州225312）

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是肥胖、血脂異常、血壓升高、血糖升高等心血管疾病危險因子異常聚集的病理狀態(tài)，是一組以多種代謝性疾病合并出現(xiàn)為特點，嚴重影響機體健康的癥候群［1］。MS 患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險是非MS患者的2倍，發(fā)生糖尿病的風(fēng)險增加4倍［2］。月經(jīng)初潮預(yù)示著女性的生育期的開始，生殖系統(tǒng)進入迅速發(fā)育成熟的階段，卵巢雌激素的分泌開始增加。生育期女性由于雌激素的保護作用，患心血管疾病、糖尿病等慢性疾病的風(fēng)險較絕經(jīng)后女性或者同齡的男性較低，絕經(jīng)期后女性慢性病患病率逐漸升高。目前，初潮年齡引起很多專家學(xué)者的關(guān)注，越來越多的研究表明初潮年齡與一些慢性病相關(guān)，并可作為未來患慢性疾病的重要的預(yù)測因素。歐洲前瞻性營養(yǎng)與腫瘤調(diào)查跟蹤調(diào)查15 807名女性發(fā)現(xiàn)，初潮年齡較早（＜12歲）與心血管疾病危險因素顯著相關(guān)，如MS組分高血壓（OR＝1.25，95%CI：1.14～1.37）、糖尿?。∣R＝1.41，95%CI：1.18～1.68）、肥胖（OR＝1.93，95%CI：1.74～2.14）、腰圍大于或等于80cm（OR＝1.57，95%CI：1.44～1.71）［3］。大多數(shù)研究都是以西方人為研究目標人群，而近年來，隨著中國經(jīng)濟的快速發(fā)展，人民生活方式逐漸西化，飲食習(xí)慣偏向高脂高熱量，中國人群MS、糖尿病、心血管疾病的慢性疾病的患病率逐年升高［4］，尤其中老年女性患病的風(fēng)險更高。目前尚缺少大樣本中國人群為基礎(chǔ)的針對女性生殖因素與代謝疾病的相關(guān)性研究。本研究旨在探討江蘇泰興地區(qū)45～64歲自然絕經(jīng)女性月經(jīng)初潮年齡和MS的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究于2013年5月至2013年12月在江蘇省泰興地區(qū)7 個鎮(zhèn)的每個鎮(zhèn)中抽取一個行政村，調(diào)查其中45～64歲已絕經(jīng)的女性常住居民（居住時間10年以上）。排除非自然絕經(jīng)、甲狀腺及腎上腺相關(guān)疾病、嚴重肝腎疾病、急性疾病等，最終獲得調(diào)查對象3 204名，并根據(jù)調(diào)查對象月經(jīng)初潮年齡分為3組（＜14歲組、14～16歲組、＞16歲組）進行分析。本研究得到復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院倫理委員會的審查批準，所有的調(diào)查對象簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 問卷調(diào)查 所有調(diào)查均由經(jīng)嚴格培訓(xùn)并考核合格的調(diào)查員按照統(tǒng)一的方法和標準進行一對一的調(diào)查。包括人口統(tǒng)計學(xué)特征（年齡、月經(jīng)史、受教育年限、婚姻狀況、全家家庭收入）、個人生活行為方式（飲酒史、吸煙史）、個人疾病史和用藥情況等。

1.2.2 人體體質(zhì)指標及測量方法 測量過程中調(diào)查對象脫去鞋、帽、外衣，應(yīng)用已校準的自動測量儀（KIKER PIUS GL-310）完成身高、體質(zhì)量的測量，身高的測量值精確到0.10cm，體質(zhì)量的測量值精確到0.10kg；腰圍為平靜呼吸狀態(tài)下臍上1.00cm 水平的周長并精確到0.10cm；血壓測量采用進口的全自動血壓計（EASY-X-900）進行2次測量，調(diào)查對象在測量前取坐位休息片刻并停止吸煙。

1.2.3 生化指標及檢測方法 調(diào)查對象血液標本的采集在早上統(tǒng)一進行，抽取調(diào)查對象禁食10h以上的空腹靜脈血，用于空腹血糖（FPG）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）等指標的測量。

1.2.4 MS診斷標準 采用國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）（2005）的MS診斷標準，以及美國國家膽固醇教育計劃成人治療組第3次治療報告（NCEP ATP Ⅲ）2005年根據(jù)亞洲人改良的診斷標準。IDF（2005）診斷標準：中心性肥胖（女性腰圍大于或等于80cm）伴以下4項指標中的任意2項，（1）TG≥1.70mmol／L或已接受相應(yīng)治療者；（2）HDL-C＜1.29mmol／L 或已接受相應(yīng)治療者；（3）收縮壓（SBP）≥130mm Hg或舒張壓（DBP）≥85mm Hg或已接受降壓治療者；（4）FPG≥5.60 mmol／L 或此前以診斷為2型糖尿病或已接受降糖治療者。NCEP ATPⅢ（2005）診斷標準：符合以下3項或者3項以上者，（1）女性腰圍大于或等于80cm；（2）TG≥1.70 mmol／L；（3）HDL-C＜1.29mmol／L；（4）SBP≥130mm Hg或DBP≥85mm Hg；（5）FPG≥6.10mmol／L。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)采用SAS9.3統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，組間比較采用方差分析，計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗，采用Logistic回歸分析初潮年齡與MS及其組分之間的關(guān)系，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 調(diào)查對象一般情況 本研究中調(diào)查對象平均年齡為（57.10±4.55）歲，初潮年齡為9～22歲，平均（16.98±2.33）歲，平均絕經(jīng)年齡（49.85±3.35）歲，根據(jù)不同診斷標準判斷調(diào)查人群的MS粗患病率分別為35.39%［IDF（2005）］、20.57%［NCEP ATP Ⅲ（2005）］。與大于16歲組的女性比較，＜14歲組女性的年齡較小、絕經(jīng)年齡較早、有較大的BMI、腰圍、較高的TG 和DBP，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；此外，不同初潮年齡組調(diào)查對象婚姻狀況、受教育年限比較，亦差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1、2。

表1 3組對象一般情況比較（±s）

表1 3組對象一般情況比較（±s）

a：P＜0.05，與小于14歲組比較。

項目 ＜14歲組（n＝472）14～16歲組（n＝802）＞16歲組（n＝1930）年齡（歲） 55.54±4.78 56.25±4.66 57.83±4.29 a絕經(jīng)年齡（歲） 49.44±3.28 49.70±3.29 50.01±3.38a BMI（kg／m2） 25.49±3.39 24.73±3.14 24.39±3.21a 20歲BMI（kg／m2） 22.27±2.84 21.73±2.67 21.69±2.82a 10年前BMI（kg／m2） 24.02±2.98 23.43±2.93 23.23±2.92a腰圍（cm） 84.47±8.66 82.86±8.34a 82.54±8.46a空腹血糖（mmol／L） 5.45±0.99 5.44±1.07 5.40±0.90 HDL（mmol／L） 1.54±0.32 1.55±0.33 1.57±0.34 TG（mmol／L） 1.55±1.03 1.51±1.17 1.38±0.97a SBP（mm Hg） 141.88±18.21 139.80±18.29 139.67±17.76 DBP（mm Hg） 83.64±12.00 82.11±11.15 81.62±11.38 a

表2 3組對象飲酒及吸煙等指標比較［n（%）］

2.2 初潮年齡與MS患病風(fēng)險的關(guān)系月經(jīng)初潮年齡提早與女性MS 患病顯著相關(guān)。經(jīng)調(diào)整年齡后，與14～16 歲組比較，＜14歲組 的 女性患MS［IDF（2005）］和［NCEP ATP Ⅲ（2005）］標準 的OR為1.43（95%CI：1.13～1.81）和1.58（95%CI：1.20～2.07）；調(diào)整生活方式因素以及懷孕次數(shù)、20歲BMI或者20歲至今的BMI改變量后，＜14歲組的女性患MS的危險度無明顯變化，但仍然較14～16歲組高。＞16歲組的女性比14～16 歲組女性患MS 的風(fēng)險未見明顯增加（P＞0.05）。將月經(jīng)初潮年齡作為連續(xù)性變量進行計算分析，得出隨著月經(jīng)初潮年齡的提前，女性患MS 的風(fēng)險增加（P＜0.05），見表3。

表3 初潮年齡與MS的Logistic回歸分析［IDF（2005）、NCEP ATP Ⅲ（2005）］

表4 初潮年齡與MS組分的關(guān)聯(lián)分析［IDF（2005）］

2.3 初潮年齡與NS組分患病風(fēng)險的分析 以IDF（2005）為診斷標準定義MS各組分，通過Logistic回歸分析得出，經(jīng)過調(diào)整年齡、吸煙、飲酒、婚姻狀況、受教育年限以及懷孕次數(shù)后，初潮年齡與MS組分高血壓、高血糖、低HDL-C的患病風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），初潮年齡較早（＜14歲）的女性患中心型肥胖的OR 為1.44（95%CI：1.12～1.85），見表4。

3 討 論

MS是一組以多種代謝性疾病合并出現(xiàn)為特點，嚴重影響機體健康的癥候群。近年來，MS在全球范圍內(nèi)患病率呈進行性升高，而中老年女性的患病情況比男性更嚴重，巴西家庭健康計劃研究結(jié)果顯示35～65歲女性患病率約42.2%［5］，伊朗女性MS患病率約31.0%［6］。本研究中已絕經(jīng)的女性的粗患病率已達到35.39%［IDF（2005）］，因此，已絕經(jīng)女性已經(jīng)成為MS的高危人群。

本研究結(jié)果顯示，女性月經(jīng)初潮年齡與MS及其組分的相關(guān)性，分別采用IDF（2005）和NCEP ATP Ⅲ（2005）定義判斷MS得出的結(jié)論一致，月經(jīng)初潮年齡較早（＜14歲）與MS顯著相關(guān)，且與女性中心型肥胖的患病風(fēng)險明顯相關(guān)，推遲的月經(jīng)初潮年齡（＞16歲）與MS無顯著相關(guān)，僅與高TG 血癥相關(guān)性差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。德國KORA F4隊列研究隨訪1 536名32～81歲女性結(jié)果顯示，女性月經(jīng)初潮年齡小于12歲顯著增加MS的患病風(fēng)險（OR＝1.70，95%CI：1.06～2.72），而初潮年齡大于15歲與MS無顯著相關(guān)［7］；廣州生物銀行隊列研究（GBCS）調(diào)查7349 名女性后也得出同樣的結(jié)論，經(jīng)調(diào)整后初潮年齡小于12.5 歲組女性患MS 的OR為1.49（95%CI：1.22～1.82），并與中心性肥胖、高血壓、高血糖、高TG 顯著相關(guān)［8］。但本研究中月經(jīng)初潮年齡的分組與既往研究有所不同，主要是由于研究的人群不同，本研究人群的月經(jīng)平均初潮年齡為（16.98±2.33）歲，高于德國女性平均初潮年齡（13.50±1.60）歲和廣州中老年絕經(jīng)后女性的平均初潮年齡（15.40±2.10）歲，這可能是因為初潮年齡受到多種環(huán)境和基因的影響，生活方式的改變，以及體力活動的水平與初潮年齡存在顯著相關(guān)性［9］，而且本研究地區(qū)位于江蘇省中南部，經(jīng)濟文化水平較中國南方地區(qū)和國外有差異，調(diào)查對象一方面由于在童年期處于經(jīng)濟轉(zhuǎn)型的重要時期，經(jīng)歷過較長時間的饑荒和嚴重營養(yǎng)不良，月經(jīng)來潮年齡范圍廣（9～22歲），調(diào)查對象文化水平不高，中老年人居多，可能存在回憶偏倚。本研究也是長三角地區(qū)首次針對絕經(jīng)女性進行的生殖因素對MS影響的研究，結(jié)果提示，對月經(jīng)初潮年齡小于14歲的絕經(jīng)女性出現(xiàn)的各種代謝異常應(yīng)給予重視，納入預(yù)防和控制的重點，糾正不健康的生活方式，適度體力活動，提倡低脂低鹽飲食，控制過多的熱量攝入，減少中心性肥胖，從而降低心血管疾病的患病風(fēng)險。

目前MS的發(fā)病機制還沒完全明確，胰島素抵抗、中心性肥胖被認為是MS的核心［10］，月經(jīng)初潮年齡影響女性自身內(nèi)源性雌激素的分泌水平，初潮提早使得女性雌激素分泌提早，絕經(jīng)年齡較早，而女性絕經(jīng)后雌激素水平迅速降低，基礎(chǔ)代謝率及日常活動量也較絕經(jīng)前降低，更容易發(fā)生脂肪積累，導(dǎo)致脂肪組織過度堆積，引起肥胖，而肥胖是發(fā)生胰島素抵抗的主要原因，肥胖本身也是導(dǎo)致脂類代謝紊亂的重要因素，最終導(dǎo)致MS的發(fā)病風(fēng)險增加。除此之外，遺傳因素也起到重要作用，初潮年齡的提早與遺傳因素有關(guān)，目前已有全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）證實FTO 基因與月經(jīng)初潮的提前有關(guān)［11］，而FTO 是肥胖、糖尿病和MS的候選基因［12-13］。MS是一組復(fù)雜的環(huán)境和遺傳因素共同導(dǎo)致的疾病，且MS的表型異質(zhì)性強，遺傳模式復(fù)雜，而目前本研究僅在橫斷面調(diào)查的基礎(chǔ)上提供病因線索的依據(jù)，尚不能說明因果關(guān)系，研究結(jié)果可能也不完全適應(yīng)其他地區(qū)人群，因此需要進一步大樣本的前瞻性的深入研究，以期最終闡明MS的發(fā)病機制以及制定MS的早期診斷策略、早期預(yù)防糖尿病和心血管疾病的遠期危害。

［1］ 紀立農(nóng).國際糖尿病聯(lián)盟代謝綜合征全球共識定義解讀［J］.中華糖尿病雜志，2005，13（3）：175-177.

［2］ 李曉宇，馮正平，鄧華聰，等.女性絕經(jīng)年限與代謝綜合征的關(guān)系研究［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2014，43（26）：3471-3473.

［3］ Lakshman R，F(xiàn)orouhi NG，Sharp SJ，et al.Early age at menarche associated with cardiovascular disease and mortality［J］.J Clin Endocrinol Metab，2009，94（12）：4953-4960.

［4］ Cai H，Huang J，Xu G，et al.Prevalence and determinants of metabolic syndrome among women in Chinese rural areas［J］.PLoS One，2012，7（5）：e36936

［5］ Schmitt AC，Cardoso MR，Lopes H，et al.Prevalence of metabolic syndrome and associated factors in women aged 35to 65years who were enrolled in a family health program in Brazil［J］.Menopause，2013，20（4）：470-476.

［6］ Delavar MA，Lye MS，Khor GL，et al.Prevalence of metabolic syndrome among middle aged women in Babol，Iran［J］.Southeast Asian J Trop Med Public Health，2009，40（3）：612-628.

［7］ St?ckl D，Meisinger C，Peters A，et al.Age at menarche and its association with the metabolic syndrome and its components：results from the KORA F4Study［J］.PLoS One，2011，6（10）：e26076.

［8］ Heys M，Schooling CM，Jiang CQ，et al.Age of menarche and the metabolic syndrome in China［J］.Epidemiology，2007，18（6）：740-746.

［9］ 王麗麗，張樹成，賀斌，等.月經(jīng)初潮年齡變化趨勢研究［J］.中國計劃生育學(xué)雜志，2013，21（1）：63-65.

［10］ 劉道燕，余爭平，張剛，等.重慶地區(qū)代謝綜合征的環(huán)境和遺傳因素危險性分析［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2005，34（1）：51-53.

［11］ Elks CE，Perry JR，Sulem P，et al.Thirty new loci for age at menarche identified by a meta-analysis of genome-wide association studies［J］.Nature Genetics，2010，42（12）：1077-1085.

［12］ Li H，Kilpel?inen TO，Liu C，et al.Association of genetic variation in FTO with risk of obesity and type 2diabetes with data from 96，551East and South Asians［J］.Diabetologia，2012，55（4）：981-995.

［13］ Wang HN，Dong SQ，Xu H，et al.Genetic variants in FTO associated with metabolic syndrome：a meta-and gene-based analysis［J］.Mol Biol Rep，2012，39（5）：5691-5698.