阿托伐他汀影響糖尿病患者血糖控制的Meta分析

楊小生，陳勇川

（1.重慶市墊江縣中醫(yī)院藥學部 408300；2.第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院藥學部，重慶400038）

糖尿病是心腦血管疾病的獨立危險因素，與非糖尿病人群相比，糖尿病患者發(fā)生心腦血管的風險增加2～4倍［1］。他汀類藥物是羥甲基戊二酸單酰輔酶還原酶（HMG-CoA）抑制劑，多項研究證明該類藥物可通過降低總膽固醇和LDL-C水平進而顯著降低糖尿病患者發(fā)生大血管病變和死亡的風險，因此國內(nèi)外的治療指南均把他汀類藥物作為糖尿病患者預防和治療心腦血管疾病的基礎藥物［1-2］。然而，近年來對于他汀類藥物用于糖尿病引起了臨床研究人員的爭議，爭議的焦點為他汀類藥物是否導致新發(fā)糖尿病的發(fā)生及是否導致已發(fā)糖尿病血糖控制不佳。一些研究表明，他汀類藥物會影響血糖水平，并增加糖尿病患者糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）水平［3-4］；另一些研究證明，他汀類藥物不會影響糖尿病患者的血糖水平，甚至有利于糖尿病患者的血糖控制［5-6］。但這些研究大多非嚴格的隨機對照臨床試驗（randomised controlled trials，RCT），樣本量較小，隨訪時間較短，難以得到可靠的循證證據(jù)。因此，本文以他汀類藥物的主要代表藥物阿托伐他汀為研究對象，比較相關(guān)RCT，對阿托伐他汀與糖尿病患者血糖控制相關(guān)性進行Meta分析，為臨床用藥提供可靠的循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準及排除標準 納入標準：（1）試驗類型為RCT；（2）研究對象為糖尿病患者或糖尿病合并心腦血管疾病，1型和2型糖尿病不限；（3）試驗組干預措施為阿托伐他汀，劑量不限，對照組干預措施為安慰劑，兩組基線特征均衡；（4）對試驗前后受試者HbA1c濃度進行報道。排除標準：（1）非隨機對照的臨床試驗、非治療性試驗、動物試驗、細胞學試驗、個案報道等；（2）對照組為其他他汀類藥物；（3）研究對象為高糖血癥患者，未確診為糖尿病。

1.2 檢索策略 檢索Cochrane library、Medline、EMBASE、CNKI全文數(shù)據(jù)庫、萬方中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，并追查了所有納入文獻的參考文獻。中文檢索詞包括：阿托伐他汀、糖尿病、糖化血紅蛋白、血糖，英文檢索詞包括：atorvastatin，diabetes，hemoglobin A1c，plasma glucose，檢索方式包括主題詞檢索和自由詞檢索，檢索年限均從建庫到2014年10月。

1.3 觀察指標 本研究以HbA1c為主要指標，空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）為次要指標。并以不同糖尿病類型、藥物劑量和隨訪時間進行亞組分析。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.3軟件進行異質(zhì)性檢驗、選擇效應指標和統(tǒng)計模型。選擇均值差（mean difference，MD）及95%可信區(qū)間（confidence intervals，CI）為效應指標。納入研究間的異質(zhì)性采用Q檢驗，P＜0.1為顯著性水準，異質(zhì)性大小以I2值表示（范圍0～100%）。經(jīng)Q檢驗若 差 異 無 統(tǒng) 計 學 意 義（P≥0.1 或P＜0.1 且I2＜50%），選用固定效應模型進行分析；若差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.1 且I2≥50%），則選用隨機效應模型。整合結(jié)果以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究情況及質(zhì)量評價 共檢索出英文文獻312篇，中文文獻56篇，采用RCT 限定后，英文文獻剩余21篇，中文獻剩余0篇，詳細閱讀英文文獻摘要或全文，發(fā)現(xiàn)內(nèi)容重復的為1篇，評價指標不全的8篇，對照組為其他他汀類藥物的4篇，最終共納入8篇RCT 文獻。其中兩篇文獻采用了兩個阿托伐他汀劑量試驗組進行研究，1篇文獻采用相同劑量，不同藥物組合（單用阿托伐他汀和阿托伐他汀聯(lián)用omega-3ethyl esters 90）的兩個試驗組，并設立了相應的安慰劑對照，因此本文按11項研究進行統(tǒng)計分析。納入的研究基本情況見表1，兩組患者基線特征均衡，見表2。

表1 納入Meta分析的11項研究的一般資料

表2 納入Meta分析的11項研究患者基本特征

2.2 HbA1c水平的Meta分析

2.2.1 不同糖尿病類型 納入的11項研究中，10項研究對象為2型糖尿病患者，1項研究為1型糖尿病患者。按照兩種糖尿病類型進行亞組分析后，無明顯異質(zhì)性，采用固定效應模型分析。對于2型糖尿病，阿托伐他汀組HbA1c水平高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學意義［Z＝4.37，P＜0.01，MD＝0.17（95%CI：0.10～0.25）］；但對于1型糖尿病，兩組間無明顯差異［Z＝0.72，P＝0.47，MD＝-0.1 （95%CI：-0.37～0.17）］；綜合11項研究，阿托伐他汀組HbA1c水平高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學意義［Z＝4.00，P＜0.01，MD＝0.15（95%CI：0.08～0.23）］。

2.2.2 不同藥物劑量 納入的11項研究中，6項研究阿托伐他汀的劑量 為10 mg／d，3 項研究為20 mg／d，1 項研究為40 mg／d，1項研究為80mg／d。按照4種給藥劑量進行亞組分析后，無明顯異質(zhì)性，采用固定效應模型分析。給藥劑量為10 mg／d時，阿托伐他汀組HbA1c水平高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學意義［Z＝2.66，P＝0.008，MD＝0.13（95%CI：0.03～0.22）］；給藥劑量為20mg／d時，阿托伐他汀組HbA1c水平也高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學意義［Z＝3.26，P＝0.001，MD＝0.26（95%CI：0.10～0.42）］；給藥劑量為40mg／d時，兩組間無明顯差異［Z＝0.72，P＝0.47，MD＝-0.1（95%CI：-0.37～0.17）］；給藥劑量為80mg／d時，阿托伐他汀組HbA1c水平也高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學意義［Z＝2.49，P＝0.01，MD＝0.50（95%CI：0.11～0.89）］。

2.2.3 不同隨訪時間 納入的11項研究中，9項研究隨訪時間小于1年，2項研究隨訪時間均為4年。按照隨訪時間進行亞組分析后，無明顯異質(zhì)性，采用固定效應模型分析。分析結(jié)果表明，不論隨訪時間的是否長于1年，阿托伐他汀組HbA1c水平均高于安慰劑組，差異均有統(tǒng)計學意義。當隨訪時間小于1年 時，Z＝3.06，P＝0.002，MD＝0.18 （95%CI：0.06～0.29）；當隨訪時間大于1年時，Z＝2.63，P＝0.009，MD＝0.14（95%CI：0.03～0.24）。

2.3 FPG 水平的Meta分析 納入的11項研究中，只有6項研究報道了治療前后FPG 的變化情況，其中5項研究對象為2型糖尿病患者，1項研究為1型糖尿病患者。按照兩種糖尿病類型進行亞組分析后，無明顯異質(zhì)性，采用固定效應模型分析。分析結(jié)果表明，不論是1型或2型糖尿病患者，阿托伐他汀組FPG 水平與安慰劑組間均無明顯差異，當研究對象為2 型糖尿病患者時，Z＝1.21，P＝0.22，MD＝0.24 （95%CI：-0.15～0.63）；當研究對象為1型糖尿病患者時，Z＝1.00，P＝0.32，MD＝-0.20（95%CI：-0.59～0.19）；綜合6 項研究，阿托伐他汀組FPG 水平與安慰劑組間也無明顯差異［Z＝0.15，P＝0.88，MD＝0.02（95%CI：-0.26～0.30）］。

3 討 論

目前，對于糖尿病患者血糖控制的指標主要包括HbA1c、FPG 和餐后血糖。HbA1c是紅細胞內(nèi)血紅蛋白長期處于高糖環(huán)境中由非酶促反應形成糖基化的終產(chǎn)物，能夠準確反映機體糖代謝及近3個月內(nèi)的平均血糖水平，且不會因葡萄糖波動、運動或食物的影響而改變，相對于血清葡萄糖水平，HbA1c更穩(wěn)定，國外將HbA1c作為糖尿病患者長期血糖控制水平的金指標［15］。因此，本研究選擇HbA1c作為首要評價指標，F(xiàn)PG為次要評價指標。

本文的分析結(jié)果表明，阿托伐他汀會導致2型糖尿病患者HbA1c水平升高0.17%，但對1型糖尿病患者則無影響；其對型糖尿病患者HbA1c水平升高基本呈劑量依賴性，10、20和80mg亞組的MD 值分別為0.13、0.26和0.50（40mg亞組只有1項研究且為1型糖尿病患者）；本文納入的11項究中隨訪時間為12周至4年，通過不同隨訪時間的分析表明，阿托伐他汀組糖尿病患者HbA1c 水平均明顯高于安慰劑組。而對FPG 水平的Meta分析結(jié)果表明，阿托伐他汀對1型和2型糖尿病患者FPG 水平無明顯影響。該結(jié)果與HbA1c的分析結(jié)果不一致，可能是由于FPG 分析所納入的研究數(shù)量較少，樣本量僅為HbA1c分析的17.7%所致。

目前對于阿托伐他汀影響血糖控制的相關(guān)機制主要有3種：（1）阿托伐他汀可以下調(diào)GLUT4的表達，而GLUT4是脂肪細胞攝取葡萄糖的重要膜蛋白［16］；（2）阿托伐他汀使胰島素分泌減少；（3）阿托伐他汀使機體產(chǎn)生胰島素抵抗［17］。本文分析的結(jié)果表明阿托伐他汀升高2型糖尿病患者HbA1c水平，而對1型糖尿病患者則無影響，兩種類型之間的關(guān)異可能與胰島素抵抗相關(guān)，但具體的精確機制還需要進一步的深入研究。

然而值得注意的是，盡管阿托伐他汀可能會導致HbA1c水平的升高，但是一方面升高的0.17%是否具有臨床意義值得商榷，另一方面臨床醫(yī)生和患者應該權(quán)衡阿托伐他汀降低糖尿病患者心血管疾病的風險所帶來的受益以及HbA1c水平的升高所帶來的風險。另外Meta分析結(jié)果并非一成不變，目前納入的文獻數(shù)量及樣本量有限，今后需要更多前瞻性、大樣本、雙盲隨機對照多中心臨床研究和更長期的研究，使研究結(jié)果更具客觀性及可靠性。

［1］ 中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中國2 型糖尿病防治指南（2013年版）［J］.中國糖尿病雜志，2014，6（8）：2-42.

［2］ Stone NJ，Robinson JG，Lichtenstein AH，et al.2013 ACC／AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults a report of the American college of cardiology／American heart association task force on practice guidelines［J］.J Am Coll Cardiol，2014，63（25B）：2889-2934.

［3］ Kei A，Liberopoulos E，Elisaf M.Effect of hypolipidemic treatment on glycemic profile in patients with mixed dyslipidemia［J］.Atherosclerosis，2014，235（2）：E254.

［4］ Simsek S，Schalkwijk CG，Wolffenbuttel B.Effects of rosuvastatin and atorvastatin on glycaemic control in Type 2 diabetes-the CORALL study［J］.Diab Med，2012，29（5）：628-631.

［5］ Liu PY，Lin LY，Lin HJ，et al.Pitavastatin and atorvastatin Double-Blind randomized ComPArative study among HiGh-Risk patients，including ThOse with type 2diabetes mellitus，in Taiwan（PAPAGO-T study）［J］.PLoS One，2013，8（10）：e76298.

［6］ Chapman MJ，Orsoni A，Robillard P，et al.Effect of highdose pitavastatin on glucose homeostasis in patients at elevated risk of new-onset diabetes：insights from the CAPITAIN and PREVAIL-US studies［J］.Curr Med Res Opin，2014，30（5）：775-784.

［7］ Colhoun HM，Betteridge DJ，Durrington PN，et al.Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study（CARDS）：multicentre randomised placebo-controlled trial［J］.Lancet，2004，364（9435）：685-696.

［8］ Berkplanken I，Hoogerbrugge N，Jansen H，et al.The effect of aggressive versus standard lipid lowering by atorvastatin on diabetic dyslipidemia-The DALI Study：a double-blind，randomized，placebo-controlled trial in patients with type 2diabetes and diabetic dyslipidemia［J］.Diabetes Care，2001，24（8）：1335-1341.

［9］ Freed MI，Ratner R，Marcovina SM，et al.Effects of rosiglitazone alone and in combination with atorvastatin on the metabolic abnormalities in type 2，diabetes mellitus［J］.Am J Card，2002，90（9）：947-952.

［10］ Goyal A，Singh S，Tandon N，et al.Effect of atorvastatin on pancreatic Beta-Cell function and insulin resistance in type 2diabetes mellitus patients：a randomized pilot study［J］.Can J Diabetes，2014，38（6）：466-472.

［11］ Knopp RH，D′emden M，Smilde JG，et al.Efficacy and safe of atorvastatin in the prevention of cardiovascular end points in subjects with type 2diabetes-The Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus（Aspen）［J］.Diabetes Care，2006，29（7）：1478-1485.

［12］ Konduracka E，Galicka-Latala D，Cieslik G，et al.Effect of atorvastatin on endothelial function and inflammation in long-duration type 1diabetic patients without coronary heart disease and arterial hypertension［J］.Diabetes Obes Metab，2008，10（9）：719-725.

［13］ Neil H，Ceglarek U，Thiery J，et al.Impact of atorvastatin and omega-3ethyl esters 90on plasma plant sterol concentrations and cholesterol synthesis in type 2diabetes：A randomised placebo controlled factorial trial［J］.Atherosclerosis，2010，213（2）：512-517.

［14］ Tanaka A，Yamada N，Saito Y，et al.A double-blind trial on the effects of atorvastatin on glycemic control in Japanese diabetic patients with hypercholesterolemia［J］.Clinica Chimica Acta，2001，312（1／2）：41-47.

［15］ Knowler WC，Edelstein SL，Goldberg RB，et al.HbA1cas a Predictor of Diabetes and as an Outcome in the Diabetes Prevention Program：A Randomized Clinical Trial［J］.Diabetes Care，2014，20（1）：11-15.

［16］ Takaguri A，Satoh K，Itagaki M，et al.Effects of atorvastatin and pravastatin on signal transduction related to glucose uptake in 3T3L1adipocytes［J］.J Pharmacol Sci，2008，107（1）：80-89.

［17］ Mabuchi H，Higashikata T，Kawashiri M，et al.Reduction of serum ubiquinol-10and ubiquinone-10levels by atorvastatin in hypercholesterolemic patients［J］.J Atheroscler Thromb，2005，12（2）：111-119.