超聲測量胎兒頸項(xiàng)透明層厚度與孕中期母體血清學(xué)檢測篩查唐氏綜合征

朱繼紅，陳英紅，文 珂，夏 輝

（河南大學(xué)淮河醫(yī)院超聲科，河南開封475000）

唐氏綜合征（Down synerome，DS）又稱先天愚型和21-三體綜合征，為最常見的染色體疾病之一，占受孕人數(shù)的1／150～1／100［1］。該癥的臨床特征表現(xiàn)為智力低下和心血管畸形，目前對這種疾病尚無有效的治療方法。因此，產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)DS 患兒，防止和減少DS患兒的出生，是當(dāng)前產(chǎn)前診斷的重要任務(wù)。本研究采用測量頸項(xiàng)透明層厚度（nuchal translucency，NT）與中孕期母體血清二聯(lián)檢測甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）和游離β絨毛膜促性腺激素（free-β-HCG）來篩查DS，并對二者單項(xiàng)和聯(lián)合篩查的結(jié)果進(jìn)行比較、分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010年6月至2014年3月來本院婦產(chǎn)保健門診及住院的單胎孕婦資料。在知情同意下，孕婦于孕11～14周進(jìn)行超聲測定NT，孕15～21周進(jìn)行母血清標(biāo)志物AFP和游離-β-HCG 測定，兩項(xiàng)篩查均參加者共2 205例，年齡19～43歲，平均27.8歲。參加篩查的孕婦均分別填表記錄其檢查結(jié)果及聯(lián)系方式。

1.2 超聲檢查 超聲檢測NT 具有可重復(fù)且無創(chuàng)的優(yōu)點(diǎn)，是目前對出生缺陷進(jìn)行監(jiān)測的首選影像學(xué)技術(shù)［2］。取得胎兒正中矢狀切面圖（此切面亦是測量頭臂長的標(biāo)準(zhǔn)切面），并在胎兒自然姿勢時(shí)測量。將圖像放大，使影像只顯示胎兒頭部及上胸，并確認(rèn)胎兒背部皮膚。在頸部皮膚高回聲帶的深部顯示無回聲或低回聲帶即為NT，測量時(shí)應(yīng)在NT 最寬處測量垂直于皮膚光帶的距離。重復(fù)測量，并記錄測量所得的最大數(shù)值。

1.3 血清學(xué)檢測 取孕婦靜脈血2mL，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）定量檢測AFP 和游離-β-HCG。根據(jù)檢測結(jié)果，采用DS產(chǎn)前篩查分析系統(tǒng)軟件評估DS 風(fēng)險(xiǎn)率。孕11～14周NT≥3mm；孕15～21周DS風(fēng)險(xiǎn)率≥1／270，為高危孕婦。

1.4 隨訪 對篩查出的NT 和／或DS高危孕婦進(jìn)行遺傳學(xué)咨詢，在知情同意下進(jìn)行羊膜腔穿刺羊水細(xì)胞染色體檢查。對所有參加產(chǎn)前篩查的孕婦追蹤至妊娠結(jié)局，隨訪方式主要為電話隨訪和病例隨訪。從而得出單項(xiàng)、聯(lián)合篩查對DS及其他不良結(jié)局胎兒風(fēng)險(xiǎn)評估的靈敏度、特異度、假陽性率、假陰性率等。

表1 篩查高危及進(jìn)一步檢查情況（n）

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 2 205例篩查孕婦中，孕早期檢出NT 高危84例，陽性率3.8%；所有孕早期做NT 測定的孕婦均參加孕中期血清學(xué)檢測，孕中期檢出DS 高危132 例，陽性率近6.0%。具體高危分布情況及進(jìn)一步檢查情況見表1。對篩查出NT 和（或）DS的高危孕婦均進(jìn)行遺傳學(xué)咨詢，在知情同意下共計(jì)12例進(jìn)行羊膜腔穿刺羊水細(xì)胞染色體檢查，其中染色體核型異常6例（含21-三體3例，13-三體2例，18-三體1例）。對所有進(jìn)行過篩查的孕婦進(jìn)行了回訪，發(fā)現(xiàn)了19例其他胎兒異常：孕中期死胎4例，心臟畸形4例，多發(fā)畸形3例，無腦兒1例，雙腎缺如1例，膈疝1例，腦積水1例，腹裂1例，多囊腎1例，露腦1例，胎兒面部畸形1例。

2.2 單項(xiàng)超聲測定胎兒NT 厚度篩查結(jié)果 參加篩查者2 205例，其中NT 增厚者84例，NT 正常者2 121例。NT 增厚組胎兒異常者14例（含2例DS），NT 正常組胎兒異常者11例（含1例DS）。胎兒NT 厚度預(yù)測胎兒異常的靈敏度56.0%，特異度96.8%，假陽性率83.0%，假陰性率0.5%；預(yù)測DS的靈敏度66.7%，特異度96.3%，假陽性率97.6%，假陰性率0.047%。

2.3 單項(xiàng)母體血清學(xué)二聯(lián)檢測篩查結(jié)果 參加篩查者2 205例，其中DS高危者132例，DS低危者2 073例。高危組胎兒異常者18 例（含2 例DS），低危組胎兒異常者7 例（含1 例DS）。單項(xiàng)母體血清學(xué)二聯(lián)檢測預(yù)測胎兒異常的靈敏度72.0%，特異度94.8%，假陽性率86.4%，假陰性率0.3%；預(yù)測DS的靈敏度67.0%，特異度94.1%，假陽性率98.5%，假陰性率0.048%。

2.4 超聲測定胎兒NT 厚度與母體血清學(xué)二聯(lián)檢測聯(lián)合篩查結(jié)果 參加聯(lián)合篩查者2 205例，其中NT＋DS高危者22例，NT＋DS低危者2 011 例。高危組胎兒異常者8 例（含1 例DS），低危組胎兒異常者1例。聯(lián)合篩查預(yù)測胎兒異常的靈敏度32.0%，特異度99.4%，假陽性率64.0%，假陰性率0.8%。預(yù)測DS 的靈敏度33.0%，假陽性率95.500%，假陰性率0.092%。

2.5 單項(xiàng)、聯(lián)合篩查的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 單項(xiàng)超聲測定胎兒NT厚度組與單項(xiàng)母體血清學(xué)二聯(lián)檢測組，兩組發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.541），兩種檢測方法的一致性K＝0.034，可以認(rèn)為兩種方法檢查結(jié)果一致。結(jié)果顯示聯(lián)合篩查檢測胎兒異常及DS的特異度增高，假陰性率也增高，與單項(xiàng)篩查比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討 論

3.1 NT 篩查DS原理 NT 增厚的病因目前有以下幾種解釋：（1）染色體核型異常。自20世紀(jì)90年代早期，NT 增厚與染色體異常之間的關(guān)系就已被知曉［3］。最常見的染色體異常為DS，此外三倍體、13-三體、18-三體等亦可出現(xiàn)NT 增厚。其可能與膠原纖維網(wǎng)發(fā)育紊亂，使頸部皮膚發(fā)生海綿狀改變所致。循證醫(yī)學(xué)證明，在納入超過200 000名孕婦，包括超過900個DS胎兒的合并數(shù)據(jù)中，若假陽性率為5%，通過胎兒NT 可篩查出超過75%的DS及其他嚴(yán)重染色體異常的胎兒［4］。（2）染色體核型正常的胎兒，有先天性心臟缺損時(shí)常出現(xiàn)NT 增厚［5］，可能由于發(fā)生暫時(shí)性的心衰，致淋巴液回流受阻而聚集于頸部所致。所以，NT 增厚但染色體正常的胎兒，超聲的隨訪檢查在整個孕期顯得尤為重要［6］。DS的NT 增厚可能是這兩種因素綜合作用的結(jié)果［7］。有文獻(xiàn)報(bào)道，NT 厚度測量，靜脈導(dǎo)管血流檢測及三尖瓣反流是近年來胎兒先天性心臟病早期篩查常用的3 種間接法［8-9］。（3）某些綜合征、骨骼系統(tǒng)畸形、先天性膈疝等。孕早期NT 異常征象是提示胎兒結(jié)構(gòu)異常敏感而又特異的超聲指標(biāo)，NT 越厚，發(fā)生胎兒畸形的概率越高［10］。密切隨診觀察NT 的變化情況對于判斷預(yù)后、判斷胎兒是否有染色體核型異常有一定的幫助［11］。已有多項(xiàng)研究證實(shí)胎兒NT 增厚會明顯加大其一些遺傳性綜合征、多種結(jié)構(gòu)異常及神經(jīng)發(fā)育遲緩等的風(fēng)險(xiǎn)性［12］。

3.2 血清學(xué)標(biāo)記物篩查DS原理 AFP 是最早被用于篩查DS的血清標(biāo)記物，可同時(shí)篩查DS 和其他異常的胎兒［13］。在15～21周，隨孕周的增加血中AFP 水平明顯增高。但DS患兒較正常胎兒發(fā)育遲緩，AFP增加相對較慢，低于同孕周的平均水平，其血清AFP水平為正常孕婦的70%，即平均MoM 值為0.7～0.8。另外，有報(bào)道稱AFP需同時(shí)結(jié)合其他檢查對篩查才有意義［14］。HCG 是由α-β二聚體糖蛋白組成，其中β-HCG 是敏感性最高的標(biāo)記物。在孕15～21 周，隨孕周增加β-HCG 水平明顯下降。但在DS孕婦中，可能與胎盤發(fā)生水腫及肥厚以致β-HCG 分泌量增加有關(guān)［15］，β-HCG 明顯高于同孕周的平均水平。加上β-HCG 血清篩查檢出率高，故成為篩查DS必選的血清標(biāo)記物［16］。本研究孕中期母體血清學(xué)檢測除了可以篩查出DS胎兒外，也可篩查出其他染色體異常及胎兒發(fā)育異常［17-18］。

3.3 聯(lián)合方案 即孕早期NT 厚度與孕中期母體血清學(xué)二聯(lián)檢測聯(lián)合篩查。余章斌等［19］對來自6個國家的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，綜合定量評價(jià)血清生化標(biāo)記物聯(lián)合NT 厚度在產(chǎn)前診斷DS中的應(yīng)用價(jià)值。結(jié)果表明聯(lián)合篩查對DS產(chǎn)前診斷的敏感度、特異度和診斷的準(zhǔn)確性均較高。

目前，國內(nèi)外對NT 增厚與胎兒染色體異常聯(lián)系有較多報(bào)道，但是采用哪一種篩查方案能達(dá)到更高的檢出率，降低假陽性率才是目前較為關(guān)注的問題。本研究中，單獨(dú)用NT 和母體血清學(xué)檢測，其檢測結(jié)果一致。若二者聯(lián)合篩查，雖不能增加患者檢出的比例（靈敏度降低），但可以提高篩查的特異度，降低假陽性率，增加非DS患者的排除能力，提高DS胎兒的檢出率［20-21］，使侵入性的羊水穿刺更有針對性。作者建議NT 和血清學(xué)檢測兩項(xiàng)均提示高危的孕婦，應(yīng)該做進(jìn)一步診斷以減少DS胎兒的出生，這對提高出生人口質(zhì)量有著重要的意義。

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