頭孢孟多合成最佳工藝條件研究

郭 英， 付 濤

(石家莊職業(yè)技術(shù)學(xué)院 化學(xué)工程系，河北 石家莊 050081)

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頭孢孟多合成最佳工藝條件研究

郭 英， 付 濤

(石家莊職業(yè)技術(shù)學(xué)院 化學(xué)工程系，河北 石家莊 050081)

在基團保護、基團活化、?；磻?yīng)時間、溫度、物料配比等不同條件下進(jìn)行試驗得出，采用 7-TMCA與苯羥乙酸為原料合成頭孢孟多的最佳工藝條件為：7-TMCA進(jìn)行硅烷基化保護，采用羧基二咪對苯羥乙酸進(jìn)行羧基活化，縮合酰化反應(yīng)時間約為10～12 h，縮合?；磻?yīng)溫度為20～25 ℃，7-TMCA與苯羥乙酸物料配比約為1∶2.

頭孢孟多；7-TMCA；影響因素；最佳工藝條件

頭孢孟多是頭孢孟多酯鈉的游離酸，又稱羥芐四唑頭孢菌素、先鋒孟多等，合成藥物中目標(biāo)產(chǎn)物為頭孢孟多酯鈉，藥物代謝過程中產(chǎn)生頭孢孟多[1].頭孢孟多酯鈉的化學(xué)名為7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3[(1-甲基-1H-四唑-5基)巰甲基]-3頭孢烯-4-羧酸鈉鹽，分子式為C19H18N6NaO6S2，結(jié)構(gòu)式如圖1所示，分子量為512.50[2].它為白色或類白色的結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，極易引濕，在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇或乙醚中不溶，比旋度約為-35.0°～-44.0°.

圖1 頭孢孟多結(jié)構(gòu)式

頭孢孟多(Cefamandole)是1983年由鹽野義公司以商品名Kefdole獲準(zhǔn)在日本上市的第二代頭孢菌素，國內(nèi)由上海新先鋒獨家生產(chǎn)并上市.截止到目前，合成頭孢孟多酯鈉的傳統(tǒng)工藝方法主要有活性酯法[3-4]和酰氯法[5-7]兩種，以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)或7-氨基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢-4-羧酸(7-TMCA)作為起始原料合成.活性酯法工藝復(fù)雜，合成總收率不高，且部分原材料具有高毒性和高過敏性等，因此不適合工業(yè)化生產(chǎn)[8].酰氯法合成工藝路線相對簡單，適合于工業(yè)化生產(chǎn)，影響其產(chǎn)品質(zhì)量和收率的關(guān)鍵因素有硅烷基化保護試劑、反應(yīng)溶劑、結(jié)晶溶劑等.本文試圖研究使用高質(zhì)量7-TMCA和苯羥乙酸為原料，通過縮合、結(jié)晶獲得頭孢孟多的最佳工藝條件，以提高產(chǎn)品的收率.

1 設(shè)計合成路線

使用通過甲硫四氮唑和7-ACA三位縮合獲得的高質(zhì)量的7-TMCA 和苯羥乙酸為原料，通過7位縮合及此后的結(jié)晶過程獲得高質(zhì)量的頭孢孟多.擬采用的合成路線如下：

(1)7-ACA與甲巰四氮唑(1-甲基-5-巰基-1，2，3，4-四氮唑)經(jīng)3位縮合反應(yīng)生成7-TMCA.

(2)苯羥乙酸的羧基反應(yīng)活性不高，采用苯羥乙酸與羧基二咪反應(yīng)生成活性酯(苯羥乙?；?1-咪唑)，提高縮合酰化反應(yīng)的活性.

(3)對7-TMCA的7位氨基和2位羧基進(jìn)行硅烷化保護.

(4)經(jīng)硅烷化保護的7-TMCA與活性酯經(jīng)7位縮合反應(yīng)生成游離的頭孢孟多酸.

(5)游離頭孢孟多酸與異辛酸鈉合成得到頭孢孟多酯鈉.

2 影響因素分析

采用7-TMCA與苯羥乙酸合成頭孢孟多，合成過程的影響因素包括基團保護、基團活化、縮合?；磻?yīng)的反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間等[9].

2.1 基團保護的影響

7-TMCA(7-氨基-3-[ (1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫甲基]頭孢烷酸鹽酸鹽)2位的羧基與7位的氨基在合成頭孢孟多過程中對合成反應(yīng)有一定影響.表1 給出了在其他合成條件不變時，7-TMCA硅烷基化保護與否的對比實驗結(jié)果.

表1 7-TMCA硅烷基化保護與否的實驗結(jié)果

從表1可以看出，7-TMCA硅烷基化保護后目標(biāo)產(chǎn)物的重量收率大大提高.文獻(xiàn)[10]和文獻(xiàn)[3]早期的研究也指出，在羧酸縮合?；磻?yīng)中，仲胺活性高于伯胺，脂肪胺活性高于芳香胺.7-TMCA硅烷基化不僅可以有效保護7位氨基，而且經(jīng)硅烷基化后，伯胺變?yōu)橹侔?，反?yīng)活性和取向都得到提升.2位的羧基呈酸性，如果不加以保護，復(fù)雜反應(yīng)時易發(fā)生重排，對反應(yīng)條件要求會更加苛刻.因此，7-TMCA硅烷基化保護有利于合成過程的順利進(jìn)行.

2.2 基團活化的影響

苯羥乙酸羧基位與7-TMCA直接縮合?；姆磻?yīng)條件十分苛刻.有報道指出，a-羥基乙酸與芐胺的羧酸和胺的直接縮合反應(yīng)需在90 ℃下長時間共熱回流才能完成，且轉(zhuǎn)化率較低[9].苯羥乙酸羧基位基團活化與否對整個合成線路的影響的單因素實驗見表2，它給出了在不同的苯羥乙酸羧基位基團活化的情況下，頭孢孟多酯鈉的收率情況.

表2 苯羥乙酸羧基位基團活化與否的實驗結(jié)果

由表2可知，不進(jìn)行苯羥乙酸羧基活化得不到目標(biāo)產(chǎn)物.提高反應(yīng)回流溫度，同時在體系中加入甲苯進(jìn)行共沸，以蒸餾出反應(yīng)過程中產(chǎn)生的水，頭孢孟多的重量收率為48%.這表明苯羥乙酸直接與7-TMCA縮合?；姆磻?yīng)十分緩慢，在以苯羥乙酸與7-TMCA為基礎(chǔ)合成頭孢孟多時，對苯羥乙酸羧基的活化十分必要.

2.3 縮合酰化反應(yīng)時間的影響

縮合?；磻?yīng)是頭孢孟多合成過程最重要的一步.本文采用單因子變量法研究縮合?；磻?yīng)的反應(yīng)時間對合成路線的影響，不同?；磻?yīng)時間下目標(biāo)產(chǎn)物收率的變化曲線見圖2.

圖2 不同?；磻?yīng)時間下目標(biāo)產(chǎn)物收率的變化曲線

從圖2可以看出，隨?；磻?yīng)時間的延長，目標(biāo)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率逐漸增加，當(dāng)反應(yīng)時間達(dá)12 h后，目標(biāo)產(chǎn)物收率變化不大，說明反應(yīng)已達(dá)到平衡.反應(yīng)速度在開始的一段時間內(nèi)很快，隨著反應(yīng)時間的延長，反應(yīng)速度減慢，當(dāng)反應(yīng)趨于平衡時，正逆反應(yīng)速度趨于一致，目標(biāo)產(chǎn)物不再增加.

2.4 縮合酰化反應(yīng)溫度的影響

縮合?；磻?yīng)的反應(yīng)溫度是影響酰化反應(yīng)進(jìn)行的重要因子，也是反應(yīng)按設(shè)計路線進(jìn)行時必須嚴(yán)格控制的變量.不同反應(yīng)溫度對目標(biāo)產(chǎn)物重量收率的影響情況見圖3.

從圖3可以看出，在0～20 ℃時，目標(biāo)產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率逐步增加.在設(shè)計本試驗時，充分考慮了反應(yīng)平衡問題，設(shè)定的反應(yīng)時間均為12 h，目標(biāo)產(chǎn)物收率逐漸增加，當(dāng)溫度升到20 ℃以上時，目標(biāo)產(chǎn)物重量收率變化不大，這表明溫度只能在一定范圍內(nèi)提高反應(yīng)的速度.同時考慮經(jīng)濟效應(yīng)，在20～25 ℃下，反應(yīng)基本不需要輔助加熱或降溫系統(tǒng)，最為經(jīng)濟.

圖3 不同反應(yīng)溫度對目標(biāo)產(chǎn)物重量收率的影響

3 最佳工藝條件確定

綜合考慮7-TMCA與苯羥乙酸合成頭孢孟多的影響因素，對比基團保護、基團活化、縮合?；磻?yīng)的反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間和物料配比對重量收率的影響，選擇部分影響因素確定正交試驗條件，并確定它們的變化范圍為：n7-TMCA/n苯羥乙酸為1∶1～1∶4,反應(yīng)溫度為5～35 ℃，反應(yīng)時間為1～16 h.具體情況見表3.

表3 試驗設(shè)計方案及結(jié)果

試驗結(jié)果表明，7-TMCA進(jìn)行硅烷基化保護、采用羧基二咪對苯羥乙酸進(jìn)行羧基活化、縮合酰化反應(yīng)時間約為10～12 h、縮合?；磻?yīng)溫度為20～25 ℃，7-TMCA與苯羥乙酸物料配比約為1∶2時，頭孢孟多的收率最高.

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責(zé)任編輯：金 欣

On the synthesis technology conditions of cefamandole

GUO Ying, FU Tao

(Department of Chemistry,Shijiazhuang Vocational Technology College,Shijiazhuang,Hebei 050081,China)

An experiment is done under different conditions,i.e.,with protective group,gruop activation,acylation reaction time,temperature,ratio of raw materials. 7-TMCA protected silylated group uses carboxy hydroxyl terephthalic acid carboxy,with the condensation reaction of acylation of being about 10 to 12 hours,condensation temperature of acylation reaction 20～25 ℃,and ratio of 7-TMCA glycolic acid and benzene material about 1∶2.

cefamandole; 7-TMCA; influencing factor; optimal process conditions

2015-04-05

郭 英(1969-),女，吉林長春人，石家莊職業(yè)技術(shù)學(xué)院高級實驗師，碩士，研究方向：化工醫(yī)藥實踐教學(xué).

1009-4873(2015)02-0045-04

TQ460.6

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