西黃丸治療惡性腫瘤的進展和展望

郭秋均 李叢煌 花寶金

西黃丸出自清朝王維德所著的《外科全生集》，由牛黃、麝香、乳香、沒藥等組成，其中牛黃清熱解毒，麝香破血化瘀，乳香、沒藥活血行氣，消腫止痛。以上四味相合，共奏清熱解毒，活血化瘀之功，最后以黃米飯為丸，顧護胃氣，祛邪而不傷正。王維德記載西黃丸可以治療乳巖、橫、瘰、痰核、流注、肺癰、小腸癰等惡疾，現(xiàn)西黃丸多以單用或配合現(xiàn)代抗腫瘤手段而治療多種腫瘤疾病?，F(xiàn)就西黃丸防治腫瘤的研究進展及展望作一綜述。

1 臨床研究

1.1 聯(lián)合化療減毒增效

全身化療是惡性腫瘤的主要治療手段之一，按照治療目的的不同可以分為術前新輔助化療、術后輔助化療以及腫瘤復發(fā)轉移后的姑息性化療等。西黃丸聯(lián)合化療對多種惡性腫瘤有效，并對西醫(yī)治療起到減毒增效的作用。傅向平等［1］研究了西黃丸聯(lián)合順鉑+多西他賽+5-氟尿嘧啶化療方案對晚期胃癌患者的臨床療效，結果顯示西黃丸聯(lián)合治療組總有效率、總毒副反應發(fā)生率均優(yōu)于對照組，說明西黃丸聯(lián)合順鉑+多西他賽+5-氟尿嘧啶化療方案可以更有效的延緩腫瘤病灶的生長。郭卉等［2］觀察西黃丸聯(lián)合長春瑞濱+順鉑化療方案治療中晚期非小細胞肺癌的臨床效果，結果顯示治療組在臨床受益率、中位生存期、疾病進展時間、1年生存期、2年生存期等臨床評價指標方面均優(yōu)于對照組。在婦科腫瘤方面，西黃丸聯(lián)合紫杉醇+表柔比星+環(huán)磷酰胺化療方案輔助治療乳腺癌術后患者，可以提高患者2年無進展生存率、總生存率以及化療后KPS評分［3］。另外，在非實體腫瘤的治療中，西黃丸聯(lián)合環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松方案可以提高非霍奇金淋巴瘤患者的3年生存率并改善相關中醫(yī)證候療效評分［4］。

表1 西黃丸治療惡性腫瘤的臨床應用

1.2 提高介入治療療效

與全身化療相比，介入治療可以更好的靶向實體腫瘤，可以有效的減輕腫瘤負荷，且全身毒副反應相對較小。西黃丸聯(lián)合介入治療肝癌等實體腫瘤取得了不錯的療效。劉博等［5］觀察了西黃丸聯(lián)合介入化療治療中晚期肝癌的臨床療效，結果顯示西黃丸聯(lián)合介入化療治療組能夠提高患者1年生存期和生存質量。王海燕等［6］亦研究了西黃丸聯(lián)合血管介入化療對中晚期惡性腫瘤的治療作用，包括治療肺癌、肝癌、肝轉移癌、結直腸癌等患者，結果發(fā)現(xiàn)西黃丸配合上述治療措施能夠起到穩(wěn)定病灶等作用。

1.3 治療骨轉移

骨轉移是晚期腫瘤患者臨床常見的轉移部位，常常造成患者劇烈的疼痛以及病理性骨折等繼發(fā)癥狀疾病，嚴重影響患者的生活質量。賈文娟等［7］研究發(fā)現(xiàn)，西黃丸聯(lián)合唑來膦酸治療乳腺癌骨轉移可以獲得更好的臨床總有效率，改善患者的骨痛癥狀，提高患者生存質量。熊露等［8］的研究也發(fā)現(xiàn)單獨口服西黃丸對肺癌、乳腺癌、前列腺癌等導致的骨轉移疼痛有一定的緩解作用。

綜上所述，西黃丸在惡性腫瘤治療的臨床應用范圍廣泛，近年來還有研究報道單獨口服西黃丸治療惡性腫瘤的臨床觀察研究報道，現(xiàn)一并總結于表1。

2 基礎研究

西黃丸自古至今在多種腫瘤疾病治療中發(fā)揮著一定的作用，隨著現(xiàn)代科學技術的發(fā)展，更多的研究開始探索西黃丸抗腫瘤的內在分子機制。

2.1 抑制腫瘤細胞增殖

無限制的自我增值是惡性腫瘤細胞最基本的特征之一［19］，研究發(fā)現(xiàn)西黃丸可以抑制多種腫瘤細胞的增值能力。多玥荷等［20］建立了LoVo人結腸癌裸鼠皮下移植瘤模型，發(fā)現(xiàn)西黃丸可以抑制細胞外調節(jié)蛋白激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2)的磷酸化、抑制ERK/絲裂原活化 蛋 白 激 酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號通路從而抑制人結腸癌裸鼠移植瘤的增殖，延緩腫瘤的生長。也有研究發(fā)現(xiàn)西黃丸浸提液可以影響人原發(fā)性肝癌SMMC7721細胞及宮頸癌U14細胞的細胞周期，將腫瘤細胞阻滯在G2-M期，說明西黃丸可能是通過影響細胞周期來發(fā)揮抑瘤效應的［21］。再有研究表明西黃丸可以下調小鼠肝癌H22細胞荷瘤小鼠瘤組織中抗凋亡基因bcl-2的mRNA表達，從而逆轉腫瘤細胞的抗凋亡途徑，以達到抑瘤作用的［22］。腫瘤干細胞是腫瘤細胞群中惡性程度高、耐藥及侵襲能力較強的細胞亞群，肖樺等［23］的研究發(fā)現(xiàn)西黃丸可以通過抑制β-鏈蛋白的表達、阻止Wnt通路的激活而肺癌細胞系LAC干細胞的增殖。

2.2 抑制腫瘤細胞侵襲轉移

腫瘤細胞的侵襲轉移能力是其復發(fā)轉移的基礎。腫瘤細胞通過分泌基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)來降解細胞外基質，分泌血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)促進血管生成，為腫瘤細胞的浸潤和遷移提供了必要的基礎和途徑。同時，腫瘤細胞還可以通過上皮間質轉化途徑(epithelial-mesenchymal transition，EMT)由上皮細胞向間質細胞表型轉化，促使腫瘤細胞局部侵襲和遠端轉移［24］。

西黃丸可以抑制小鼠乳腺癌4T1細胞移植瘤模型中MMP-9的表達，以及肝癌SMMC7721細胞的MMP-2、MMP-9表達，從而抑制腫瘤細胞對細胞外基質的重塑以及侵襲轉移［25-26］。還有研究發(fā)現(xiàn)西黃丸可以通過調控ERK通路及ZEB1-SCRIB循環(huán)，調節(jié)E鈣粘連蛋白(E-Cadherin)和N鈣粘連蛋白(N-Cadherin)的表達來抑制人結腸癌LoVo細胞的EMT過程，從而抑制腫瘤細胞的侵襲轉移［27］。

2.3 抑制血管生成

腫瘤血管生成是影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素，是一個由腫瘤細胞、間質細胞及其細胞外微環(huán)境共同參與的復雜過程。腫瘤細胞生長、增殖迅速，需要大量的氧氣和營養(yǎng)物質，這促使腫瘤組織內血管增生，為其輸送生長所必需的養(yǎng)料和提供遠處轉移的通道，同時也有研究認為腫瘤組織內的部分新生毛細血管因生長畸形并沒有真正的發(fā)揮其應有的運輸功能，反而促進了腫瘤局部的乏氧狀況，促進腫瘤的進展和逃逸［28］。因此抑制腫瘤血管生成是防治腫瘤進展轉移的重要環(huán)節(jié)。

有研究者使用斑馬魚胚胎為模型研究西黃丸對血管生成的抑制作用，發(fā)現(xiàn)西黃丸甲醇浸提液可以顯著抑制斑馬魚胚胎體節(jié)間血管生長，半數(shù)抑制質量濃度IC50約為29.6 mg/L，進一步的研究發(fā)現(xiàn)，西黃丸中人工牛黃與乳香可能是抑制斑馬魚胚胎的血管生成的主要藥物組份［29-30］。另外，西黃丸還可以通過直接抑制荷瘤小鼠腫瘤組織中的VEGF的表達而抑制腫瘤血管生成［17］。

2.4 調控腫瘤免疫微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境是腫瘤組織中的重要組成部分，免疫細胞在腫瘤細胞外微環(huán)境中占有相當大的組份，構成腫瘤免疫微環(huán)境。在腫瘤組織中，腫瘤微環(huán)境分泌的免疫抑制因子促使免疫細胞向免疫抑制表型轉化，非但不能殺傷腫瘤細胞，反而促進腫瘤細胞的增值侵襲，促進腫瘤細胞外基質重塑及血管淋巴管生成［31］。

西黃丸對荷瘤機體和免疫微環(huán)境具有調節(jié)作用。西黃丸乙醇提取物可以提高荷瘤大鼠外周血中IL-2、IFN-γ的表達水平、降低IL-10的表達水平以及調節(jié) CD3+、CD4+、CD8+的 T淋巴細胞比例［32］。西黃丸揮發(fā)油組分除上述作用外，還可以提高抗原呈遞細胞表面B-7分子的表達水平，通過增強抗原呈遞細胞與T細胞的共刺激表達而提高T細胞介導的腫瘤免疫功能［33］。另外，西黃丸還可以抑制荷瘤小鼠脾臟中調節(jié)性T細胞(Treg)及腫瘤組織中髓系免疫抑制細胞(MDSCs)的表達含量，逆轉腫瘤免疫抑制微環(huán)境［17］。

3 研究展望

3.1 提高臨床研究證據(jù)等級

目前關于西黃丸的臨床研究多以臨床觀察、病案報道為主，臨床證據(jù)等級偏低，而隨機對照實驗的病例例數(shù)有限，缺乏說服力。同時，關于西黃丸的不良反應報道，尚缺乏大樣本的臨床統(tǒng)計和分析。在現(xiàn)有臨床研究基礎上，結合現(xiàn)代研究成果，開展西黃丸對于優(yōu)勢腫瘤病種的多中心、隨機對照臨床試驗，還可以增強西黃丸臨床效用的說服力。

3.2 探索西黃丸主要成分及其作用靶點

盡管目前的基礎研究對于西黃丸作用于腫瘤細胞、血管生成及其免疫微環(huán)境等方面的研究取得了一定的進展，但對于其中的具體作用分子機制及靶點還有待進一步探究。如賈致俊等［18］的研究發(fā)現(xiàn)西黃丸可以作用于ERK通路及ZEB1-SCRIB循環(huán)來抑制腫瘤細胞的侵襲轉移，ERK通路可以介導腫瘤細胞的多種生物學行為，那么西黃丸是否還通過干預這些通路因子影響腫瘤細胞的其他生物學行為以及西黃丸對于其他促腫瘤信號傳導通路的影響還需要進一步探究。

3.3 基礎與臨床相結合，加強轉化醫(yī)學應用

轉化醫(yī)學是連接基礎科學和臨床研究實踐的橋梁，是促進“臨床到基礎”(bench to basic)、“基礎到臨床”(basic to bench)的雙向研究，中醫(yī)藥的轉化醫(yī)學研究有利于其基礎研究開發(fā)和臨床實踐經(jīng)驗實證的雙方向發(fā)展［34-35］。臨床到基礎:西黃丸在臨床上對多種腫瘤具有一定的治療效果［36］，基于這些臨床上的客觀療效，需要在基礎理論方面加深探討。比如西黃丸拆方研究，解毒藥與活血藥、動物藥與植物藥之間的具體作用機理有何區(qū)別與聯(lián)系。再如西黃丸有效成分的研究，有學者研究了乳香、沒藥中相關化學成分對腫瘤細胞及炎性細胞的影響和作用機理［37］。通過對這些成分代謝后活性的研究［38］，有望找到西黃丸影響腫瘤的真正有效成分，通過對這些成分的再修飾和研究，放大其作用效果，從而獲得西黃丸中的“多西他賽”或“人參皂甙”?；A到臨床:通過基礎研究取得的成果，進一步通過臨床試驗驗證并最終應用、服務于臨床。如中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院腫瘤科在前期扶正培本理論的基礎上，對西黃丸進行加味，創(chuàng)制了西黃解毒膠囊，取得了一定的療效［39］。

3.4 結合組學概念，發(fā)揮中醫(yī)藥多靶點調控優(yōu)勢

組學概念主要包括基因組學、蛋白組學、代謝組學等。腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個多通路、多靶點參與的、復雜的、整體性的過程，以組學為切入點可以對腫瘤的生物學行為有更好的研究和理解［40］。如果有效地契合組學研究方法，將能夠深化中藥的整體療效評價、證候的內在本質及辨證施治研究，加快傳統(tǒng)中醫(yī)藥與現(xiàn)代生命科學技術的結合為中醫(yī)藥的發(fā)展提供新的空間［41］。通過研究西黃丸對腫瘤組學的影響，可以從多靶點、多角度探究西黃丸對腫瘤的作用途徑，進一步闡釋中醫(yī)藥對腫瘤的作用機理。

4 小結

西黃丸是臨床上應用較廣泛的傳統(tǒng)有效的抗腫瘤中成藥，在抑制腫瘤細胞生長、侵襲轉移、血管生成以及調節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境等方面也發(fā)揮著一定的作用。相信通過不懈地努力和更加深入地研究，會進一步揭示西黃丸防治腫瘤的機制，為其臨床應用提供有力的基礎和指導。

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(本文編輯:黃凡)