1例苯妥英鈉中毒合并粒細(xì)胞缺乏癲癇患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

龔 婷，雷立芳，賈素潔

（1.湖南省湘潭市中心醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 湘潭 411100；2.中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院，湖南，長沙 410013）

1例苯妥英鈉中毒合并粒細(xì)胞缺乏癲癇患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

龔 婷1，雷立芳2，賈素潔2

（1.湖南省湘潭市中心醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 湘潭 411100；2.中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院，湖南，長沙 410013）

目的探討臨床藥師參與苯妥英鈉中毒合并粒細(xì)胞缺乏癲癇患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)內(nèi)容和模式。方法臨床藥師深入臨床一線為患者提供藥學(xué)監(jiān)護(hù)，跟蹤1例苯妥英鈉中毒合并粒細(xì)胞缺乏癲癇患者的用藥和病情變化，對(duì)抗癲癇與抗感染藥物治療方案進(jìn)行分析，提出合理用藥建議，并對(duì)護(hù)士及患者進(jìn)行用藥知識(shí)教育。結(jié)果該患者中毒癥狀消失，癲癇未再發(fā)作，感染也得到控制，病情穩(wěn)定出院。結(jié)論對(duì)服用苯妥英鈉中毒合并粒細(xì)胞缺乏的癲癇患者實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，可優(yōu)化治療方案，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，體現(xiàn)臨床藥師的價(jià)值和作用。

臨床藥師；苯妥英鈉；拉莫三嗪；哌拉西林他唑巴坦；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

苯妥英鈉是臨床應(yīng)用最廣的抗癲癇藥物，對(duì)局限性發(fā)作和全身性強(qiáng)直陣攣發(fā)作都有良好療效。但由于苯妥英鈉的體內(nèi)代謝過程符合零級(jí)藥代動(dòng)力學(xué)，即隨著藥物劑量的增大，血藥濃度呈非線性增加，同時(shí)該藥的個(gè)體差異很大，使用不當(dāng)時(shí)很容易引起中毒。查閱苯妥英鈉中毒患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)踐的相關(guān)文獻(xiàn)[1-3]，筆者發(fā)現(xiàn)，以往臨床藥師主要是通過血藥濃度監(jiān)測(cè)進(jìn)行監(jiān)護(hù)?，F(xiàn)以1例苯妥英鈉中毒合并粒細(xì)胞缺乏患者為例，從提出合理用藥建議、對(duì)護(hù)士及患者進(jìn)行用藥知識(shí)教育等方面進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，有利于提高臨床治療水平，促進(jìn)合理用藥。

1 臨床資料

1.1 現(xiàn)病史

患者，女，21歲，因“頭暈、四肢乏力8天，視物模糊6天”于2013年4月14日入院。8 d前開始出現(xiàn)頭暈、四肢乏力，休息后無明顯緩解，6 d前開始出現(xiàn)視物模糊，近日情緒較煩躁，夜間入睡困難。入院體格檢查示生命體征正常，神志清楚，言語欠清晰，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對(duì)光發(fā)射靈敏，眼球活動(dòng)可，可見水平眼震；四肢肌力5級(jí)，可見舞蹈樣動(dòng)作；雙側(cè)病理征可疑陽性，步態(tài)無法查，余內(nèi)科檢查無特殊發(fā)現(xiàn)。輔助檢查MRI提示，垂體MRI增強(qiáng)掃描所示低信號(hào)區(qū)，不排除微腺瘤可能，需結(jié)合臨床；血常規(guī)示白細(xì)胞 3.05×109/L，血紅蛋白 85 g/L，紅細(xì)胞2.2×1012/L，血小板 51×109/L；腎功能肌酐38 μmol/L，尿酸56 μmol/L，尿素 2.57 mmol/L；電解質(zhì)示血鈣 2.06 mmol/L，余正常；肌酶學(xué)基本正常；第3代促甲狀腺激素1.74 U/L，生長激素、卵泡刺激素、促黃體生成素正常。入院初步診斷為頭暈、乏力、視物模糊原因待查，繼發(fā)性癲癇，再生障礙性貧血。既往1999年高熱后出現(xiàn)抽搐，于桑植縣人民醫(yī)院診斷為“腹型癲癇”，長期服用丙戊酸鎂（具體劑量不詳），癥狀控制可。2008年3月因“發(fā)作性恐嚇感10年，四肢抽動(dòng)2年”于湘雅醫(yī)院就診后改丙戊酸鎂為卡馬西平，每次0.1 g，1天2次；2008年7月癲癇復(fù)發(fā)后改卡馬西平為每次0.15 g，1天2次；2012年7月于張家界市人民醫(yī)院就診后改卡馬西平為苯妥英鈉，每次0.15 g，1天2次；2013年1月22日因“全血細(xì)胞減少查因”入湘潭市中心醫(yī)院，確診為“再生障礙性貧血”，考慮與服用苯妥英鈉關(guān)系最大，于癲癇專家門診就診后，醫(yī)生建議試用拉莫三嗪每次50 mg，每天1次，1周后改為每次50 mg，每天2次，逐漸加量至200 mg/d。患者以每次50 mg，每天1次的劑量服用1周后癥狀控制欠佳，自行停用拉莫三嗪，繼續(xù)口服苯妥英鈉，每次0.15 g，每天2次。

1.2 主要治療經(jīng)過

患者入院后，結(jié)合既往用藥史及臨床癥狀，考慮苯妥英鈉中毒可能性大，予葡萄糖補(bǔ)液、丙戊酸鈉抗癲癇、小牛血清去蛋白提取物營養(yǎng)神經(jīng)、喹硫平抗焦慮、十一酸睪酮與環(huán)孢素治療再生障礙性貧血等對(duì)癥支持治療。丙戊酸鈉從小劑量開始，逐漸增加，體內(nèi)血藥濃度隨著劑量的增加也增加，當(dāng)血藥濃度達(dá)到45.8 mg/L，癲癇癥狀仍有發(fā)作，因此緩慢停用丙戊酸鈉，加用拉莫三嗪，癲癇癥狀未再發(fā)作。入院第4天，出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.4℃，考慮中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱，加用哌拉西林他唑巴坦抗感染。臨床藥師參與藥物治療全過程，協(xié)助醫(yī)生優(yōu)化藥物治療方案，查相關(guān)資料，制訂相應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)計(jì)劃?；颊呓?jīng)過25 d的住院治療后，中毒癥狀消失，癲癇未再發(fā)作，感染也得到控制，病情穩(wěn)定出院。主要治療藥物見表1。

表1 患者藥物治療方案

2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)過程及用藥教育

2.1 抗癲癇藥物調(diào)整

根據(jù)患者既往用藥史，臨床藥師認(rèn)為患者目前的頭暈、乏力、視物模糊很可能是苯妥英鈉中毒，建議及時(shí)監(jiān)測(cè)苯妥英鈉的血藥濃度。患者入院后第2天查血清苯妥英鈉濃度64.1 mg/L。苯妥英鈉常規(guī)治療劑量血藥濃度為10～20 mg/L，20～25 mg/L時(shí)可出現(xiàn)中毒癥狀，＞40 mg/L可出現(xiàn)精神錯(cuò)亂等癥狀，＞50 mg/L時(shí)可出現(xiàn)重度中毒癥狀。該患者苯妥英鈉的血清藥物濃度屬于重度中毒水平。查閱相關(guān)文獻(xiàn)[4]，此藥無特殊解毒藥，臨床藥師建議停止服用苯妥英鈉，同時(shí)給予維生素C、呋塞米，輸入等滲的葡萄糖液，以促進(jìn)毒物的排泄。主管醫(yī)生同意了臨床藥師的建議。

患者診斷為“腹型癲癇”，住院期間伴發(fā)部分性發(fā)作繼發(fā)全面強(qiáng)直陣攣性發(fā)作。患者先采用卡馬西平治療，因出現(xiàn)血細(xì)胞三系減少而改用苯妥英鈉。現(xiàn)患者出現(xiàn)頭暈、乏力、視物模糊，考慮苯妥英鈉中毒，根據(jù)對(duì)該患者的主、客觀資料（曾試用拉莫三嗪50 mg/d，癥狀控制欠佳）分析，因此建議停用苯妥英鈉，首選丙戊酸鈉。在臨床藥師的監(jiān)護(hù)下，醫(yī)生接受臨床藥師的建議，開始采用丙戊酸鈉治療，以小劑量開始，根據(jù)不同患者的臨床療效在血藥濃度監(jiān)測(cè)下逐漸增加劑量，以最小有效劑量控制發(fā)作，以減輕不良反應(yīng)和不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。開始予丙戊酸鈉 0.2 g，1天 2次給藥。患者入院第6天，苯妥英鈉血藥濃度(色譜法）9.4 mg/L，丙戊酸鈉為40.2 mg/L。此時(shí)患者間斷發(fā)作抽搐，繼續(xù)增大丙戊酸鈉的劑量至0.2 g，1天3次，當(dāng)丙戊酸鈉血藥濃度達(dá)到45.8 mg/L時(shí)，患者仍間斷發(fā)作抽搐，提示丙戊酸鈉可能無效或未達(dá)有效血藥濃度。臨床藥師建議緩慢停用丙戊酸鈉，改用拉莫三嗪。理由如下：1）患者丙戊酸鈉的血藥濃度可能在有效血藥濃度內(nèi)。丙戊酸鈉單一用藥的總有效率為 80.6%，血藥濃度在40～100 mg/L，67.4%的病例顯效[5]。2）丙戊酸鈉血藥濃度控制在50～110 mg/L時(shí)，隨著血藥濃度的增加療效逐漸增強(qiáng)，癲癇控制的顯效率在45.7% ～63.8%[6]。如果繼續(xù)增加丙戊酸鈉的劑量，可能會(huì)增加不良反應(yīng)。丙戊酸鈉對(duì)血細(xì)胞三系的不良反應(yīng)已有報(bào)道[7]，且該患者已經(jīng)存在血細(xì)胞三系減少。3）拉莫三嗪是新型抗癲癇藥物，對(duì)多種癲癇發(fā)作類型有效且不良反應(yīng)少，無論是單藥治療還是聯(lián)合用藥都顯示了較好的療效，尤其是對(duì)于難治性癲癇更有其他藥物無法取代的作用，可用于丙戊酸鈉治療無效的癲癇患兒[8]。與丙戊酸鈉相比，拉莫三嗪不會(huì)引起體重增加與卵巢的問題[9]，故成為年輕女性癲癇患者的首選藥物。4）2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦電圖與癲癇學(xué)組編制的《抗癲癇藥物應(yīng)用專家共識(shí)》[10]指出，當(dāng)丙戊酸鈉治療失敗后，用于全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作的首選藥物為拉莫三嗪。與醫(yī)師溝通后，醫(yī)師采納了臨床藥師的建議。拉莫三嗪對(duì)肝腎功能的影響[11]，也可致純紅再生障礙性貧血[12]，故建議醫(yī)師密切監(jiān)測(cè)該患者的肝、腎功能和血常規(guī)指標(biāo)。患者出院時(shí)，丙戊酸鈉的劑量逐漸減為0，拉莫三嗪的劑量為50 mg/d，癲癇癥狀未再發(fā)作；出院后追蹤該患者2個(gè)月，癲癇未再發(fā)作，也未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)，拉莫三嗪的維持劑量為200 mg/d。患者血清苯妥英鈉與丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果見表2。

表2 患者血清苯妥英鈉與丙戊酸鈉的血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果（mg/L）

2.2 抗感染治療

患者入院第4天下午出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.4℃，查血常規(guī)，白細(xì)胞2.02×109/L、紅細(xì)胞1.88×1012/L、血小板34×109/L、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值0.45×109/L、血紅蛋白68 g/L。此患者既有高危因素（粒細(xì)胞缺乏）又有臨床癥狀（發(fā)熱），有抗菌藥物使用指征。根據(jù)2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)以及中國醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)生分會(huì)編制的《中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南》[13]，高危患者需要住院治療，靜脈應(yīng)用可覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物。指南推薦單一使用抗假單胞菌的β-內(nèi)酰胺類藥物，包括哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、碳青霉烯類（亞胺培南西司他丁、美羅培南或帕尼培南倍他米隆）、頭孢吡肟或頭孢他啶。因此，臨床藥師建議醫(yī)師使用哌拉西林他唑巴坦或頭孢吡肟，醫(yī)師選用了哌拉西林他唑巴坦。事后查閱哌拉西林他唑巴坦相關(guān)的不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)其也能引起粒細(xì)胞減少[14]、血小板減少[15]、血便[16]，故藥師建議醫(yī)師密切監(jiān)測(cè)患者的血常規(guī)變化，必要時(shí)可調(diào)整抗菌藥物方案。第6天，患者發(fā)熱較前好轉(zhuǎn)，最高體溫37.4℃；第8天，最高體溫37.6℃；第9天，體溫恢復(fù)正常?；颊叩母腥镜玫搅丝刂?，血常規(guī)未見明顯變化。

2.3 用藥教育

對(duì)護(hù)士：告知護(hù)士哌拉西林他唑巴坦、丙戊酸鈉、拉莫三嗪以及其他藥物主要的不良反應(yīng)，囑其多注意觀察，如患者的精神行為有無異常、反應(yīng)有無減慢、皮膚有無瘙癢、是否有皮疹，服藥后有無食欲減少、惡心嘔吐等。另外，再生障礙性貧血患者屬于易感染群體，定期口腔護(hù)理可以應(yīng)用消毒劑（如洗必泰）清潔口腔及飲食衛(wèi)生。

對(duì)患者：癲癇患者死亡率顯著高于正常人群，同時(shí)易伴有其他軀體及精神疾病，如果控制不好將給患者及其家屬帶來嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)[17-18]。患者應(yīng)規(guī)律按醫(yī)囑服藥，不應(yīng)擅自停藥、換藥或改變治療方案，如漏服應(yīng)及時(shí)補(bǔ)服。此患者出院帶藥為拉莫三嗪，交代患者進(jìn)食時(shí)服藥，可減輕胃部刺激，目前1天2次，1周以后酌情上午或者下午加1片，至控制不再發(fā)作的最小劑量即可。應(yīng)告知患者拉莫三嗪可與多種藥物發(fā)生藥物相互作用，抗癲癇藥如卡馬西平、苯巴比妥、撲米酮，抗抑郁藥如舍曲林、氟西汀[19]，抗結(jié)核藥利福平，口服避孕藥左炔諾孕酮[20]等，合用時(shí)可能引起拉莫三嗪的血藥濃度變化，發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)或?qū)е轮委熓　Ｒ虼?，?yīng)盡量避免拉莫三嗪與上述藥物聯(lián)合使用，并密切監(jiān)測(cè)血藥濃度和患者的病情，適時(shí)調(diào)整用藥劑量，確保安全用藥。

3 小結(jié)

癲癇藥物治療應(yīng)根據(jù)癲癇發(fā)作類型、癲癇及癲癇綜合征類型選擇用藥，盡量單藥治療，從小劑量開始，緩慢增量至最大限度地控制發(fā)作而不良反應(yīng)較輕的最低劑量。抗癲癇藥物具有治療窗窄、個(gè)體差異大、毒性強(qiáng)、服藥周期長的特點(diǎn)，其血藥濃度的測(cè)定是調(diào)整劑量、評(píng)價(jià)不良反應(yīng)和保證療效的重要參考，在臨床用藥監(jiān)測(cè)中具有重要作用。此患者治療過程中，臨床藥師根據(jù)患者的具體情況，監(jiān)測(cè)了苯妥英鈉、丙戊酸鈉的血藥濃度，調(diào)整了抗癲癇藥物，從而使抗癲癇藥物治療更科學(xué)、合理、安全有效。此外，此患者中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱，臨床藥師建議了抗菌藥物的合理使用以及對(duì)護(hù)士及患者進(jìn)行用藥知識(shí)教育。這樣優(yōu)化了治療方案，減少了不良反應(yīng)的發(fā)生，體現(xiàn)了臨床藥師的價(jià)值和作用。

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R952；R969.3

A

1006-4931(2015)19-0066-03

龔婷，女，湖南長沙人，碩士研究生，主要研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)，(電話)0731-58214813；賈素潔，女，山東濱州人，博士研究生，碩士研究生導(dǎo)師，主管藥師，主要研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)及藥理學(xué)，本文通訊作者，（電話）0731-88618458（電子信箱）sujiejia＠126.com。

2014-11-13；

2015-04-10)