抑郁癥患者工作記憶與血清微量元素相關(guān)性

諶 建， 賈艷濱， 鐘舒明

（1.暨南大學(xué)管理學(xué)院企管系，廣東廣州510632；2.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神醫(yī)學(xué)科，廣東廣州510630）

抑郁癥患者工作記憶與血清微量元素相關(guān)性

諶 建1， 賈艷濱2， 鐘舒明2

（1.暨南大學(xué)管理學(xué)院企管系，廣東廣州510632；2.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神醫(yī)學(xué)科，廣東廣州510630）

目的：探索抑郁癥患者工作記憶損害及其與血清微量元素的關(guān)系.方法：采用數(shù)字廣度、數(shù)字2-back、視覺再生及數(shù)字-符號轉(zhuǎn)換測試方法，評估30例符合美國精神障礙統(tǒng)計與診斷手冊第4版（DSM-IV）診斷標(biāo)準(zhǔn)的抑郁癥患者（患者組）和30例健康志愿者（對照組）的工作記憶，同時，檢測兩組研究對象的血清鈣、磷、鎂、銅、鋅和鐵六種微量元素與工作記憶之間的相關(guān)性.結(jié)果：抑郁癥患者數(shù)字廣度（順背、倒背、總分）、數(shù)字2-back（正確率、反應(yīng)時）和數(shù)字-符號測試成績顯著低于正常對照組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義；抑郁癥組血清中銅含量明顯高于對照組，差異具有顯著性（P＜0.05）；數(shù)字2-back任務(wù)正確率和視覺再生測驗得分與鎂離子含量呈正相關(guān)；數(shù)字-符號測驗得分與銅離子含量呈正相關(guān)；視覺再生測驗得分與鋅離子含量呈負(fù)相關(guān).其他工作記憶測試成績與離子無相關(guān).結(jié)論：抑郁癥患者確實存在工作記憶的缺陷，主要體現(xiàn)在工作記憶容量變小，言語工作記憶及中央執(zhí)行系統(tǒng)功能受損；且抑郁癥工作記憶損害可能與血清微量元素鋅、銅、鎂離子濃度密切相關(guān).

抑郁癥； 工作記憶； 血清微量元素； 相關(guān)性

抑郁癥是一種以抑郁情緒為主的情感疾病，表現(xiàn)為情感低落、思維遲緩和意志活動減退，難以在軀體感覺和情緒之間做出區(qū)分等癥狀［1］.研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者存在認(rèn)知功能障礙［2］，尤其以工作記憶（workingmemory）損害為主，但其具體受損機制仍不清楚.工作記憶是指人們在完成言語理解、學(xué)習(xí)或者推理等復(fù)雜認(rèn)知活動時暫時存儲與加工信息的容量有限的系統(tǒng)［3］.微量元素及脂類代謝在認(rèn)知障礙發(fā)生過程中扮演重要角色［4-6］，研究發(fā)現(xiàn)補充銅、鐵、鋅等微量元素對健康老年人的記憶力、注意力及抽象思維能力等認(rèn)知功能有顯著改善［7］.微量元素（如銅、鐵、鋅等）在酶與受體功能的調(diào)節(jié)中起重要作用，在腦的生理功能調(diào)節(jié)和神經(jīng)遞質(zhì)代謝中也起重要作用［8］.然而，目前國內(nèi)尚未見關(guān)于抑郁癥患者工作記憶與血清微量元素關(guān)系的研究.因此，研究通過評估抑郁癥患者的工作記憶，檢測血清微量元素濃度，并分析工作記憶測試成績與這些微量元素的相關(guān)性，探討抑郁癥患者工作記憶損害的生理機制.

1 對象與方法

1.1 對象

所以患者均為2014年3月至2015年1月暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診的門診及住院的抑郁癥患者.

患者組入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，F(xiàn)ourth Edition，DSM-IV）診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為重度抑郁障礙；②漢密爾頓抑郁量表24項（HAMD-24）＞20；③年齡18～65歲；④入組前至少4周或以上未接受無抽搐電痙攣治療；⑤入組前6月內(nèi)沒有接受過類似的工作記憶測試；⑥初中及以上文化程度.排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦器質(zhì)性精神障礙；②精神活性物質(zhì)或非成癮物質(zhì)所致精神障礙；③嚴(yán)重軀體疾??；④色盲、色弱、口吃及聽力問題或其他影響認(rèn)知測驗的問題；⑤不能排除其它器質(zhì)性或藥物引起的抑郁障礙或雙相情感障礙抑郁發(fā)作患者；⑥妊娠女性（入組前進行尿妊娠試驗陽性者），哺乳期女性；⑦產(chǎn)后發(fā)作者.本次共入組30例.

健康對照組為同期招募的健康志愿者，主要來自我院職工、進修生、實習(xí)生和招募的社會人員.

健康對照組入組標(biāo)準(zhǔn)：①HAMD-24＜8；②年齡18～65歲；③能夠理解評估內(nèi)容并配合；④符合DSM-IV無任何精神病性障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑤既往無精神病史或精神病陽性家族史；⑥無嚴(yán)重軀體疾??；⑦初中及以上文化程度.本次共入組30例.

所有參與者為自愿參加，并簽署知情同意書.研究經(jīng)暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn).

1.2 方法

（1）臨床資料 完成自制一般情況調(diào)查問卷，采集姓名、性別、年齡、受教育程度等一般信息，以及患者的臨床病史、疾病特征、情感癥狀等臨床資料.采用9條目病人健康問卷（The Patient Health Questionnaire-9，PHQ-9）和廣泛性焦慮量表（the 7-item Generalized Anxiety Disorder Scale，GAD-7）評估患者抑郁和焦慮的嚴(yán)重程度.

（2）任務(wù)與刺激 采用的試驗如下：①數(shù)字廣度測試 該測驗是WAIS-RC一分測驗，由順背和倒背兩部分組成，各包括7個任意排列的阿拉伯?dāng)?shù)字（數(shù)目由少到多遞增），反映受試者的注意功能和工作記憶廣度.施測者一秒鐘念一個數(shù)字，不能分組念.從第1項的1試（3位數(shù)）開始，任何一項的1試正確，進行下一項，1試不正確，則進行第2試，1、2試均失敗，停止.成功的最高位為計分?jǐn)?shù).評定參數(shù)為順背分、倒背分、順背＋倒背總分，最低均為0分，最高分別為14、14、28分.所有項目均得分越高越好.②數(shù)字2-back任務(wù) 該任務(wù)是經(jīng)典的n-back實驗范式之一.本任務(wù)采用e-prime2.0軟件進行編程，電腦屏幕每次會隨機呈現(xiàn)一個“1～9”的數(shù)字，前兩個數(shù)字，被試可以按鍵盤上的任意鍵，從第3個數(shù)字開始，被試需要進行比較，“第3個與第1比較，第4個與第2個，第5個與第3個…”依此類推，如果比較的數(shù)字相同，則按“F”鍵；如果不同，則按“J”鍵，一直比較到任務(wù)結(jié)束.該程序會自動記錄下被試的反應(yīng)時（RT）和正確率（ACC）.③視覺再生測試 用于評估視空工作記憶，采用中國修訂韋氏記憶量表（Wechsler Memory Scale，WMS-R）的視覺再生分測驗（甲套），共a、b、c 3套圖片，分別給受試者展示10秒鐘后，要求受試者即刻在測試紙上將看到的圖形默畫出來.評定參數(shù)是視覺再生總分，最低分為0分，最高分為14分，所以項目均為得分越高越好.④數(shù)字-符號測試 本任務(wù)的模板為1～9的阿拉伯?dāng)?shù)字，數(shù)字下方有對應(yīng)的符號，要求受試在90 s內(nèi)盡快填寫出數(shù)字所相對應(yīng)的符號.評定參數(shù)是90 s內(nèi)的正確數(shù)目和數(shù)字符號總分（0～90分）.得分越高成績越好.

所有測試由固定的施測人員實行，在安靜的環(huán)境中連續(xù)進行，耗時約20 min，所有被試按數(shù)字廣度順背和倒背、視覺再生、數(shù)字2-back任務(wù)和數(shù)字符號的相同順序受測.

（3）血微量元素檢測 標(biāo)本采集均在早晨空腹抽取靜脈血2 mL，取40μL加入1 mL的蛋白沉淀劑中，搖勻后以2 000 r／min離心5 min，取上清液統(tǒng)一檢測.測定方法：微量元素指標(biāo)則采用QL-800微量元素分析儀進行檢測（極普法）以及相配套的微量元素測定試劑，測量前先用質(zhì)控校正儀器.此后做5～10份血樣后重新校正儀器.

1.3 統(tǒng)計方法

數(shù)據(jù)統(tǒng)計使用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件包.符合正態(tài)分布的計量資料用（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）描述，計數(shù)資料用例數(shù)（構(gòu)成比）描述，不符合正態(tài)分布的，采用中位數(shù)（最小值，最大值）表示；兩組間比較采用t檢驗；工作記憶與離子相關(guān)分析采用Pearson積差相關(guān).檢驗水準(zhǔn)雙側(cè)α＝0.05.

2 結(jié)果

2.1 人口統(tǒng)計學(xué)變量比較

本研究中，抑郁癥患者組和正常對照組在性別構(gòu)成比、年齡、受教育程度方面均無統(tǒng)計學(xué)差異，見表1.

表1 抑郁癥患者組和正常對照組一般人口學(xué)資料Table 1 The demographics of participants（±s）

表1 抑郁癥患者組和正常對照組一般人口學(xué)資料Table 1 The demographics of participants（±s）

14.95±2.31正常對照組 30.10±11.47 19（62） 15.24±3.10P值變量 年齡／歲 n（%） 受教育程度／年抑郁癥患者組 31.10±9.69 13（43）0.762 0.177 0.737

2.2 工作記憶測試比較

使用獨立樣本t檢驗比較兩組工作記憶各個任務(wù)成績發(fā)現(xiàn)，患者組在數(shù)字廣度（順背、倒背、總分）、數(shù)字2-back任務(wù)（正確率、反應(yīng)時）和數(shù)字—符號測試成績都差于正常對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而兩組在視覺再生任務(wù)的差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2和表3.

表2 兩組各工作記憶測試成績比較Table 2 The working memory performance of participants（±s）

表2 兩組各工作記憶測試成績比較Table 2 The working memory performance of participants（±s）

1）兩組比較P＜0.05

變量 數(shù)字廣度順背 倒背 總分 視覺再生抑郁癥組0.326 8.24±1.22 5.71±1.85 13.95±2.78 10.48±2.34正常對照組 9.10±1.04 7.19±1.2116.29±1.62 9.81±1.99P值 0.0191） 0.0041） 0.0021）

表3 兩組各工作記憶測試成績比較Table 3 The working memory performance of participants（±s）

表3 兩組各工作記憶測試成績比較Table 3 The working memory performance of participants（±s）

1）兩組比較P＜0.05

變量 數(shù)字2-back正確率 反應(yīng)時 符號抑郁癥組／ms 數(shù)字-0.80±0.17 2 847.81±1 173.84 53.62±12.96正常對照組 0.92±0.07 2 225.29±689.49 68.33±12.35P值 0.0031） 0.0431） 0.0011）

2.3 血清離子濃度比較

抑郁癥組血清中銅含量明顯高于對照組，差異具有顯著性（P＜0.05），而鈣、磷、鎂、鋅、鐵含量較正常對照組差異無顯著性（P＞0.05），見表4.

表4 抑郁癥與正常對照組血清微量元素濃度比較Table 4 The comparisons of trace elements in patientsw ith MDD and healthy controls （±s）

表4 抑郁癥與正常對照組血清微量元素濃度比較Table 4 The comparisons of trace elements in patientsw ith MDD and healthy controls （±s）

1）兩組對比P＜0.05

變量 c（鈣）／（mmol·L-1）c（磷）／（mmol·L-1）c（鎂）／（mmol·L-1）c（銅）／（μmol·L-1）c（鋅）／（μmol·L-1）c（鐵）（μmol·L-1）抑郁癥組 2.40±0.10 1.14±0.22 1.01±0.09 18.74±4.21 9.89±4.09 21.33±6.83正常對照組 2.37±0.08 1.19±0.18 1.08±0.15 16.17±2.46 8.80±2.22 18.27±1.60 P值 0.27 0.40 0.08 0.021）0.29 0.17

2.4 工作記憶與微量元素的相關(guān)分析

本研究結(jié)果顯示，數(shù)字2-back任務(wù)正確率和視覺再生測驗與鎂離子含量呈正相關(guān)；數(shù)字-符號測驗與銅離子含量呈正相關(guān)；視覺再生測驗與鋅離子含量呈負(fù)相關(guān).其他工作記憶測試成績與離子相關(guān)不顯著，表5.

表5 抑郁組工作記憶成績與血清微量元素相關(guān)分析Table 5 The correlation analysis between working memory and trace elements（r）

3 討論

近年來，抑郁癥認(rèn)知功能的研究越來越多，而作為其核心的工作記憶，也引起了越來越多的關(guān)注.研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的工作記憶受損［2］，主要與患者的腦功能下降有關(guān)，然而，引起腦功能下降的具體作用機制仍不詳.國內(nèi)外一些研究表明，微量元素與認(rèn)知功能存在相關(guān)［4-6］，本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)抑郁患者的血清銅濃度異常，并進一步可能通過引起氧化—抗氧化失衡，從而影響神經(jīng)元功能［9］.因此，認(rèn)為血清微量元素濃度可能是抑郁癥患者工作記憶損害的生理學(xué)指標(biāo)，但是國內(nèi)尚未見工作記憶與血清微量元素的相關(guān)研究.為此，研究采用數(shù)字廣度、數(shù)字2-back、視覺再生及數(shù)字-符號轉(zhuǎn)換測試方法評估抑郁癥患者的工作記憶，同時，其血清鈣、磷、鎂、銅、鋅和鐵6種微量元素，探討抑郁癥患者的工作記憶與微量元素之間的相關(guān)性.

研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者組的數(shù)字廣度（順背、倒背、總分）、數(shù)字-符號測試和數(shù)字2-back任務(wù)（正確率、反應(yīng)時）成績均較正常對照組差，提示抑郁癥患者的工作記憶受損，這與Pelosi等［10］研究結(jié)果一致.數(shù)字廣度任務(wù)主要測量被試的工作記憶容量和工作記憶的言語成分，本研究結(jié)果提示抑郁癥患者的工作記憶容量下降，Arnett等［11］研究也發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的工作記憶容量有限.數(shù)字-符號測試和數(shù)字2-back任務(wù)分別評估工作記憶中央執(zhí)行系統(tǒng)的轉(zhuǎn)換和刷新功能.本研究結(jié)果提示抑郁癥患者轉(zhuǎn)換功能變差，既往研究也發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者從一個任務(wù)轉(zhuǎn)換到另一個任務(wù)存在困難，尤其是對于情緒信息的轉(zhuǎn)換［12］.而抑郁組的數(shù)字2-back任務(wù)成績顯著差于正常對照組，則表明抑郁癥患者刷新功能受損，國外相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者工作記憶內(nèi)容的刷新失敗，患者更慢地脫離悲傷刺激，更快地脫離愉快刺激，而這種差異可能反映出工作記憶的保護性和不適應(yīng)性的偏差，并且影響消極情感的調(diào)節(jié)能力［13-14］.在視覺再生任務(wù)中，抑郁組與正常對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這一結(jié)果與既往研究結(jié)果并不一致，Weiland-Fiedler等［15］研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者存在視覺空間（視空）工作記憶智障，他們認(rèn)為這可能是由于抑郁癥主要造成大腦右半球的損傷，因此與大腦右半球相關(guān)的視覺空間工作記憶受到影響.

抑郁癥患者的微量元素濃度存在異常，在本研究結(jié)果中，僅發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的血清銅離子濃度高于與正常對照組，其他微量元素暫未發(fā)現(xiàn)差異.Salustri等［16］研究也發(fā)現(xiàn)抑郁障礙患者血清游離銅含量明顯升高，且與漢密爾頓抑郁量表評分成正相關(guān).銅是人體內(nèi)最重要的微量元素之一，與機體的抗氧化防御功能密切相關(guān)，主要影響抗氧化酶的活性.銅離子濃度升高能夠影響相關(guān)酶的活性，影響機體的防御功能.動物模型研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)抗抑郁藥物干預(yù)后抑郁模型SD大鼠升高的血清銅含量下降［17］.認(rèn)為銅可能影響大腦功能從而導(dǎo)致了抑郁癥的發(fā)生.其他研究還發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血清鋅水平降低［18-19］.然而，本研究中并未發(fā)現(xiàn)鋅等微量元素濃度異常，這可能與樣本量小有關(guān).在下一步的研究中，將擴大樣本量進一步闡明抑郁與微量元素之間的關(guān)系.

本研究還對微量元素與工作記憶進行相關(guān)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者組數(shù)字2-back任務(wù)的正確率和視覺再生任務(wù)成績與鎂離子濃度成正相關(guān).Hsu等［20］的研究發(fā)現(xiàn)，低鎂會持續(xù)抑制長時程記憶（Long-term potentiation，LTP），LTP是一種增強突觸功效的行為依賴形式，是腦內(nèi)學(xué)習(xí)和記憶的分子生物學(xué)和細胞學(xué)基礎(chǔ).本研究中抑郁患者較正常對照組鎂濃度下降，P＝0.08，雖未達到統(tǒng)計學(xué)差異，但相關(guān)分析結(jié)果提示鎂與視空工作記憶相關(guān)，因此認(rèn)為抑郁癥患者工作記憶能力差與低鎂有關(guān).同時，研究還發(fā)現(xiàn)視覺再生測試結(jié)果與鋅的含量呈負(fù)相關(guān).鋅分布于人體所有的組織與器官，在大腦中含量最多，尤其是海馬與大腦皮質(zhì)，而海馬又與記憶密切相關(guān)，腦內(nèi)鋅濃度偏高或降低都會影響人的認(rèn)知和行動［21］.研究發(fā)現(xiàn)鋅依賴的碳酸酐酶在海馬參與學(xué)習(xí)、記憶過程中發(fā)揮重要作用.鋅缺乏可導(dǎo)致大腦信號通路中主要信號分子發(fā)生異常改變，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）蛋白表達水平下降，從而抑制LTP的形成并損傷學(xué)習(xí)記憶，這可能是缺鋅致學(xué)習(xí)記憶功能損傷的重要分子機制.同時，本研究還發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者數(shù)字-符號測試成績與銅離子濃度呈正相關(guān)，提示血清銅離子含量確實會影響患者的認(rèn)知功能.銅是構(gòu)成體內(nèi)多種酶及活性蛋白的成分，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能、智力和精神狀態(tài)、免疫防御功能及內(nèi)分泌功能有重要影響［22］.但也有動物實驗研究表明銅過量負(fù)荷可能通過細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（extra cellular signal-regulated protein kinase，ERK）信號通路損傷海馬神經(jīng)元而引起大鼠學(xué)習(xí)記憶功能障礙［23］.

綜上所述，抑郁癥患者存在工作記憶缺陷，而血清微量元素的研究提示抑郁癥工作記憶損害與血微量元素的濃度密切相關(guān).研究仍存在一定不足，樣本量比較小很難得出一般性結(jié)論，也未對抑郁癥共病焦慮、強迫及自殺行為等進行分層分析，且僅涉及行為學(xué)指標(biāo)和血液生化指標(biāo)，今后研究需結(jié)合腦功能成像技術(shù)，更加深入地探討抑郁癥患者工作記憶損害的神經(jīng)病理學(xué)機制.

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［責(zé)任編輯：陳詠梅］

The correlation of working memory and trace elements in patients w ith depression

CHEN Jian1， JIA Yanbin2， ZHONG Shuming2
（1.Department of Enterprise Management，Management School，Jinan University，Guangzhou 510632，China；2.Department of Psychiatry，the First Affiliated Hospital，Jinan University，Guangzhou 510632，China）

Aim：To explore the underling mechanism of impairment of working memory in patients with depression from the perspective of biochemistry.M ethods：Thirty patientswith MDD and 30 healthy controls（HC）were enrolled in this study.Diagnosiswasmade according to the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth Edition（DSM-IV）criteria.Workingmemory of the two groups were evaluated by Digital Span Test，Number 2-back Test，Visual Reproduction Test and Symbol Digital Modalities Test.The correlation of workingmemory and trace elements was also analyzed.Results：Compared with the HC group，patientswith MDD performaced worse in the Digital Span Test，Number2-back Test and Symbol Digital Modalities Test.Therewas no statistical difference in Visual Reproduction Test.The average accuracy of Number 2-back Test had a positive correlation with MG.The score of Visual Reproduction Test also had a positive correlation with MG while had a negative correlation with Zn.Thescore of Symbol Digital Modalities Testwas positively related with Cu.There were no statistical correlation between otherworkingmemory test and trace elements.Conclusion：Theworkingmemory of patients with MDD is surely impaired，especially the phonological loop and central executive.In addition，there exsited a close relationship between workingmemory and Zn，Cu and MG.

depression； workingmemory； trace elements； correlation analysis

R749.4

A

1000-9965（2015）05-0425-06

10.11778／j.jdxb.2015.05.013

2015-05-04

教育部人文社會科學(xué)基金項目（13YJA190008）；廣東省教育廳科研項目（2013KJCX0025）

諶 建（1990-），男，研究方向：臨床心理學(xué)

賈艷濱，女，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，Mobile：13392489168，E-mail：yanbinjia2006＠163.com