中藥泡洗預(yù)防奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性的療效觀察

高軍 閆紹輝 李大鵬 徐強(qiáng)松 溫博

（河北省秦皇島市第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河北秦皇島 066000）

奧沙利鉑是第3代鉑類化療藥，其療效更好、毒性更低，抗癌譜最廣，目前廣泛應(yīng)用于消化道腫瘤化療中。以?shī)W沙利鉑為主的FOLFOX方案已經(jīng)成為消化道腫瘤（尤其大腸癌）的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。最常見的不良反應(yīng)之一是劑量限制性周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)，發(fā)生率在68%～90%［1］，主要表現(xiàn)為肢端麻木，感覺異常，嚴(yán)重時(shí)影響肢體功能，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，甚至影響癌癥治療。目前西醫(yī)藥治療周圍神經(jīng)毒性存在一定局限性，而中醫(yī)藥治療有一定的優(yōu)勢(shì)。2011-12—2013-12，我們應(yīng)用中藥泡洗預(yù)防奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性60例，并與甲鈷胺治療60例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料全部120例均為河北省秦皇島市第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科住院患者，隨機(jī)分為2組。治療組60例，男34例，女26例;年齡30～70歲，平均（55±11）歲;結(jié)腸癌36例，直腸癌24例。對(duì)照組60例，男36例，女24例;年齡29～70歲，平均（54±12）歲;結(jié)腸癌35例，直腸癌25例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①均經(jīng)病理確診的大腸癌;②均為手術(shù)后初次化療者;③化療前患者血常規(guī)、肝腎功能及心電圖等基本正常;④Kanofsky評(píng)分（KPS）＞60分;⑤預(yù)期可以接受FOLFOX方案化療至少6個(gè)周期;⑥既往無神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①既往有腦血管病變等神經(jīng)系統(tǒng)疾病者;②可能存在引起末梢感覺異常的其他系統(tǒng)性疾?。ㄈ鐕?yán)重糖尿?。┱?③曾用過可能引起周圍神經(jīng)毒性的其他藥物;④存在手足皮膚病變或有藥物接觸過敏史者;⑤下肢靜脈血栓形成者。

1.3 治療方法

1.3.1 FOLFOX4化療2組均予FOLFOX4化療方案。第1 d給予注射用奧沙利鉑（江蘇恒瑞股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040817）85 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液500 mL靜脈滴注2 h;第1、2 d給予注射用亞葉酸鈣（山西普德藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H14023766）200 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注;第1、2 d予氟尿嘧啶注射液（天津金耀氨基酸有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020959）400 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液100 mL靜脈滴注;第1、2 d靜脈滴注氟尿嘧啶注射液后，將氟尿嘧啶注射液600 mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液150 mL持續(xù)22 h從化療泵靜脈滴注。14 d為1個(gè)周期，連用3個(gè)周期（共6周）。治療期間避免冷飲、冷食及一切冷接觸。

1.3.2 治療組在化療過程中給予中藥泡洗方劑泡洗。藥物組成:黃芪60 g，地龍15 g，土鱉蟲10 g，全蝎10 g，川烏頭15 g，水蛭10 g，紅花30 g，附子40 g。水煎取汁2 000 mL，放于腿浴治療器中，水溫40℃，浸泡手足，每次30 min，每日1次，每個(gè)化療周期第1～5 d浸泡，共3個(gè)周期。

1.3.3 對(duì)照組每化療周期第2 d開始予甲鈷胺注射液（福建金山生物制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20044740）500 μg，每日1次靜脈注射，連用3 d。

1.4 觀察指標(biāo)參照Lévi專用感覺神經(jīng)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［2］評(píng)定神經(jīng)毒性發(fā)生情況。0度:感覺正常;1度:短時(shí)間的感覺異?；蚋杏X麻木（遇冷引起），1周內(nèi)可完全消退;2度:治療周期間持續(xù)存在的感覺異?；蚋杏X麻木，7～21 d內(nèi)完全消退; 3度:治療周期間持續(xù)存在的感覺異?；蚋杏X麻木，21 d不能完全消退;4度:感覺異?；蚋杏X麻木導(dǎo)致功能障礙。所有患者在治療前后均復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能及心電圖。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ˉx± s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料率的比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組神經(jīng)毒性發(fā)生情況比較見表1。

表1 2組神經(jīng)毒性發(fā)生情況比較例

由表1可見，2組神經(jīng)毒性發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組發(fā)生率低于對(duì)照組。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況所有患者用藥前后血常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查結(jié)果均未見明顯異常;治療組1例發(fā)生輕度皮膚過敏反應(yīng)。

3 討論

奧沙利鉑為第3代鉑類化療藥，具有抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用，目前廣泛應(yīng)用于胃腸道腫瘤的化療。外周神經(jīng)毒性為其最常見的不良反應(yīng)，主要為劑量限制性毒性。臨床表現(xiàn)為手足感覺障礙、感覺異常，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)功能障礙。其發(fā)生的嚴(yán)重程度與奧沙利鉑的累積劑量密切相關(guān)，當(dāng)奧沙利鉑累積劑量＞200 mg/m2時(shí)，容易引起外周神經(jīng)毒性，＞900 mg/m2時(shí)，3度以上的神經(jīng)毒性發(fā)生率可達(dá)12%，＞1 560 mg/m2時(shí)發(fā)生率為75%［3］。隨著奧沙利鉑累積用藥劑量增加，神經(jīng)毒性持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)。由此可見，奧沙利鉑的神經(jīng)毒性直接影響了患者的生活質(zhì)量，并可能造成藥物減量、甚至停藥而影響化療的順利進(jìn)行及患者的預(yù)后。但是目前奧沙利鉑神經(jīng)毒性發(fā)生機(jī)制尚不明確。一方面認(rèn)為慢性神經(jīng)毒性可能與鉑本身蓄積相關(guān)。奧沙利鉑在脊神經(jīng)節(jié)細(xì)胞內(nèi)蓄積，導(dǎo)致細(xì)胞代謝緩慢、軸突胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)能力下降，進(jìn)而引起神經(jīng)傳導(dǎo)異常［4］;奧沙利鉑蓄積在脊髓背根神經(jīng)，使背根神經(jīng)受損傷及神經(jīng)元細(xì)胞死亡［5］。另一方面認(rèn)為奧沙利鉑代謝產(chǎn)物草酸鹽改變細(xì)胞膜上的離子通道，產(chǎn)生神經(jīng)毒性［6］。針對(duì)目前神經(jīng)毒性發(fā)生機(jī)制的研究，遲發(fā)性神經(jīng)毒性的預(yù)防和控制尚缺乏有效手段。有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道鈣鎂合劑、還原型谷胱甘肽、B族維生素等藥物能有效防治神經(jīng)毒性，也有相關(guān)研究持否定觀點(diǎn)［7］。

甲鈷胺為維生素B12的衍生物，是一種內(nèi)源性的輔酶B12，參與一碳單位循環(huán)，在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)過程中起重要作用［8］。甲鈷胺可促進(jìn)卵磷脂合成和神經(jīng)元髓鞘形成，能改善神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的代謝，加速已退化或病變萎縮的神經(jīng)組織的修復(fù)和功能的恢復(fù)，從而改善、運(yùn)動(dòng)和外周神經(jīng)功能，適用于周圍神經(jīng)病變［8］。本研究結(jié)果顯示，甲鈷胺干預(yù)下慢性神經(jīng)毒性發(fā)生率和嚴(yán)重程度與既往相關(guān)文獻(xiàn)相符［8］，提示甲鈷胺可以減輕奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性。

根據(jù)中醫(yī)理論，我們將奧沙利鉑所致外周神經(jīng)毒性歸于血痹、麻木范疇，其主要病機(jī)在于氣血不足，寒氣阻滯，血脈不通，而致血脈瘀阻，氣血不能濡養(yǎng)經(jīng)絡(luò)。治療上多選用益氣活血、溫經(jīng)通絡(luò)、活血化瘀之法。有文獻(xiàn)報(bào)道中藥泡洗內(nèi)病外治可有效治療奧沙利鉑所致外周神經(jīng)毒性［9］。故我們采用中藥泡洗的方法來預(yù)防神經(jīng)毒性。中藥泡洗屬于中醫(yī)內(nèi)病外治法，其副反應(yīng)小，操作簡(jiǎn)便，且通過加熱，活血化瘀，疏經(jīng)通絡(luò)以減輕奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性。方中黃芪益氣通絡(luò)，補(bǔ)氣養(yǎng)血，固護(hù)營(yíng)衛(wèi);紅花活血通經(jīng)，祛瘀止痛;地龍通行經(jīng)絡(luò)，配伍益氣行血藥，常用于氣虛血瘀，經(jīng)絡(luò)不利者;全蝎通絡(luò)止痛，攻毒散結(jié);土鱉蟲破血逐瘀，通絡(luò)理傷;水蛭活血化瘀，改善微循環(huán)，有利于神經(jīng)功能的恢復(fù);川烏頭、附子溫經(jīng)止痛。諸藥合用，可達(dá)到益氣活血、溫經(jīng)通絡(luò)、活血化瘀的治療作用。

本研究結(jié)果表明，化療過程中加用中藥泡洗，可以明顯減少奧沙利鉑所致外周神經(jīng)毒性的發(fā)生，改善患者生活質(zhì)量，較甲鈷胺療效更佳。其中1例患者中藥泡洗期間出現(xiàn)輕度皮膚過敏反應(yīng)，可能與患者個(gè)人體質(zhì)有關(guān)。由此可見，采用中藥泡洗可以成為一種預(yù)防奧沙利鉑所致外周神經(jīng)毒性的安全、有效治療方法，其副反應(yīng)小，操作簡(jiǎn)便，能夠有效減少神經(jīng)毒性的發(fā)生，改善患者生活質(zhì)量，值得廣大腫瘤科醫(yī)生借鑒與推廣。

［1］祝敬燕，徐懷安，杜忠海.奧沙利鉑神經(jīng)毒性防治研究進(jìn)展［J］.腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2008，21（2）:177-179.

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［8］楊武，喻永龍，王新帥，等.鈣鎂合劑和甲鈷胺預(yù)防奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性療效比較［J］.蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，38（1）:37-40.

［9］劉新平，左明煥.中藥泡洗治療奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性35例臨床觀察［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào):中醫(yī)臨床版，2012，19（5）:23-26.

（本文編輯:李珊珊）