自身免疫性肝炎的臨床特點(diǎn)研究

馬德強(qiáng) 丁德平 陳悅

AI H是一組病因尚未明確肝臟疾病，常伴自身抗 體、高丙種球蛋白、慢性肝臟纖維化等病理改變［1－3］。AI H累及多器官，根據(jù)臨床表現(xiàn)、生化學(xué)改變、影像學(xué)特點(diǎn)、病理組織學(xué)檢查可以分為以下類型，即肝炎為主型，膽道系統(tǒng)損害并膽汁淤積為主型，即原發(fā)性膽汁性肝硬化（Pri mar y Biliar y Cirr hosis）、原發(fā)性硬化性膽 管 炎 （Pri mar y Scler osing Cholangitis）［4］。 這 3種疾病中任意兩者之間的重疊存在稱謂重疊綜合征。近年對(duì)AI H的研究日趨增多，且國際上成立了AI H研究小組，協(xié)助臨床工作者進(jìn)行診治，制定了權(quán)威的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，不斷地更新指導(dǎo)臨床治療。本研究通過對(duì)AI H臨床患者的臨床觀察做總結(jié)研究，以期指導(dǎo)今后的診斷治療，加深對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

資料和方法

一、病歷資料

回顧性分析于2008年2月至2013年2月于我院就診的AI HⅠ型患者的臨床資料，共107例，其中男性15例，女性92例，比例6．13∶1。年齡14～85歲，平均56．4±7．1歲。病程2月至22年，平均15．1±4．9月。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

診斷依據(jù)1999年國際自身免疫肝炎協(xié)作組（IAI HG）推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)AI H積分系統(tǒng)對(duì)患者進(jìn)行分析［1，5］。分別統(tǒng)計(jì)性別、ALP／AST／ALT、血清球蛋白或免疫球蛋與正常值之比、血清自身抗體、肝炎病毒標(biāo)記物、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）、抗唾液酸糖原蛋白受體抗體（As GPR）、人類白細(xì)胞DR抗原（HLADR）飲酒史、藥物史、肝臟組織病理結(jié)果等，進(jìn)行記錄并計(jì)分。因個(gè)人原因或疾病原因，未進(jìn)行肝臟組織學(xué)活檢的患者組織學(xué)評(píng)分按0分計(jì)。治療前總評(píng)分＞15分者可明確診斷；10～15分者為可能診斷；治療后評(píng)分＞17分可明確診斷，12～17分為可能診斷，詳見表1。

三、研究指標(biāo)

臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)（肝功、自身抗體）、肝臟影像學(xué)改變、肝臟病理診斷、并發(fā)癥及伴隨疾病、治療效果及預(yù)后。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 13．0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，P＜0．05作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。組間差異用t檢驗(yàn)及方差分析，計(jì)量資料表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ˉx±s），計(jì)數(shù)資料百分率用率（%）表示。

表1 自身免疫性肝炎積分診斷系統(tǒng)

結(jié) 果

一、臨床表現(xiàn)

54例患者出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、納差、體重減輕等慢性肝病癥狀，31例患者出現(xiàn)惡心、黃疸等急性肝炎的癥狀，28例患者出現(xiàn)不同程度的消化道出血，2例患者合并肝性腦病，4例患者合并肝腎綜合征，6例患者出現(xiàn)不同程度的肝外組織器官受累表現(xiàn)?；颊唧w征可出現(xiàn)黃疽、肝脾大、腹水等。另有9例患者未出現(xiàn)明顯的臨床癥狀。

二、實(shí)驗(yàn)室檢查

94例患者伴有不同程度的肝功能異常，主要為AST、ALT、TBil、ALP、GGT 等的升高；76例患者ANCA抗體陽性，滴度大于1∶80；85例患者ANA抗體陽性，滴度大于1∶100；SMA抗體陽性11例；A MA抗體陽性17例。86例患者γ球蛋白升高。81例患者肝炎表面標(biāo)志物陰性，僅5例患者丙型肝炎抗體陽性，詳見表2。

表2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

三、影像學(xué)檢查

僅2例患者影像學(xué)檢查無明顯異常。余患者均發(fā)現(xiàn)異常表現(xiàn)，其中肝硬化61例，彌漫性肝臟病變4例，肝臟回聲不均勻3例，肝臟顆粒增粗4例，肝癌3例，肝囊腫7例，肝大6例，肝臟血管瘤3例，門靜脈血栓形成2例，脂肪肝14例，肝內(nèi)小鈣化點(diǎn)8例，脾大39例。膽囊壁增厚、膽囊息肉、膽囊結(jié)石等共計(jì)57例。腹腔積液35例，盆腔積液2例，胰腺異常5例，腹腔淋巴結(jié)增大者16例。肝外組織影像學(xué)異常共11例。

四、肝臟病理

并非所有患者均進(jìn)行了肝組織穿刺活檢病理診斷，共33例患者進(jìn)行了肝臟穿刺活檢，12例經(jīng)組織學(xué)確診。其中肝臟界面性炎癥19例，匯管區(qū)炎細(xì)胞浸潤20例，玫瑰花結(jié)樣改變11例，肝纖維化10例，肝硬化6例，膽管系統(tǒng)病變14例，匯管區(qū)纖維增生18例。

五、伴隨疾病

除診斷為自身免疫性肝炎外，51例患者合并膽囊或膽道疾病，26例患者合并HBV感染，3例患者合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），4例患者合并甲狀腺功能亢進(jìn)，1例亞臨床甲狀腺功能減退，2例患者合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，1例患者合并干燥綜合征，1例診斷為成人still病，1例間質(zhì)性腎炎。

六、治療效果及預(yù)后

共57例患者于本院確診后接受治療，其中治療前評(píng)分＞15分者12例，評(píng)分10～15分者31例。治療后評(píng)分＞17分者38例，評(píng)分12～17者16例。25例患者出現(xiàn)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征，9例患者出現(xiàn)不同程度的胃腸道反應(yīng)，8例患者出現(xiàn)皮疹，5例患者睡眠出現(xiàn)障礙。治療期間，1例患者因嚴(yán)重的骨髓抑制而停藥，余患者均計(jì)劃完成治療。效果見表3。

表3 自身免疫性肝炎患者的治療效果

討 論

自身免疫性肝病與其他自身免疫性疾病具有很多相同點(diǎn)，多見于女性，男女比例約1：4，青春期和女性絕經(jīng)期前后高發(fā)年齡段［4］。自身免疫性肝炎在大多數(shù)患者身上起病隱匿，早期癥狀不顯著，但也可呈急性甚至暴發(fā)性發(fā)作。自身免疫性肝炎易與其他自身免疫性疾病出現(xiàn)癥狀、自身抗體、病理特征的交叉重疊，給臨床診斷帶來困難。多數(shù)AI H患者的臨床表現(xiàn)類似于病毒性肝炎，如乏力、納差、惡心等消化道癥狀常見，右上腹不適或疼痛、黃疸，同時(shí)伴有體重下降、低熱等全身非特異性消耗性疾病癥狀［7］。由于我國肝炎的多發(fā)，AI H容易被忽視，因此造成漏診及誤診。此病確診時(shí)，約30%的患者已發(fā)生肝硬化，10%～20%的患者處于肝硬化失代償期，大多患者伴有諸多肝外自身免疫性疾病的表現(xiàn)，常見關(guān)節(jié)炎、血管炎、內(nèi)分泌失調(diào)、皮疹、甲狀腺炎等。

目前關(guān)于自身免疫性疾病的大量研究認(rèn)為，外來抗原與自身抗原的交叉相似性是此類疾病的重要誘因之一，基本病理變化是機(jī)體逐漸不能耐受自身的抗原，體內(nèi)出現(xiàn)了疾病特異性的自身抗體，攻擊自身抗原。自身免疫性肝炎則是在肝臟內(nèi)出現(xiàn)了特異性免疫細(xì)胞的浸潤［6，7］。自身免疫性肝病導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷的機(jī)制至今仍未明確，細(xì)胞免疫及抗體介導(dǎo)的途徑都可能牽涉于炎細(xì)胞浸潤后的病理過程之中。由于自身抗原致敏細(xì)胞毒性T細(xì)胞對(duì)MHCⅡ類分子提呈的自身抗原敏感性高，進(jìn)而通過黏附分子與靶肝細(xì)胞相連，誘導(dǎo)局部及血液中炎性細(xì)胞因子的釋放，加劇炎癥反應(yīng)，同時(shí)肝細(xì)胞的損傷又導(dǎo)致了淋巴因子的釋放［5］。

本研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫性肝炎常具有一般肝炎的特點(diǎn)，同時(shí)患者較常出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮膚瘙癢、皮疹等自身免疫性疾病常伴有的癥狀，甚至伴發(fā)其他系統(tǒng)自身免疫性疾病。除臨床癥狀的不典型及多樣性外，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果偏差較大，自身免疫性抗體不具有特異性，因此該病的診斷依據(jù)多因素的總結(jié)分析。本研究的患者大部分表現(xiàn)以ALT、AST升高為主的肝損害，血清膽紅素及ALP也可升高，符合常見的自身免疫性肝炎的臨床表現(xiàn)，無特殊性。另外自身免疫性肝炎的組織學(xué)診斷缺乏十分可靠的依據(jù)，但相對(duì)也有一定的病理學(xué)特點(diǎn)，界面性肝炎和門脈漿細(xì)胞浸潤相是AI H特異性的組織學(xué)改變，但并非診斷必須具備，缺少漿細(xì)胞浸潤不能排除AI H。本研究中的33例患者進(jìn)行了肝活檢病理診斷，僅有12例確診，其余肝活檢標(biāo)本所顯示的組織病理學(xué)改變無法確定疾病，可見肝穿刺活檢有一定的局限性。考慮到我國是慢性活動(dòng)性病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)，肝穿病理單獨(dú)并不能提供十分確切的診斷。

由于自身免疫性肝病罕見自行緩解者，不治療會(huì)發(fā)展為肝硬化，因此應(yīng)當(dāng)干預(yù)以改變疾病自然進(jìn)程。治療中可使用激素或免疫抑制劑，且應(yīng)以改善癥狀、減輕肝臟炎癥、延緩肝纖維化的進(jìn)展為主要目標(biāo)［4］。當(dāng)AI H患者存在以下情況時(shí)，應(yīng)積極治療：①血清AST、ALT高于正常值上限10倍；②血清AST、ALT高于正常值上限5倍，伴血清丙種球蛋白升高2倍以上；③肝組織病理示橋接壞死或多小葉壞死；④不符合上述3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)根據(jù)患者臨床情況判斷，個(gè)體化治療；⑤界面性肝炎患者肝組織學(xué)檢查不存在橋接壞死或多小葉壞死，不需治療；⑥有癥狀的AI H患者應(yīng)結(jié)合生化及組織學(xué)特點(diǎn)使用免疫抑制治療等措施［8、9］。治療過程中，藥物的選擇及劑量的制定應(yīng)根據(jù)癥狀輕重、血清ALT和AST、血清丙種球蛋白水平、組織學(xué)結(jié)果、疾病活動(dòng)性以及藥物不良反應(yīng)制定個(gè)體化的方案。該病對(duì)激素及免疫抑制劑的應(yīng)答是其特點(diǎn)之一，特別是完全應(yīng)答后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，同樣支持AI H的診斷。在治療上應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化的調(diào)整，采用綜合治療，包括保肝降酶和退黃等治療。AI H的預(yù)后取決于對(duì)激素治療的反應(yīng)，未經(jīng)治療的自身免疫性肝病預(yù)后極差，患者常出現(xiàn)上消化道大出血、肝腎綜合征等各種并發(fā)癥而死亡，對(duì)終末期肝硬化的自身免疫性肝炎患者，肝移植是唯一有效可行的治療方法。本分析涉及的患者，進(jìn)行了抑制免疫為基礎(chǔ)的綜合治療，且單純激素治療組患者緩解例數(shù)高，復(fù)發(fā)率與其他組無明顯差異，聯(lián)合用藥反而造成了較低的治愈率提示強(qiáng)的松的臨床使用安全、有效、可靠。

AI H的表現(xiàn)與其他肝病有許多類似，同時(shí)與其他系統(tǒng)自身免疫性疾病也有癥狀及體征的重疊，但也有其自身特點(diǎn)，診斷需結(jié)合多方面的因素進(jìn)行分析，如肝臟炎癥的表現(xiàn)應(yīng)與肝炎、肝硬化區(qū)分，自身免疫性疾病的相關(guān)癥狀，如皮疹、關(guān)節(jié)炎，應(yīng)與其他系統(tǒng)組織的疾病區(qū)別，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)推定臨床意義，確診后應(yīng)積極激素或免疫抑制治療。本研究發(fā)現(xiàn)激素治療效果最好，可能由于單用激素治療者癥狀較輕、分期較早。本研究中未完全排除選擇偏倚造成的結(jié)果誤差，今后研究藥物及療法的臨床效果時(shí)，應(yīng)排除組間差異造成的選擇偏倚，才能客觀評(píng)價(jià)藥物治療效果。臨床診斷不明確患者，同時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查無法確診或排除其他疾病，可行組織病理學(xué)檢查。

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