鹽酸莫西沙星片健康人體生物等效性研究

郭　喆,朱　哲,史小四,強(qiáng)烈應(yīng)

100036,武警北京總隊(duì)第二醫(yī)院藥劑科

鹽酸莫西沙星片健康人體生物等效性研究

郭喆,朱哲,史小四,強(qiáng)烈應(yīng)

100036,武警北京總隊(duì)第二醫(yī)院藥劑科

鹽酸莫西沙星是第四代喹諾酮類藥物的首推代表,由拜耳公司研制，商品名為“拜復(fù)樂”，于1999年在德國首次上市，同年12月在美國上市[1]，2002年及2004年在我國上市，分別包括片劑和輸液劑兩類。莫西沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu)是在八位碳原子引入了甲氧基因，使其增加了藥物對細(xì)菌的結(jié)合能力和細(xì)胞膜的穿透力，而且抗菌的效應(yīng)強(qiáng)大而持久[2]。以其抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、體內(nèi)藥物濃度高、血漿消除半衰期長、療效好、不良反應(yīng)少、耐藥性低等優(yōu)點(diǎn)，得到臨床廣泛應(yīng)用，在國內(nèi)一上市即表現(xiàn)出良好的發(fā)展態(tài)勢，2011年全國醫(yī)院用藥費(fèi)用已超十億元。鹽酸莫西沙星片是“拜復(fù)樂”的仿制藥物，為探索其與原研產(chǎn)品的生物等效性，經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)，開展本研究。

1材料與方法

1.1試驗(yàn)設(shè)計(jì)以健康受試者為對象，采取隨機(jī)、陽性對照、開放、自身三交叉的臨床試驗(yàn)研究。

1.2試驗(yàn)用藥受試制劑A(TA)：鹽酸莫西沙星片，由深圳市天一科技開發(fā)有限公司研制、提供，規(guī)格400 mg/片，批號120702，藥檢合格。受試制劑B(TB):鹽酸莫西沙星片，由深圳市天一科技開發(fā)有限公司研制、提供，規(guī)格200 mg/片，批號120702，藥檢合格。參比制劑R(RC)：鹽酸莫西沙星片(拜復(fù)樂)，由德國拜耳先靈醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，規(guī)格400 mg/片，批號BJ06735，藥檢合格。

1.3樣本量及給藥方式采用SAS 9.3.1軟件生成隨機(jī)表，將24名健康受試者隨機(jī)分為6組，每組4名，進(jìn)行3個周期的自身前后交叉試驗(yàn)，分別于3個周期應(yīng)用400 mg/片、200 mg/片兩種規(guī)格的試驗(yàn)制劑和400 mg/片的參比制劑各1次，給藥間隔為1周。

1.4納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)健康男性志愿受試者；(2)年齡18～40歲(年齡相差≤10歲)；(3)體重50～80 kg，體重指數(shù)19～24 kg/m2；(4)經(jīng)體格檢查血壓、心電圖、胸部X線片、實(shí)驗(yàn)室檢查均無異常；(5)自愿參加試驗(yàn)并于試驗(yàn)前簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)因腦功能不全、精神發(fā)育障礙，不能與醫(yī)護(hù)人員合作或交流者；(2)過去2年中有精神病史或藥物依賴病史(煙除外)；(3)試驗(yàn)期間不能中斷吸煙、飲酒；試驗(yàn)前7 d內(nèi)用過任何藥物，試驗(yàn)前2個月參加過其他藥物臨床試驗(yàn)；(4)試驗(yàn)前3個月內(nèi)曾有過失血或獻(xiàn)血達(dá)200 ml者；(5)有2種或2種以上藥物過敏史，或有1種藥物嚴(yán)重過敏史，對本試驗(yàn)用藥或其成分過敏者；有暈針史者；(6)有心、肝、腎、消化道、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及骨骼肌肉等病史。

1.5樣本采集受試者于試驗(yàn)前1 d入住藥物臨床試驗(yàn)病房，統(tǒng)一進(jìn)食清淡的晚餐，22:00至第2天7:00禁食不禁水，7:00后禁食禁水；8:00空腹口服受試制劑或參比制劑，同時，以250 ml溫開水送服。應(yīng)用靜脈留置針采集血樣，受試者于3次用藥前和用藥后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、24、32、48 h于上肢靜脈取血4 ml，4 ℃條件下離心(3000 r/min)10 min，取血漿，立即置于-70 ℃冰箱中保存?zhèn)錅y。

1.6血藥濃度測定本研究采用RP-HPLC、熒光檢測、內(nèi)標(biāo)-標(biāo)準(zhǔn)曲線法測定血藥濃度。

1.6.1儀器Agilent高效液相色譜儀， G1322A在線脫氣機(jī)，G1312A雙元泵，G1367B自動進(jìn)樣器，G1316A柱溫箱，G1315D DAD紫外檢測器，G1321B熒光檢測器，Rev.B.04.03化學(xué)工作站(美國惠普公司)；QB-600型高速漩渦混合器，海門市其林貝爾儀器制造有限公司；GL-88B型漩渦混合器，海門市其林貝爾儀器制造有限公司；HC-3018R高速冷凍離心機(jī)，安徽中科中佳科學(xué)儀器有限公司；HC-2518R高速冷凍離心機(jī)，科大創(chuàng)新股份有限公司中佳分公司；legend micro 21R高速冷凍離心機(jī)，賽默飛世爾科技有限公司；HPD-25無油真空泵，上海楚定分析儀器有限公司；KQ-100E超聲波清洗器，昆山市超聲儀器有限公司。

1.6.2試劑甲醇為色譜純(Fisher，批號：083433)；二氯甲烷為分析純(北京化工廠，批號：20120808)；屈臣氏蒸餾水(廣州市屈臣氏食品飲料有限公司，批號：20121127)?？瞻兹搜獫{由解放軍第三〇二醫(yī)院輸血中心提供。

1.6.3色譜條件色譜柱Agilent Eclipse XDB-C18(250×4.6 mm I.D.，5μm)；激發(fā)波長296 nm，發(fā)射波長504 nm；流動相甲醇-0.05%三氟乙酸水溶液(40 ∶60，V ∶V)；流速1.0 ml/min；柱溫25 ℃；進(jìn)樣量5 μl。

1.6.4血漿樣本處理取血漿200 μl，加入內(nèi)標(biāo)溶液20 μl，渦流0.5 min，然后加入二氯甲烷2 ml，渦旋1 min,10 000 r/min離心10 min，取2 ml下層有機(jī)相于EP管中，37 ℃氮?dú)獯蹈桑?00 μl甲醇-水(4∶6,V∶V)復(fù)溶，漩渦3 min，14 800 r/min離心10 min，取上清液80 μl于進(jìn)樣瓶中進(jìn)行分析。

1.6.5分析測定方法確證

1.6.5.1特異性分別取6份不同來源的空白血漿各200 μl，除用40 μl甲醇代替內(nèi)標(biāo)溶液20 μl和待測物溶液20 μl外，其余步驟按“血漿樣本處理”項(xiàng)下操作；將一定濃度的莫西沙星標(biāo)準(zhǔn)溶液和內(nèi)標(biāo)溶液加入空白血漿中，依同法操作；取1名受試者給藥后收集的血漿樣本，依同法操作，結(jié)果表明，空白血漿中的內(nèi)源性物質(zhì)不干擾莫西沙星和加替沙星的測定。

1.6.5.2線性范圍取空白血漿200 μl，加入莫西沙星標(biāo)準(zhǔn)系列溶液20 μl，其余步驟按“血漿樣本處理”項(xiàng)下操作，以血漿中待測物濃度為橫坐標(biāo)，待測物與內(nèi)標(biāo)物的峰面積比值為縱坐標(biāo)，用加權(quán)最小二乘法進(jìn)行回歸運(yùn)算，求得的直線回歸方程，即為工作曲線。每個分析批建立一條工作曲線，每個濃度1個樣本，連續(xù)測定6個分析批。莫西沙星的線性范圍為0.02～10.00 μg/ml。結(jié)果見圖1。

圖1　莫西沙星的典型標(biāo)準(zhǔn)曲線

1.6.5.3定量下限取空白血漿200 μl，加入莫西沙星標(biāo)準(zhǔn)溶液20 μl使血中藥物濃度為0.02 μg/ml，其余步驟按“血漿樣本處理”項(xiàng)下操作，共6個樣本，其RE值均在20%范圍內(nèi)，因此定量下限定為0.02 μg/ml。

1.6.5.4準(zhǔn)確度與精密度按“血漿樣本處理”項(xiàng)下操作，處理莫西沙星低、中、高3個濃度(分別為0.04、0.50、8.00 μg/ml)的QC樣本，每個濃度6個樣本，連續(xù)測定3個分析批，以同一分析批的工作曲線計(jì)算QC樣本的濃度，根據(jù)QC樣本結(jié)果計(jì)算本法的準(zhǔn)確度與精密度。結(jié)果批內(nèi)相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)、批間RSD 均小于15 %。

1.6.5.5提取回收率按“血漿樣本處理”項(xiàng)下操作，處理莫西沙星低、中、高3個濃度(分別為0.04、0.50、8.00 μg/ml)的QC樣本，每濃度6樣本，獲得莫西沙星和加替沙星的峰面積。同時，各另取蒸餾水60 μl，加入莫西沙星低、中、高3個濃度(分別為0.04、0.50、8.00 μg/ml)的溶液和內(nèi)標(biāo)溶液，漩渦均勻，14800 r/min離心10 min后，取80 μl于進(jìn)樣瓶中進(jìn)行分析，每濃度6樣本，獲得莫西沙星的峰面積和加替沙星的峰面積。以每一濃度前種處理方法所得莫西沙星的峰面積(各6個樣本)除以后種處理方法所得莫西沙星的平均峰面積(每濃度6個測定值的平均值)，計(jì)算其提取回收率。低、中、高3個濃度血漿樣品中莫西沙星的提取回收率分別為(80.93±1.51)%、(83.45±0.92)%和(87.40±3.75)%。以前種處理方法所得加替沙星峰面積(共18個樣本)除以后種處理方法所得加替沙星的平均峰面積(18個測定值的平均值)，計(jì)算其提取回收率。結(jié)果血漿樣品中內(nèi)標(biāo)加替沙星的提取回收率為(83.78±2.53) %。

1.6.5.6樣本穩(wěn)定性選擇高、中、低3個濃度的質(zhì)控樣本，考察血漿樣本在室溫放置、處理后在進(jìn)樣器中放置、經(jīng)過凍融3次循環(huán)、長期冰凍條件下的穩(wěn)定性，以確定血漿樣本的存放條件和時間。測定結(jié)果與標(biāo)示量的RE應(yīng)在±15%以內(nèi)，定量下限附近濃度點(diǎn)的RE應(yīng)在±20%以內(nèi)。

1.6.5.7生物樣本測定每個未知樣本一般測定一次，必要時可進(jìn)行復(fù)測。來自同一個體的生物樣本最好在同一批中測定。每個分析批樣本測定時應(yīng)建立新的標(biāo)準(zhǔn)曲線，標(biāo)準(zhǔn)曲線的范圍不能外延，任何濃度高于定量上限的樣本，應(yīng)采用相應(yīng)的空白血漿稀釋后重新測定。

1.6.5.8質(zhì)量控制每個分析批樣本測定時隨行高、中、低3個濃度的質(zhì)控樣本。每個濃度至少雙樣本，并均勻分布在未知樣本中。質(zhì)控樣本數(shù)大于未知樣本總數(shù)的5%。質(zhì)控樣本測定結(jié)果的RE一般應(yīng)在±15%以內(nèi)，定量下限附近濃度點(diǎn)的RE可放寬至±20%。最多允許1/3的質(zhì)控樣本結(jié)果超限，但不能出現(xiàn)在同一濃度質(zhì)控樣本中。質(zhì)控樣本測定結(jié)果若不滿足上述要求，則該分析批樣本測試結(jié)果作廢。

1.7數(shù)據(jù)處理

1.7.1藥動學(xué)參數(shù)計(jì)算用DAS2.1.1軟件處理血漿中莫西沙星的濃度-時間數(shù)據(jù)，用非房室模型方法計(jì)算藥動學(xué)參數(shù)。列表提供每名受試者服用受試制劑、參比制劑后莫西沙星的主要藥動學(xué)參數(shù)Tmax(實(shí)測值)、Cmax(實(shí)測值)、AUC0-t、AUC0-∞、T1/2等，及其均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差。相對生物利用度(F)=(AUC受試制劑/AUC參比制劑)× 100%，分別以AUC0-t和AUC0-∞計(jì)算受試制劑的相對生物利用度F0-t和F0-∞。

1.7.2藥動學(xué)參數(shù)分析用DAS2.1.1軟件進(jìn)行等效性評價，AUC和Cmax對數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，然后用雙向單側(cè)t檢驗(yàn)和90%置信區(qū)間的方法評價和判斷藥物間是否具有生物等效性。如有必要，Tmax采用配對Wilcoxon檢驗(yàn)。經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后若受試制劑和參比制劑AUC幾何均值比的90%置信區(qū)間為80%～125%，且Cmax幾何均值比的90%置信區(qū)間75%～133%，Tmax經(jīng)非參數(shù)法檢驗(yàn)，如無差異，可以認(rèn)定受試制劑與參比制劑生物等效。Tmax不作為生物等效性判斷的主要參數(shù)，如果Tmax差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，應(yīng)分析是否具有臨床意義，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1主要藥動學(xué)參數(shù)其平均值見表1，受試制劑A(Ta)、B(Tb)與參比制劑Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC0-∞平均值數(shù)值接近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血漿中三種莫西沙星藥物平均濃度-時間曲線見圖2，各時間點(diǎn)濃度接近，兩個受試制劑與參比制劑的平均相對生物利用度分別為(102.44±11.05)%和(101.58±11.93)%。

表1　24名受試者口服受試制劑和參比制劑

2.2生物等效性評價受試制劑和參比制劑的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax對數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行方差分析、雙向單側(cè)t檢驗(yàn)和90 %置信區(qū)間計(jì)算，結(jié)果見表2和表3。方差分析結(jié)果表明受試制劑和參比制劑間AUC0-t、AUC0-∞、Cmax差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；雙向單側(cè)t檢驗(yàn)結(jié)果表明受試制劑沒有超過規(guī)定的參比制劑的高限和低限，拒絕無效假設(shè)(P<0.05)；90 %置信區(qū)間計(jì)算結(jié)果表明受試制劑均數(shù)在高方向沒有大于或等于參比制劑均數(shù)的125 %，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，在低方向也沒有小于或等于參比制劑均數(shù)的80 %(P<0.05)。所以TA、TB的藥動學(xué)參AUC0-t、AUC0-∞、Cmax和Tmax均符合生物等效的判定標(biāo)準(zhǔn)。

表2　受試制劑和參比制劑的

圖224名受試者血漿中莫西沙星平均濃度-時間曲線

表3　受試制劑(TA)、受試制劑(TB)和參比制劑(RC)的AUC0-t、

3討論

鹽酸莫西沙星屬第四代新型氟喹諾酮類廣譜抗菌藥物，通過抑制細(xì)菌的DNA螺旋酶A亞單位和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ的活性，阻斷DNA的復(fù)制，發(fā)揮殺菌作用[4]。莫西沙星對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌及非典型病原體(支原體、衣原體、軍團(tuán)桿菌)均有良好的抗菌活性，具有組織滲透力強(qiáng)、生物利用度高、作用時間長、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)[5]。目前，莫西沙星已被廣泛用于慢性支氣管炎、泌尿生殖系感染、急慢性鼻竇炎、皮膚和皮膚組織感染、肺結(jié)核及耐多藥肺結(jié)核病等疾病的臨床防治[2,3]。

目前，莫西沙星血漿藥物濃度主要采用紫外、熒光、質(zhì)譜或固相萃取技術(shù)等分析方法進(jìn)行測定[3,5-12]。前期研究發(fā)現(xiàn)，采用高效液相色譜-紫外(HPLC- UV)法檢測人血漿中莫西沙星的濃度，12名健康受試者口服莫西沙星后的主要藥動學(xué)參數(shù)如下: AUC0-∞(40.55±8.71) μg·h/ml，Cmax(3.06±0.42) μg·h/ml，Tmax(1.75±0.76) h[13，14]；10名健康志愿受試者單劑量口服莫西沙星400 mg后，采用固相萃取-高效液相色譜方法測定鹽酸莫西沙星的血藥濃度發(fā)現(xiàn)，AUC0-36(111.8±10.3) μg·h/ml，Cmax(13.5±0.42) μg·h/ml，Tmax(3.13±0.32) h，二者之間有較大懸殊[15]。本研究采用RP-HPLC、熒光檢測法測定三種莫西沙星藥物的血藥濃度發(fā)現(xiàn)，Cmax平均為(3.719～4.150) μg·h/ml，Tmax為(1.625～1.656) h，AUC0-∞為(46.281～47.163) μg·h/ml，與應(yīng)用高效液相色譜- 紫外(HPLC- UV)法檢測人血漿中莫西沙星的濃度相似。

本研究建立的RP-HPLC、熒光檢測、內(nèi)標(biāo)-標(biāo)準(zhǔn)曲線方法測定血漿中莫西沙星的濃度，具有樣品處理簡單、靈敏度高、干擾少等優(yōu)點(diǎn)，經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證，符合生物樣品中藥物濃度分析方法的要求[16]。經(jīng)用DAS2.1.1藥動學(xué)分析軟件分析，莫西沙星400 mg組與參比藥物符合生物等效性假設(shè)，說明兩種藥物的吸收速度及吸收程度相似。本項(xiàng)研究結(jié)果表明，國產(chǎn)莫西沙星制劑與參比制劑具有生物等效性。

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(2014-10-09收稿2014-12-20修回)

(責(zé)任編輯郭青)

論著

【摘要】目的探索國產(chǎn)莫西沙星片與原研產(chǎn)品“拜復(fù)樂”是否具有生物等效性。方法采取隨機(jī)、陽性對照、開放、自身三交叉的臨床試驗(yàn)研究，24名健康受試者隨機(jī)三交叉口服試驗(yàn)藥物莫西沙星400 mg(TA)、200 mg×2片(TB)及參照藥品“拜復(fù)樂” 400 mg(RC)，清洗期1周，受試者于3次用藥前和用藥后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、24、32和48 h于上肢靜脈取血4 ml，應(yīng)用RP-HPLC、熒光檢測、內(nèi)標(biāo)-標(biāo)準(zhǔn)曲線法測定血藥濃度，采用DAS 2.1.1程序擬合藥動學(xué)參數(shù)，并進(jìn)行生物等效性評價。結(jié)果TA的藥動學(xué)參數(shù)為Cmax(4.15±1.17)μg/ml，Tmax(1.64±0.94) h，AUC0-t(47.16±6.14) μg·h/ml，AUC0-∞(50.17±7.01)μg·h/ml；TB的藥動學(xué)參數(shù)為，Cmax(3.71±0.94)μg/ml，Tmax(1.65±0.99)h，AUC0-t(46.68±6.01)μg·h/ml，AUC0-∞(49.73±7.15)μg·h/ml；RC的藥動學(xué)參數(shù)為，Cmax(3.82±0.78)μg/ml，Tmax(1.62±1.01) h，AUC0-t(46.28±6.02) μg·h/ml，AUC0-∞(49.27±6.97)μg·h/ml，經(jīng)方差分析，三組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，經(jīng)雙向單側(cè)t檢驗(yàn)結(jié)果表明，受試制劑沒有超過規(guī)定的參比制劑的高限和低限，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；90 %置信區(qū)間計(jì)算結(jié)果表明受試制劑Cmax、Tmax、AUC0-t和 AUC0-∞均數(shù)為參比制劑均數(shù)的80%～125%。結(jié)論TA、TB的藥動學(xué)參數(shù)AUC0-t、AUC0-∞、Cmax和Tmax與RC比較均符合生物等效的判定標(biāo)準(zhǔn)。

【關(guān)鍵詞】莫西沙星；生物等效性；健康人體

【中國圖書分類號】R969.4

Bioequivalence of moxifloxacin tablets in Chinese healthy volunteers

GUO Zhe,ZHU Zhe,SHI Xiaosi,and QIANG Lieying.Department of Pharmacy，Second Hospital of Beijing Municipal Corps, Chinese People’s Armed Police Forces, Beijing 100036, China

【Abstract】ObjectiveTo study the bioequivalence of moxifloxacin tablets (test tablets) compared with the innovator preparation (reference tablets) in Chinese healthy volunteers．MethodsRandomized, positive control, open, three-cross clinical trials were performed. 24 healthy subjects were randomized to undergo three crossover oral test drugs including moxifloxacin 400 mg (TA), 200 mg*2(TB) and the reference drug 400 mg (RC). A 4 ml blood sample was taken at every time at 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 32 and 48 h before and after treatment. The plasma concentration of moxifloxacin was determined by RP- HPLC, fluorescence detection and internal standard - standard curve method. DAS 2.1.1 software was used to calculate the pharmacokinetic parameters and evaluate the bioequivalence. ResultsPharmacokinetic parameters for the TA were Cmax(4.150±1.17) μg/ml，Tmax(1.646±0.94) h，AUC0-t(47.163±6.14) μg·h/ml，AUC0-∞(50.171±7.01)μg·h/ml. Pharmacokinetic parameters for the TBwere Cmax(3.719±0.94) μg/ml，Tmax(1.656±0.99) h，AUC0-t(46.686±6.01) μg·h/ml，AUC0-∞(49.737±7.15)μg·h/ml. Pharmacokinetic parameters for the RC were Cmax(3.827±0.78)μg/ml，Tmax(1.625±1.01) h，AUC0-t(46.281±6.02) μg·h/ml，AUC0-∞(49.276±6.97)μg·h/ml. The three groups had no statistical difference by the analysis of variance, and the two-way unilateral t-test results showed that the test preparation did not exceed the prescribed upper limit and lower limit of the reference preparation, rejecting null hypothesis (P<0.05). The 90% confidence interval of Cmax，Tmax，AUC0-tand AUC0-∞were between the standard of reference tablets ( 80%-125%)．ConclusionsThe pharmacokinetic parameters of TA, TBare conform to the biological equivalent decision criteria compared with RC.

【Key words】moxifloxacin; bioequivalence; healthy body

作者簡介：郭喆,本科學(xué)歷，主任藥師，E-mail:guozhegg@sina.com