來(lái)氟米特治療狼瘡性腎炎的臨床療效與安全性*

張彥芬 李濤 郭永力 高燕

(1. 秦皇島市第一醫(yī)院腎內(nèi)科， 河北 秦皇島 066000； 2.河北大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科， 河北 保定 071000)

來(lái)氟米特治療狼瘡性腎炎的臨床療效與安全性*

張彥芬1李濤1郭永力1高燕2

(1. 秦皇島市第一醫(yī)院腎內(nèi)科， 河北 秦皇島 066000； 2.河北大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科， 河北 保定 071000)

目的 觀察新型免疫抑制劑來(lái)氟米特治療狼瘡性腎炎(LN)的臨床療效。方法 選取我科2011年1月～2014年1月經(jīng)腎穿刺病理活檢證實(shí)為L(zhǎng)N的患者40例，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各20例，實(shí)驗(yàn)組予來(lái)氟米特治療，對(duì)照組予靜脈滴注環(huán)磷酰胺治療。對(duì)比兩組患者治療前后的24小時(shí)尿蛋白、血肌酐、血白蛋白、補(bǔ)體水平、ANA、ds-DNA、 系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)和病理腎組織活動(dòng)性指數(shù)(AI)、慢性指數(shù)(CI)；對(duì)比兩組患者治療3個(gè)月后的臨床療效。結(jié)果 兩組患者治療1、3個(gè)月后的24小時(shí)尿蛋白、血肌酐顯著低于前一時(shí)間點(diǎn)，血白蛋白、C3、C4水平顯著高于前一時(shí)間點(diǎn)(均P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組治療1、3個(gè)月后的24小時(shí)尿蛋白、血肌酐顯著低于同期對(duì)照組，血白蛋白、C3、C4水平顯著高于同期對(duì)照組(均P<0.05)。兩組患者治療1、3個(gè)月后的ANA、ds-DNA和SLEDAI及AI、CI均顯著低于治療前(均P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組治療1、3個(gè)月后的ANA、ds-DNA和SLEDAI及AI、CI均顯著低于對(duì)照組(均P<0.05)，顯示實(shí)驗(yàn)組的臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組(χ2=3.9683，P=0.0464<0.05)。結(jié)論 來(lái)氟米特治療狼瘡性腎炎相比于傳統(tǒng)的環(huán)磷酰胺治療，可有效控制疾病的活動(dòng)性，同時(shí)不良反應(yīng)較少，值得臨床推廣使用。

來(lái)氟米特； 狼瘡性腎炎； 臨床療效； 病理療效

狼瘡性腎炎(lupus erythematosis，LN)是由系統(tǒng)性紅斑狼瘡((systemic lupus erythematosis，SLE)所繼發(fā)的腎臟損害，患者會(huì)出現(xiàn)腎病綜合征、慢性腎小球腎炎等臨床癥狀[1]。環(huán)磷酰胺是臨床治療LN的常規(guī)用藥，是一種烷化劑，屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，可以緩解患者病情進(jìn)一步惡化，但遠(yuǎn)期治療效果不顯著。來(lái)氟米特是一種新型免疫抑制劑，可以有效延緩腎組織纖維化進(jìn)展，改善尿蛋白、血肌酐、血白蛋白水平，保護(hù)腎臟功能[2]。本文以2011年1月～2014年1月我院收治的40例狼瘡性腎炎患者為研究對(duì)象，分析了新型免疫抑制劑來(lái)氟米特的臨床治療效果及應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將40例經(jīng)腎臟穿刺病理活檢證實(shí)為L(zhǎng)N的患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各20例，所有患者均符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：①美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)1982年制訂的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。②狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)≥8。③24h尿蛋白定量≥1g。④腎穿刺病理證實(shí)為增殖型LN，AI≥4。⑤試驗(yàn)前3個(gè)月內(nèi)未使用包括環(huán)磷酰胺在內(nèi)的任何一種免疫抑制劑[1]。同時(shí)排除：①合并狼瘡危象、狼瘡腦病等重癥狼瘡患者。②合并嚴(yán)重感染患者。③合并嚴(yán)重心、肝、肺、腎疾病或造血系統(tǒng)疾病患者。④妊娠及哺乳期患者。⑤對(duì)實(shí)驗(yàn)所有藥物過(guò)敏患者。所有患者對(duì)本次試驗(yàn)均簽署知情同意書，并經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。實(shí)驗(yàn)組中男4例，女16例，年齡17～45歲，平均(30.1±7.2)歲；病程3個(gè)月～6年，平均(7.2±0.9)個(gè)月；初次腎活檢病理類型：Ⅱ型3例，Ⅲ型2例，Ⅳ型11例，Ⅴ型4例。對(duì)照組中男5例，女15例，年齡18～47歲，平均(31.2±6.9)歲；病程1個(gè)月～7年，平均(7.5±0.5)個(gè)月；初次腎活檢病理類型：Ⅱ型2例，Ⅲ型3例，Ⅳ型12例，Ⅴ型3例。兩組患者一般情況無(wú)顯著差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者予靜脈滴注環(huán)磷酰胺(國(guó)藥準(zhǔn)字H32026196，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)0.5g/次，2次/d。實(shí)驗(yàn)組患者口服來(lái)氟米特片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20000550，蘇州長(zhǎng)征-欣凱制藥有限公司)10mg/次，2次/d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 所有患者均在治療前、治療1、3個(gè)月后測(cè)定其24小時(shí)尿蛋白、血肌酐、血白蛋白、補(bǔ)體水平、ANA和ds-DNA。其中ANA采用間接免疫熒光法，ds-DNA抗體采用放免法，補(bǔ)體C3、C4采用免疫比濁法測(cè)定。

1.3.2 SLEDAI評(píng)分 所有患者均在治療前和治療3個(gè)月后采用1992年SLE預(yù)后研討會(huì)頒布的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分[2]。

1.3.3 腎臟病理指標(biāo) 所有患者均在治療3個(gè)月后，在B超引導(dǎo)下，采用全自動(dòng)True Care 16G/18G活檢針進(jìn)行經(jīng)皮腎穿刺活檢術(shù)，進(jìn)行光鏡、電鏡及免疫熒光染色檢查。采用Austin半定量法評(píng)價(jià)腎組織活動(dòng)性指數(shù)(AI)和慢性指數(shù)(CI)。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解：24h尿蛋白定量<0.3g，血清白蛋白及血清肌酐正常。部分緩解：患者符合下述條件中的任何1條：①Scr130～260μmol/L,治療后Scr水平下降至<130μmol/L。②Scr>260μmol/L，治療后Scr水平下降≥50%。③腎功能保持穩(wěn)定，患者24h尿蛋白下降幅度>50%至3.0g以下，且血清白蛋白≥30g/L；無(wú)效：患者符合下述條件中的任何1條：①Scr 30～260μmol/L，治療后Scr水平≥130μmol/L。②Scr>260μmol/L，治療后Scr水平下降<50%。③24 h尿蛋白持續(xù)≥3g，血清白蛋白<30g/L[3]。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后24h尿蛋白、血肌酐、血白蛋白及補(bǔ)體水平對(duì)比 兩組患者治療1、3個(gè)月后的24h尿蛋白、血肌酐顯著低于前一時(shí)間節(jié)點(diǎn)，血白蛋白、C3、C4水平顯著高于前一時(shí)間節(jié)點(diǎn)(均P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組治療1、3個(gè)月后的24h尿蛋白、血肌酐顯著低于同期對(duì)照組，血白蛋白、C3、C4水平顯著高于同期對(duì)照組(均P<0.05，見表1。

2.2 兩組患者治療前后ANA、ds-DNA、SLEDAI和病理AI、CI對(duì)比 兩組患者治療1、3個(gè)月后的ANA、ds-DNA顯著低于治療前，治療3個(gè)月后的SLEDAI和病理AI、CI顯著低于治療前(均P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組治療1、3個(gè)月后的ANA、ds-DNA顯著低于對(duì)照組，治療3個(gè)月后的SLEDAI和病理AI、CI顯著低于對(duì)照組(均P<0.05)，見表2。

2.3 兩組患者的臨床療效對(duì)比 實(shí)驗(yàn)組的臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組(χ2=3.9683，P=0.0464<0.05)，見表3。

2.4 不良反應(yīng) 實(shí)驗(yàn)組治療期間3例患者出現(xiàn)輕度胃腸反應(yīng)，對(duì)照組治療期間3例出現(xiàn)白細(xì)胞水平下降，2例谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，均予以對(duì)癥處理后恢復(fù)正常。

表1 兩組患者治療前后24h尿蛋白、血肌酐、血白蛋白及補(bǔ)體水平對(duì)比

注：與組內(nèi)前一時(shí)間點(diǎn)相比，①P<0.05；與同期對(duì)照組相比，②P<0.05

表2 兩組患者治療前后ANA、ds-DNA、SLEDAI和病理AI、CI對(duì)比

注：與組內(nèi)前一時(shí)間節(jié)點(diǎn)相比，①P<0.05，與同期對(duì)照組相比，②P<0.05；與組內(nèi)治療前相比，③P<0.05

表3 兩組患者臨床療效對(duì)比[n(×10-2)]

3 討論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種全身性自身免疫性結(jié)締組織疾病，患者通過(guò)機(jī)體內(nèi)部抗原與抗體相結(jié)合而形成免疫復(fù)合物沉積，導(dǎo)致腎、肺、心等多種內(nèi)臟器官損傷。狼瘡性腎炎(LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡最為常見的臨床表現(xiàn)，是一種免疫復(fù)合物介導(dǎo)性腎炎[5]?；颊邥?huì)出現(xiàn)從無(wú)癥狀性蛋白尿至急性腎炎的各種臨床特征，嚴(yán)重影響患者的生命健康[5]。環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)是一種細(xì)胞毒類藥物，可以有效穩(wěn)定LN患者的病情進(jìn)一步惡化，但長(zhǎng)期使用則會(huì)引發(fā)肝腎毒性、骨髓抑制及消化道潰瘍等副作用[6，7]。本研究回顧性分析了40例狼瘡性腎炎患者的臨床資料，分別對(duì)比來(lái)氟米特與環(huán)磷酰胺兩種治療方法的治療效果及應(yīng)用價(jià)值，同時(shí)分析了兩種治療方法的臨床治療特征。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患者的臨床治療總有效率(95%)顯著性高于對(duì)照組(45%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

來(lái)氟米特(Leflunomide,LEF)是一種嘧啶合成抑制藥，是新型的免疫抑制劑[8]。患者口服LEF后經(jīng)肝臟與腸壁細(xì)胞微粒體迅速轉(zhuǎn)化成為活性代謝產(chǎn)物，在機(jī)體內(nèi)部發(fā)揮有效作用[9]。LEF通過(guò)抑制DNA合成，促進(jìn)嘧啶合成二氫乳酸脫氫酶活性而抑制嘧啶核苷酸的合成，抑制酪氨酸磷酸化，抑制IL-2基因的啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄，有效阻止活化淋巴細(xì)胞的增生以及細(xì)胞周期進(jìn)展，從而抑制體液及細(xì)胞免疫反應(yīng)，減少抗體生成[10]。LEF也是一種有效的各種炎癥刺激誘導(dǎo)的NF-KB激活抑制劑，有效抑制炎癥與免疫活性，通過(guò)抑制TH1效應(yīng)細(xì)胞的活化，調(diào)節(jié)TH1淋巴細(xì)胞向TH2分化而產(chǎn)生對(duì)T淋巴細(xì)胞增殖的抑制作用[11，12]。LEF可以減輕組織炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，減少血清與尿中TNF-a、IL-6細(xì)胞因子產(chǎn)生，降低LN尿蛋白、血肌酐、血白蛋白水平，降低抗dsDNA抗體陽(yáng)性率，提高補(bǔ)體C3與C4水平，控制LN的病情活動(dòng)，防止復(fù)發(fā)，且副作用少，有效提高臨床治療效率[13，14]。本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患者接受治療后1、3個(gè)月后的24小時(shí)尿蛋白、血肌酐水平顯著低于同期對(duì)照組，血白蛋白、C3、C4水平顯著高于同期對(duì)照組(均P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組患者接受3個(gè)月治療后的ANA、ds-DNA、SLEDAI和病理AI、CI顯著低于對(duì)照組(均P<0.05)。這表明狼瘡性腎炎的臨床治療中來(lái)氟米特的治療效果顯著性高于環(huán)磷酰胺，具有更高的臨床應(yīng)用價(jià)值，這一結(jié)果和相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相一致[15]。因此，我們認(rèn)為，臨床上對(duì)于狼瘡性腎炎患者的治療，建議采用來(lái)氟米特，以緩解患者的臨床癥狀，提高疾病的治療效率。

4 結(jié)論

來(lái)氟米特治療狼瘡性腎炎具有顯著的臨床療效，可改善尿蛋白和血肌酐水平，提高機(jī)體免疫力，控制LN病情活動(dòng)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生率，其安全性較高，值得在臨床中進(jìn)一步推廣使用。

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Clinical and pathological efficacy of leflunomide treatment for lupus nephritis

ZHANG Yanfen, LI Tao, GUO Yongli,etal

(1.DepartmentofUrology,QinhuangdaoFirstHospital,Qinhuangdao066000,Hebei;2.DepartmentofUrology,TheAffiliatedHospitalofHebeiUniversity,Baoding071000,Hebei)

Objective To observe the clinical and pathological efficacy in new immunosuppressant leflunomide for lupus nephritis (LN). Methods 40 patients with LN with kidney puncture biopsy confirmed were randomly divided into experimental and control groups. The experimental group was given leflunomide treatment and control group received intravenous cyclophosphamide. 24 hours urine protein, serum creatinine, serum albumin, complement levels, ANA, ds-DNA, systemic lupus erythematosus activity index (SLEDAI) and renal tissue pathology activity index (AI), chronic Index (CI) were compared before and after comparison in two groups of patients. The clinical efficacy after three months in the two groups of patients was also compared.Results The 24-hour urine protein serum creatinine one and three months later in two groups of patients were significantly lower than the previous time, serum albumin, C3, C4 levels were significantly higher than the previous time (P<0.05). The 24 hours urine protein and serum creatinine in the experimental group one month, three months later was significantly lower than the same period in the control group, serum albumin, C3, C4 levels were significantly higher than the control group (P<0.05). ANA and ds-DNA in two groups of patients one month, three months later was significantly lower than before treatment. SLEDAI and pathological AI, CI 3 months later, was significantly lower than before treatment(P<0.05). ANA and ds-DNA in the experimental group one month, three months later was significantly lower than the control group. SLEDAI and pathological AI, CI 3 months later, was significantly lower than the control group (P<0.05).The clinical efficacy of the experimental group was significantly better than the control group (χ2=3.9683,P=0.0464<0.05). Conclusion Compared to traditional cyclophosphamide treatment, leflunomide treatment for lupus nephritis can effectively control the disease activity, with fewer adverse reactions, which is worthy of widespread use.

Leflunomide; Lupus nephritis; Clinical efficacy; Pathological effect

河北省醫(yī)學(xué)適用技術(shù)跟蹤項(xiàng)目(GL201311)

李濤,Tel:13171725905

R 593.24+2

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.06.019

2014-10-21； 編輯： 母存培)