骨密度及相關(guān)生化指標(biāo)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)骨量減少及骨質(zhì)疏松中的臨床應(yīng)用

杜　迅, 任天麗

(1. 江蘇省無錫同仁國際康復(fù)醫(yī)院，無錫市精神衛(wèi)生中心 內(nèi)科, 江蘇 無錫, 214151;

2. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫第二醫(yī)院 風(fēng)濕科, 江蘇 無錫, 214002)

骨密度及相關(guān)生化指標(biāo)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)骨量減少及骨質(zhì)疏松中的臨床應(yīng)用

杜迅1, 任天麗2

(1. 江蘇省無錫同仁國際康復(fù)醫(yī)院，無錫市精神衛(wèi)生中心 內(nèi)科, 江蘇 無錫, 214151;

2. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫第二醫(yī)院 風(fēng)濕科, 江蘇 無錫, 214002)

摘要:目的探討骨密度(BMD)和血鈣、血磷、25(OH)維生素D3、堿性磷酸酶(ALP)、Ⅰ型前膠原氨基端伸展肽(PINP)、Ⅰ型膠原羧基末端肽(CTX)等指標(biāo)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)繼發(fā)骨量減少及骨質(zhì)疏松中的臨床價值。方法通過測定SLE女性患者腰椎(L1～4)、兩側(cè)股骨頸BMD，從中篩選出40例繼發(fā)骨量減少及骨質(zhì)疏松患者，測定血鈣、血磷、25(OH)維生素D3、ALP、PINP、CTX等指標(biāo)，并與40例同年齡段健康女性各指標(biāo)進(jìn)行對比。結(jié)果所選患者與同年齡段健康女性相比各部位BMD均顯著降低(P<0.001)?；颊叩?5(OH)維生素D3水平較健康女性顯著降低(P<0.001), 而血鈣、血磷、ALP、PINP、CTX等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論SLE繼發(fā)骨量減少及骨質(zhì)疏松患者的血清25(OH)維生素D3水平下降，血鈣、血磷、ALP、PINP、CTX水平與BMD不存在顯著相關(guān)性。

關(guān)鍵詞:骨密度; 25(OH)維生素D3; I型前膠原氨基端伸展肽; I型膠原羧基末端肽; 系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是自身免疫介導(dǎo)的，以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病。血清中出現(xiàn)以抗核抗體為代表的多種自身抗體和多系統(tǒng)受累是SLE的兩個主要臨床表現(xiàn)。SLE好發(fā)于生育年齡女性，多見于15～45歲年齡段，男女發(fā)病比例為1∶7～1∶9[1]。隨著對SLE診斷水平的提高和治療手段的增多，其預(yù)后已大有改善。如今在發(fā)達(dá)國家，SLE的5年生存率已經(jīng)提高到>95%, 10年生存率也有了很大提高[2]。2010年中國一項大樣本的隨訪研究[3]報道SLE5年、10年和20年生存率約為95%、91%和84%。隨著患者生存時間的逐漸延長, SLE繼發(fā)骨量減少及骨質(zhì)疏松的發(fā)生率明顯高于正常人[4], 骨量減少及骨質(zhì)疏松引起疼痛、骨折等臨床表現(xiàn)目前已經(jīng)成為影響SLE患者生存質(zhì)量的重要因素之一，如何防治SLE繼發(fā)骨量減少及骨質(zhì)疏松越來越受到人們的重視。本研究通過測定SLE繼發(fā)骨量減少及骨質(zhì)疏松患者的骨密度(BMD)及血鈣、血磷、25(OH)維生素D3、堿性磷酸酶(ALP)、Ⅰ型前膠原氨基端伸展肽(PINP)、Ⅰ型膠原羧基末端肽(CTX)等生化指標(biāo)，結(jié)合引起SLE繼發(fā)骨量減少及骨質(zhì)疏松的相關(guān)因素，探討B(tài)MD及上述相關(guān)生化指標(biāo)在SLE繼發(fā)骨量減少及骨質(zhì)疏松中的臨床價值，為進(jìn)一步治療提供理論依據(jù)。

1資料與方法

1.1　一般資料

選取2011年7月—2013年12月在無錫市第二人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診及住院的40例SLE繼發(fā)骨量減少及骨質(zhì)疏松患者，均為女性，年齡15～52歲，平均(34.35±10.84)歲，病程7～63個月，平均(19.8±18.4)個月。入選標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(ARA)1997年推薦的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動性指數(shù)(SLEDAI)積分小于10分。激素治療劑量為強(qiáng)的松≤10 mg/d(或等效劑量激素)，同時服用羥氯喹每日2～3次，每次0.1 g。骨量減少及骨質(zhì)疏松符合世界衛(wèi)生組織(WHO)1994年的骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：大于60歲的老年患者，女性絕經(jīng)患者，嚴(yán)重腎功能損害(肌酐>2 mL/mg)，使用免疫抑制劑、抗凝劑及其它影響骨代謝藥物的患者，甲狀腺、甲狀旁腺疾病患者。對照組：40例在無錫市第二人民醫(yī)院門診進(jìn)行健康體檢的女性，系統(tǒng)查體、血生化、心電圖、胸部X線片及腹部B超等結(jié)果均正常，年齡17～51歲，平均(31.20±11.38)歲。40例患者與40例對照組健康女性年齡、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2　方法

對照組及所有患者采用美國GE公司Lunar Prodigy Advance雙能X線骨密度測定儀測定腰椎(L1～4)、兩側(cè)股骨頸BMD；采用比色法測定血鈣、血磷、ALP；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定25(OH)維生素D3; 采用電化學(xué)發(fā)光法測定PINP、CTX。其中PINP、ALP代表骨形成代謝標(biāo)志物，CTX代表骨吸收代謝標(biāo)志物。比較對照組與患者上述各項指標(biāo)的均值。

1.3　統(tǒng)計學(xué)方法

實驗數(shù)據(jù)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，各組指標(biāo)采用獨(dú)立樣本t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1　SLE患者與對照組各部位骨密度比較

患者與對照組比較腰椎(L1～4)、兩側(cè)股骨頸BMD明顯降低(P<0.001)，見表1。40例患者中骨量減少患者有36例，骨質(zhì)疏松患者有4例。40例患者中有7例僅有腰椎(L1～4)BMD降低，有15例僅有股骨頸BMD降低，有18例腰椎(L1～4)及股骨頸BMD同時降低。

表1　SLE患者與對照組各部位BMD比較　g/cm2

與健康女性比較，**P<0.05。

2.2　SLE患者與對照組血鈣、血磷、25(OH)維生素D3比較

患者與對照組比較血鈣、血磷等指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，25(OH)維生素D3顯著降低(P<0.001)，見表2。

表2　SLE患者與對照組血鈣、血磷、25(OH)維生素D3比較

與健康女性比較，**P<0.05。

2.3　SLE患者與對照組骨代謝標(biāo)志物比較

患者與對照組比較骨形成代謝標(biāo)志物ALP、PINP及骨吸收代謝標(biāo)志物CTX等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3　SLE患者與對照組骨代謝標(biāo)志物比較

3討論

SLE繼發(fā)骨量減少及骨質(zhì)疏松的原因較多，相互關(guān)系復(fù)雜。其中糖皮質(zhì)激素(GC)作為目前治療SLE的主要藥物，被認(rèn)為是造成SLE患者骨量減少及骨質(zhì)疏松的主要因素[5]。除了GC外，疾病本身對BMD的影響也一直是研究者探討的重點。有研究[6]表明，活動期的SLE患者血液中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)等升高。這些細(xì)胞因子直接或間接地作用于破骨細(xì)胞前體細(xì)胞，使其分化為破骨細(xì)胞，發(fā)揮骨吸收重建的作用[7]。SLE患者的光敏、腎臟受累、治療藥物等原因造成維生素D缺乏是SLE繼發(fā)骨量減少及骨質(zhì)疏松的另一個重要病因[8]。而維生素D3是維生素D的儲存形式，一旦在皮膚合成后，便在肝臟和腎臟進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化，形成1,25(OH)2D3，其通過與存在于細(xì)胞內(nèi)的特異性維生素D受體結(jié)合后發(fā)揮生物效應(yīng)，維持機(jī)體的鈣、磷平衡和骨骼健康，調(diào)節(jié)免疫[9]。臨床上常用血清25(OH) 維生素D3來反映血清維生素D水平，本研究中SLE繼發(fā)骨量減少及骨質(zhì)疏松患者的血清25(OH) 維生素D3平均水平與同年齡段健康女性相比明顯降低(P<0.001), 與相關(guān)報道[10]一致。

在一項6年的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)SLE患者中，骨量減少占39.7%, 骨質(zhì)疏松占6.3%[11]。本研究40例SLE患者中骨量減少患者占90%(36例)，提示病情穩(wěn)定的絕經(jīng)前女性SLE患者BMD改變主要表現(xiàn)為骨量減少。但SLE患者在什么部位發(fā)生骨質(zhì)疏松最顯著，目前仍未達(dá)成共識。Redlich等[12]報道18例SLE患者的腰椎骨質(zhì)疏松的發(fā)生率是15%, 而股骨頸是23%。Kipen等[13]報道55例SLE患者的腰椎骨質(zhì)疏松的發(fā)生率是13.4%, 而股骨頸是6.3%。本研究40例SLE患者中股骨頸BMD降低發(fā)生率高于腰椎BMD降低發(fā)生率(有7例僅有腰椎BMD降低，有15例僅有股骨頸BMD降低，有18例腰椎及股骨頸BMD同時降低)。由于患者的病情活動程度、病程、治療時間、治療藥物種類及劑量的不同，本研究與國內(nèi)外相關(guān)資料的類比意義有限，有待進(jìn)一步的大樣本的隨機(jī)對照研究。

雙能X線吸收法(DXA)是目前國際學(xué)術(shù)界公認(rèn)的BMD檢查方法，其測定值作為骨質(zhì)疏松癥(OP)的診斷金標(biāo)準(zhǔn)[14]。然而隨著對OP的深入研究，近年來人們認(rèn)識到BMD只能從骨礦含量的角度，部分反映骨強(qiáng)度，骨強(qiáng)度還需要反映骨質(zhì)量的完整性。骨質(zhì)量則由骨構(gòu)筑、轉(zhuǎn)換、損傷積累(微骨折)和礦化程度構(gòu)成，其中骨轉(zhuǎn)換是新近認(rèn)識的骨強(qiáng)度重要決定因素，影響骨質(zhì)量構(gòu)成的每個因素[15]。骨轉(zhuǎn)換過程可以通過生化標(biāo)志物反映出來，間接顯示成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的活性。以往通過檢測血清鈣、磷來了解骨代謝，容易受到各種因素的影響，如飲食、血清總蛋白水平等。本研究中40例SLE繼發(fā)骨量減少及骨質(zhì)疏松患者血清鈣、磷血平均水平與對照組無顯著差別(P>0.05)，不能反映體內(nèi)鈣的丟失與骨代謝的真實情況。

目前用于反映骨形成的生化指標(biāo)主要有血ALP、骨鈣素(BGP)及I型前膠原羧基端伸展肽(PICP)和PINP等。血ALP有6種同工酶，主要來源于骨和肝，其中50%來源于骨組織，因此反映骨代謝的特點也不強(qiáng)，本研究中患者血ALP平均水平與對照組亦無顯著差別(P>0.05)。BGP是由成骨細(xì)胞合成的一種蛋白，它的主要功能是維持骨的正常礦化速率，反映成骨細(xì)胞的活性，是反映骨形成的較為靈敏的指標(biāo)[16]。PICP和PINP是成骨細(xì)胞合成并釋放前膠原纖維的細(xì)胞外分解產(chǎn)物，在血清中的濃度反映了成骨細(xì)胞合成骨膠原的能力。胡清等[17]發(fā)現(xiàn)SLE患者經(jīng)潑尼松治療后BGP明顯下降，骨質(zhì)疏松發(fā)生率明顯增高。劉湘陽等[18]發(fā)現(xiàn)SLE患者BGP、PICP水平較正常健康對照組減低。以上結(jié)果與絕經(jīng)后OP表現(xiàn)出BGP、PICP、PINP水平升高的高骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)有所不同，這可能是由于GC的使用抑制成骨細(xì)胞前體的分化，使成骨細(xì)胞活性和數(shù)目減少，同時抑制細(xì)胞外基質(zhì)的轉(zhuǎn)化，減少I型膠原產(chǎn)生，增加間質(zhì)膠原降解酶的基因mRNA的表達(dá)[19]。反映骨吸收的生化指標(biāo)主要有CTX和Ⅰ型膠原氨基末端肽(NTX)、脫氧吡啶啉(DPD)等。CTX、NTX、DPD均是骨Ⅰ型膠原的降解產(chǎn)物，在骨吸收過程中被釋放到血液中，可作為骨吸收的特異性指標(biāo)。徐濤等[20]發(fā)現(xiàn)SLE患者CTX、NTX較正常對照組明顯升高。在上述眾多骨代謝標(biāo)志物中，國際臨床化學(xué)聯(lián)合會和國際骨質(zhì)疏松基金會推薦PINP作為骨形成標(biāo)志物，CTX作為骨吸收標(biāo)志物[21]。

本研究中觀察到SLE繼發(fā)骨量減少及骨質(zhì)疏松患者的血清PINP平均水平較空白組降低，CTX平均水平較空白組增高，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示PINP、CTX水平與BMD不存在密切相關(guān)性。其原因可能是這些指標(biāo)僅反映骨代謝的狀況，骨量是快速丟失還是慢速丟失，而骨質(zhì)疏松與否則取決于骨密度的高低，一個峰值骨量高的病人雖處于骨的高轉(zhuǎn)換狀態(tài)，但因有良好的骨量儲備未必有骨質(zhì)疏松，而一個峰值骨量低的病人即使處于骨的低轉(zhuǎn)換狀態(tài)卻未必沒有骨質(zhì)疏松[22]。當(dāng)然作者還需要擴(kuò)大樣本進(jìn)一步觀察，同時注意研究中患者飲食、標(biāo)本采集時間、運(yùn)輸及儲存等因素可能造成結(jié)果的偏差。

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Clinical application of bone mineral density and

relevant biochemical indexes in secondary osteopenia

and osteoporosis due to systemic lupus erythematosus

DU Xun1, REN Tianli2

(1.DepartmentofInternalMedicine,WuxiTongrenInternationalRehabilitationHospital,

WuxiMentalHealthCenter,Wuxi,Jiangsu, 214151; 2.DepartmentofRheumatology,Wuxi

SecondHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Wuxi,Jiangsu, 214002)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the clinical value of bone mineral density(BMD) and serum calcium、serum phosphate、25(OH)vitamin D3、alkaline phosphatase (ALP)、aminoterminal propeptide of type Ⅰ procollagen(PINP), type Ⅰ collagen carboxyl terminal peptide (CTX) levels in patients with secondary osteopenia and osteoporosis due to systemic lupus erythematosus(SLE).MethodsForty patients with secondary osteopenia and osteoporosis by detecting SLE female patients′ BMD of lumbar spine(L1～4) and bilateral femoral neck were selected. Serum calcium、serum phosphate、25(OH)vitamin D3, ALP, PINP, CTX were detected and compared with forty healthy women of the same age. ResultsEach part of BMD in patients were significantly lower than that in healthy women of the same age (P<0.001). The 25(OH)vitamin D3level in patients were also significantly lower than healthy women of the same age(P<0.001), but the serum calcium, serum phosphate, ALP, PINP, CTX level had no significant differences(P>0.05). ConclusionThe 25(OH)vitamin D3level decreases in patients with secondary osteopenia and osteoporosis due to SLE, and there is no significant correlation between the levels of serum calcium, serum phosphate, ALP, PINP, CTX and BMD.

KEYWORDS:bone mineral density; 25(OH)vitamin D3;aminoterminal propeptide of type Ⅰ procollagen;type Ⅰ collagen carboxyl terminal peptide;systemic lupus erythematosus

收稿日期:2015-04-13

中圖分類號:R 593.24

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)19-030-04

DOI:10.7619/jcmp.201519009