劑量密集新輔助化療方案治療乳腺癌的臨床效果

胡賽男, 張莉莉, 俞　喬, 胡亦清, 袁　淵, 高　津

(江蘇省腫瘤醫(yī)院, 1. 內(nèi)科; 2. 普外科, 江蘇 南京, 210009)

劑量密集新輔助化療方案治療乳腺癌的臨床效果

胡賽男1, 張莉莉1, 俞喬2, 胡亦清2, 袁淵1, 高津1

(江蘇省腫瘤醫(yī)院, 1. 內(nèi)科; 2. 普外科, 江蘇 南京, 210009)

摘要:目的探討劑量密集新輔助化療方案治療乳腺癌的療效和安全性。方法51例乳腺癌患者應用劑量密集表阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺(EC)序貫紫杉醇(P)新輔助化療方案, 14 d為1個周期，共4周期。結(jié)果全組中1、9、8、9、24例患者完成了3、4、5、6、8周期的新輔助化療, pCR率17.6%(9/51), RR為82.4%; ER、PR均陰性的RR率高于ER和/或PR陽性的患者(P<0.05或P<0.01); 全組患者均未出現(xiàn)4級不良反應，主要3級不良反應為中性粒細胞下降5.9%和神經(jīng)毒性2.0%; 1、2、3年DFS和OS分別為96.0%、91.0%、83.0%和100%、95.0%、91.0%。結(jié)論劑量密集EC序貫P新輔助化療方案療效較好，安全性較高，是乳腺癌可以優(yōu)選的新輔助化療方案。

關(guān)鍵詞:乳腺癌; 新輔助化療; 表阿霉素; 環(huán)磷酰胺; 紫杉醇

乳腺癌手術(shù)前或放療前的全身化療稱為新輔助化療，主要應用于局部晚期乳腺癌或需保乳的早期乳腺癌。紫杉類和蒽環(huán)類為乳腺癌新輔助化療的基本藥物，在新輔助化療中紫杉類和蒽環(huán)類藥物可序貫亦可聯(lián)用[1]，常用化療方案均為每3周為1個療程。以往關(guān)于劑量密集方案的研究大多是用于乳腺癌手術(shù)后的輔助化療，在乳腺癌的新輔助化療中，每2周1次的劑量密集方案的研究相對較少。本研究采用2周1療程的劑量密集表阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇的新輔助化療方案治療乳腺癌，探討該方案的療效和毒副反應，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

選取2010年10月—2014年2月江蘇省腫瘤醫(yī)院收治的女性乳腺癌患者51例，年齡25～65歲，中位年齡51歲。入組標準: ① 均行乳腺腫瘤空芯針穿刺活檢，穿刺組織病理檢查確診為乳腺癌; ② 行免疫組化雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長因子受體2(HER-2)等相關(guān)基因檢測，免疫組化HER-2(2+)行FISH檢測明確HER-2狀態(tài); ③ 體檢捫及或B超探查腋下淋巴結(jié)腫大行細針穿刺明確是否存在腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移; ④ 均有可測量病灶; ⑤ 體能狀態(tài)評分(ECOG)為0～1分，無嚴重肝腎及心腦血管疾病; ⑥ 簽署化療知情同意書。排除標準：① 既往行放、化療及內(nèi)分泌治療; ② 胸片、B超或胸腹部CT、骨掃描證實有遠處轉(zhuǎn)移。臨床分期為：ⅡA期2例，ⅡB期8例，ⅢA期23例，ⅢB期6例，ⅢC期12例；病理分型：浸潤性導管癌44例，黏液腺癌4例，浸潤性小葉癌3例; ER(+)、PR(+)15例, ER(+)、PR(-)10例, ER(-)、PR(-)26例; HER-2(+)20例，HER-2(-)31例；三陰性乳腺癌13例，非三陰性乳腺癌38例；腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移46例，5例無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.2　方法

表阿霉素(E-ADM): 80 mg/m2靜脈注射第1天，聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX): 600 mg/m2靜脈注射第1天，q2w，共4周期；隨后序貫至紫杉醇: 175 mg/m2，靜脈滴注q2w，共4周期。HER-2陽性患者20例，其中7例在序貫至紫杉醇時聯(lián)合赫賽汀靶向治療，赫賽汀為每周使用，首次4 mg/kg, 后2 mg/kg。每周期化療第5天開始重組人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)預防升白治療5～7 d, 化療前均給予5-羥色胺3受體拮抗劑預防性止吐治療。每個化療周期前血常規(guī)和肝腎功能在正常范圍內(nèi)方可開始下一周期化療，如化療過程中出現(xiàn)毒副反應不能耐受時更改治療方案。新輔助化療后行手術(shù)，術(shù)式根據(jù)具體情況行保乳術(shù)或改良根治術(shù)，未完成8周期化療的患者術(shù)后繼續(xù)化療并根據(jù)淋巴結(jié)及激素受體情況給予放療和/或內(nèi)分泌治療。

1.3　觀察指標

觀察新輔助化療的臨床療效及毒副作用，分析不同新輔助化療周期數(shù)及不同乳腺癌分型的療效差異，同時對所有患者進行生存隨訪。

1.4　療效評價及毒性評價標準

每周期化療前行臨床體檢和B超檢查，依據(jù)Resist1.1實體瘤療效評價標準分為：臨床完全緩解(CR): 所有病灶完全消失；部分緩解(PR): 基線病灶長徑總和縮小≥30%；疾病穩(wěn)定(SD): 基線病灶長徑總和縮小<30%或增大<20%; 疾病進展(PD): 腫瘤體積增大≥20%或出現(xiàn)新病灶，有效率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。參照Miller&Payne分級法對術(shù)后病理標本分級，分為1～5級，5級為病理完全緩解(pCR), 即原腫瘤部位無癌細胞，或僅有導管原位癌。生存隨訪：主要觀察指標為無病生存率(DFS): 手術(shù)當日至疾病首次復發(fā)或轉(zhuǎn)移的時間；總生存率(OS): 手術(shù)當日至死亡或末次隨診時間，時間均以月計算。不良反應按CTCAE 4.0標準進行評價，分為1～5級，5級為死亡。

2結(jié)果

2.1　臨床療效

3～8個新輔助化療周期后，CR 12例(23.5%), PR 30例(58.8%), SD 8例(15.7%), PD 1例(2.0%), RR為82.4%(42/51), 術(shù)后病理組織學檢測達pCR的患者共9例(17.6%)，選取2例達pCR患者的術(shù)前、術(shù)后病理圖片(1例為HER-2陽性，另1例為三陰性)見圖1。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰率34.8%(16/46)，降期率為49.0%(25/51)。

2.2　不同新輔助化療周期數(shù)的療效比較

全組中分別有1、9、8、9、24例患者完成了3、4、5、6、8周期的新輔助化療，新輔助化療不同周期數(shù)的RR和pCR差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.3　RR與激素受體狀態(tài)、HER-2表達及不同分型乳腺癌的關(guān)系

ER、PR均陰性的RR率高于ER和/或PR陽性患者(P<0.01或P<0.05), HER-2陽性、HER-2陰性及三陰和非三陰性乳腺癌患者的RR率差別均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

A.HER-2(+)化療前;B.HER-2(+)化療后;C.三陰性乳腺癌化療前;D.三陰性乳腺癌化療后圖1 pCR患者術(shù)前、術(shù)后病理圖片

表1　新輔助化療不同周期數(shù)的近期療效比較

表2　RR與激素受體狀態(tài)、HER-2表達之間的關(guān)系[n(%)]

與ER(-)、PR(-)比較，*P<0.05，**P<0.01。

2.4　pCR率與不同分型乳腺癌的關(guān)系

三陰性乳腺癌患者pCR率38.5%(5/13)有高于非三陰性患者pCR率10.5%(4/38)趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.063)。

2.5　毒副反應

全組患者均未出現(xiàn)4級不良反應，血液學毒性中3級中性粒細胞下降發(fā)生率為5.9%，未出現(xiàn)4級中性粒細胞下降及中性粒細胞減少性發(fā)熱；非血液學毒性主要表現(xiàn)為神經(jīng)毒性、肌肉關(guān)節(jié)酸痛、肝功能損害、腹瀉等，其中3級神經(jīng)毒性1例(2.0%)。見表3。

2.6　生存隨訪

51例患者中有2例失訪，其余49例患者均隨訪至2015年2月或死亡時，隨訪率為96.1%，隨訪11～51個月，中位隨訪時間為37個月。1、2、3年DFS分別為96.0%、91.0%、83.0%，1、2、3年OS分別為100%、95.0%、91.0%。

表3　劑量密集EC序貫P新輔助化療方案的毒副反應[n(%)]

3討論

新輔助化療為乳腺癌綜合治療的重要組成部分[2]，目前臨床上新輔助化療多選擇蒽環(huán)聯(lián)合紫杉類的方案[3], 常用方案為3周1療程。對于局部晚期乳腺癌或腫塊較大需行保乳手術(shù)的乳腺癌，劑量密集新輔助化療方案相較傳統(tǒng)的三周化療方案更為合理有效[4]。Giacchetti等[5]研究認為，2周表阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺新輔助方案(EC)可取得常規(guī)3周表阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫多西紫杉醇方案(EC→T)相似的療效。2013年的乳腺癌NCCN指南已將劑量密集AC→P方案作為新輔助化療的優(yōu)選方案。

劑量密集化療的理論基礎是人類實體瘤細胞生長的Gompertzian曲線動力學模型和Norton-Simon劑量密集假說。Gompertzian[6]曲線顯示實體腫瘤細胞并非按線性增殖，體積越小的腫瘤因為有更高的增殖速率而生長更快。Norton-Simon劑量密集假說認為[7]，腫瘤體積越小，腫瘤細胞的增殖指數(shù)越高，化療藥物對腫瘤細胞殺傷作用越大。通過縮短化療間歇期給予化療藥物，不僅可以在腫瘤體積較小時提高腫瘤細胞的殺傷指數(shù)，而且使腫瘤進入再生長的時間減少，對腫瘤細胞產(chǎn)生更大的殺滅效果。縮短給藥頻率而化療藥物劑量不變的治療方法稱為劑量密集化療。

本研究采用2周一療程的劑量密集表阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇的新輔助化療方案治療乳腺癌，結(jié)果顯示RR率為82.4%，CR率和pCR率分別為23.5%和17.6%，RR率與含蒽環(huán)和紫衫類既往報道的3周方案相似[8]，CR率和pCR率高于既往報道[9]。NOAH研究[10]報道赫賽汀聯(lián)合化療與單用化療相比pCR率、無事件生存率均有所增高。本研究20例HER-2陽性患者中，7例聯(lián)用赫賽汀，另13例患者因經(jīng)濟原因未聯(lián)用靶向治療，7例中3例獲得pCR，pCR率達42.9%。因此在HER-2陽性乳腺癌的新輔助化療中，劑量密集新輔助化療聯(lián)合赫賽汀同樣可取得較好療效。有研究[11]報道三陰性乳腺癌中劑量密集方案較常規(guī)方案獲得更高的pCR率，而且劑量密集方案較常規(guī)方案可以降低三陰性乳腺癌兩年后的復發(fā)風險。本研究中三陰性患者pCR率有高于非三陰患者的趨勢(38.5%︰10.5%，P=0.063)，但差異無統(tǒng)計學意義，考慮可能與樣本數(shù)量較少有關(guān)。本研究的3年DFS為83%，略高于文獻報道，3年OS與文獻報道相似[12]。

劉亮等[13]報道3周TE方案有11.4%患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少，2.86%出現(xiàn)粒細胞下降性發(fā)熱。黃冬凌[14]報道TEC方案中Ⅲ度、Ⅳ度粒細胞降低的發(fā)生率分別為20.69%和10.34%, 李龍飛等[15]報道在TAC方案化療結(jié)束后即使預防使用G-CSF，仍有7.6%患者出現(xiàn)粒細胞減少性發(fā)熱。本研究3級中性粒細胞降低的發(fā)生率為5.9%，未出現(xiàn)4級骨髓抑制和中性粒細胞減少性發(fā)熱，無患者因骨髓抑制而推遲化療時間和手術(shù)時間，因此在密集方案新輔助化療中自化療第5天使用G-CSF可能是安全可行的。神經(jīng)毒性是紫杉醇常見的毒副反應[16], 劑量密集2周方案因化療間歇期短，而紫杉醇劑量與3周方案相同，因此神經(jīng)毒性更為常見。本研究1、2、3級神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為45.1%、35.3%、2.0%，高于國內(nèi)劉麗娟[17]等報道的3周方案，1例患者出現(xiàn)3級神經(jīng)毒性并更改化療方案，后經(jīng)營養(yǎng)神經(jīng)治療后恢復正常。神經(jīng)毒性需在治療過程中密切觀察并及時干預。本研究中新輔助化療不同周期數(shù)的RR和pCR差異并無統(tǒng)計學意義，應根據(jù)化療療效、毒副反應和患者耐受性，合理安排新輔助化療的周期數(shù)。

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Clinical effect of dose-dense neoadjuvant

chemotherapy in the treatment of breast cancer

HU Sainan1, ZHANG Lili1, YU Qiao2, HU Yiqing2,

YUAN Yuan1, GAO Jin1

(1.DepartmentofMedicalOncology; 2.DepartmentofGeneralSurgery,JiangsuCancer

Hospital,Nanjing,Jiangsu, 210009)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the efficacy and safety of dose-dense neoadjuvant chemotherapy (DDNACT) in the treatment of breast cancer. Methods A total of 51 patients with breast cancer received neoadjuvant chemotherapy with dose-dense epirubicin (E-ADM) and cyclophosphamide (CTX) (EC protocol) with sequential therapy of paclitaxel (P) regimen, and 14 days were considered as a cycle of treatment for totally 4 cycles. Results In all patients, 1 case finished chemotherapy for 1 cycle, 9 cases for 4 cycles, 8 cases for 5 cycles, 9 cases for 6 cycles and 24 cases for 8 cycles. There were 12 patients with CR, 30 with PR, 8 with SD and 1 with PD. Nine patients achieved pCR, with the pCR rate and RR rate of 17.6% and 82.4% respectively. All patients had no grade 4 toxicities, and the main grade 3 toxicities were neutropenia (5.9%) and neurotoxicity (2%).The RR of both negative ER and PR was higher than that of positive ER and/or PR (P<0.05 orP<0.01). The 1-year, 2-year and 3-year DFS and OS were 96.0%, 91.0%, 83.0% and 100%, 95.0%, 91.0%, respectively. Conclusion Neoadjuvant chemotherapy with dose-dense EC followed by P regimen is effective and well tolerated, which is a preferred DDNACT for patients with breast cancer.

KEYWORDS:breast cancer; neoadjuvant chemotherapy; epirubicin; cyclophosphamide; paclitaxel

通信作者:張莉莉, E-mail: longrenyu@sina.com

基金項目:江蘇省衛(wèi)生廳科研項目(H201327)

收稿日期:2015-05-03

中圖分類號:R 737.9

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)19-039-05

DOI:10.7619/jcmp.201519012