明膠在生物醫(yī)學領(lǐng)域中的應(yīng)用及其發(fā)展前景

黃巍，劉婷，但年華，劉博文，溫會濤，但衛(wèi)華，*（四川大學皮革化學與工程教育部重點實驗室，四川成都60065；.興業(yè)皮革科技股份有限公司，福建晉江366）

明膠在生物醫(yī)學領(lǐng)域中的應(yīng)用及其發(fā)展前景

黃巍1，劉婷1，但年華1，劉博文2，溫會濤2，但衛(wèi)華1，2*
（四川大學皮革化學與工程教育部重點實驗室，四川成都610065；2.興業(yè)皮革科技股份有限公司，福建晉江362261）

摘要：明膠是一種天然高分子材料，具有生物相容性、可加工性、可降解性等獨特的理化性質(zhì)及生物學性能，應(yīng)用潛力有待進一步開發(fā)。本文綜述了國內(nèi)外明膠在生物醫(yī)學領(lǐng)域的應(yīng)用和研究現(xiàn)狀，例如止血材料，血液替代品，修復和替代材料，載體材料，修飾其它生物醫(yī)用材料等，展望了明膠在生物醫(yī)學領(lǐng)域的發(fā)展前景，可為生物醫(yī)學材料領(lǐng)域研究者提供參考。

關(guān)鍵詞：明膠；生物醫(yī)學材料；應(yīng)用

膠原是動物界最為豐富的蛋白質(zhì)之一，約占哺乳動物總蛋白量的25%，人體組織中至少已經(jīng)鑒定出19種不同類型的膠原蛋白，其中Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型膠原含量最豐富。膠原的基本單位是膠原分子，膠原分子為細長的三股螺旋結(jié)構(gòu)，螺旋肽段氨基酸序列遵循Gly-X-Y三肽周期序列。

明膠是膠原經(jīng)高溫或化學處理破壞其三股螺旋結(jié)構(gòu)而得到的變性產(chǎn)物，與膠原具有同源性，是一種多肽非均勻混合物，其氨基酸組成與膠原相似。膠原擁有獨特的生物相容性、可加工性、生物可降解性以及促進細胞分化、增殖等性能[1]。而明膠作為膠原的降解產(chǎn)物，很大程度上繼承了膠原所具有的特殊性能，還具有凝膠化的性質(zhì)，即溶有明膠的溶液經(jīng)冷卻會形成凝膠，經(jīng)加熱又形成溶膠，凝膠與溶膠可以相互轉(zhuǎn)換，使得明膠易于加工成型。同時，

膠原經(jīng)過降解得到的明膠分子有更多的活性側(cè)基暴露，化學反應(yīng)活性更高，有利于進行化學改性?？偟膩碚f，明膠繼承了膠原的生物可降解性、生物相容性等優(yōu)異性能，同時具備凝膠化、高反應(yīng)活性等特點，且可加工性好、生產(chǎn)成本更低廉，因而在實際生產(chǎn)和應(yīng)用上具有很大優(yōu)勢，逐步在生物醫(yī)學領(lǐng)域占得一席之地。

1　明膠的主要性質(zhì)及性能

明膠的理化性質(zhì)與諸多因素相關(guān)，比如制備方法、提取條件、溫度、pH值等[2]。目前明膠在生物醫(yī)學方面的應(yīng)用主要就是利用了其以下一些性能：

（1）生物相容性

生物相容性是描述生物醫(yī)用材料與人體相容性的一種概念，包括其植入人體后產(chǎn)生的各種復雜的化學、物理和生物反應(yīng)。植入人體的生物醫(yī)用材料必須無毒性、無刺激性、無致敏性和無致癌性，對人體無不良反應(yīng)[3]。明膠作為膠原的降解產(chǎn)物，本身來源于生物體，生物相容性非常好。

（2）凝膠化

凝膠化是指一些溶液在冷卻時，會逐漸變得粘稠，最后失去流動性而成為具有彈性和一定力學強度的膠凍，這種現(xiàn)象叫做凝膠化現(xiàn)象。由于這種性質(zhì)，明膠溶液可以變成類似固體的物質(zhì)，具有彈性且可保持它的形狀。正是因為明膠具備這種性質(zhì)，使明膠可以加工成型，使其得以在生物醫(yī)學中的組織工程領(lǐng)域中得到應(yīng)用。

（3）生物可降解性

大多數(shù)醫(yī)學植入裝置只需暫時或短期起作用，在病患恢復后常需要手術(shù)再次取出，否則若該裝置作為長期留在體內(nèi)的異物，就會存在潛在的危險?？晌蘸徒到獠牧显隗w內(nèi)發(fā)揮完作用后可以逐步被機體吸收代謝，無需再次手術(shù)取出，避免二次傷害，因而作為生物醫(yī)學材料有獨一無二的應(yīng)用空間。明膠是一種天然高分子材料，生物可降解性能十分優(yōu)異。

2　明膠在生物醫(yī)學領(lǐng)域應(yīng)用現(xiàn)狀

2.1止血材料

近年來，醫(yī)學界對新型止血材料的開發(fā)十分重視?？晌招悦髂z海綿由于其止血效果相對較好、價格低、可加工性強和適用范圍廣等優(yōu)點而成為廣受關(guān)注的止血材料。明膠止血海綿止血機理是通過堵塞血管形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，引起血小板凝集和纖維蛋白原沉積，有利于血栓形成，從而縮短凝血時間，起到止血的作用。從其凝血機理來看，明膠止血海綿主要起到機械壓迫作用和吸水作用，對凝血過程中如凝血酶原激活、纖維蛋白多聚體產(chǎn)生等關(guān)鍵止血過程的發(fā)生并無明顯促進作用[4]。臨床使用的普通吸收性明膠海綿有組織異物反應(yīng)大、繼發(fā)感染率高、止血效率低、易脫落、分解不易等諸多缺點[5]。目前常將明膠進行改性或與其它材料進行復配制得性能更好的止血材料。

何蘭珍等[6]利用誘導相分離的方法,制得透氣性、親水性、多孔性良好的殼聚糖-明膠復合海綿狀傷口敷料。并通過測定不同原料配比制得的敷料的保濕性、吸濕性、透氣率和抗張強度，得到了原料用量的最佳配比，顯著改善了明膠止血海綿的性能。鄧春梅等[7]將殼聚糖與明膠共混并添加交聯(lián)劑制得力學強度良好的傷口敷料,研究表明殼聚糖-明膠海綿狀傷口敷料有良好的抑菌性能。

明膠不僅可制成外傷敷料，也可以制成微粒型栓塞劑用于止血。吳普照等[8]應(yīng)用明膠海綿微粒作為栓塞劑，分析了經(jīng)導管肝動脈化療栓塞治療肝癌破裂出血患者的安全性及療效。結(jié)果證實了明膠海綿微粒用于治療肝癌自發(fā)性破裂出血安全有效，能立即達到有效止血的目的。

2.2血液替代品

在手術(shù)、急性大出血等情況下均需要輸血。但血源緊張、血液配伍復雜和異體供血存在風險性等問題極大地阻礙了臨床治療的及時性、有效性和安全性。血漿替代法能很好地解決這些問題，因而存在巨大的臨床應(yīng)用潛力和技術(shù)改進空間。明膠類材料如琥珀酰明膠、聚明膠肽等在臨床上廣泛作為血漿代用品使用。明膠類血漿代用品主要用于血容量降低和休克等緊急情況，通過膠體滲透壓作用，能起到有效擴充血容量、改善微循環(huán)、改善和避免因低血容量造成的供血不足和器官受損等作用[9]。明膠

類血液替代品有可降解性、大量輸入無毒性、無免疫原性以及無特異抗體等諸多優(yōu)點[2]。

明膠與羥乙基淀粉都是目前臨床最常使用的血漿代用品。胡小建等[10]探討了聚明膠肽與羥乙基淀粉在血漿替代療法中的應(yīng)用，選擇了80例失血量在5%～20%之間的病患，將其按人數(shù)平均分成為兩組，按照實驗設(shè)計對病患進行全身麻醉后分別輸入等量的聚明膠肽與羥乙基淀粉，監(jiān)測人體各項相關(guān)指標，并統(tǒng)計最終紅細胞懸液數(shù)量的差異，比較了聚明膠肽與羥乙基淀粉兩種替代品在擴容和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等方面的效果。結(jié)果表明聚明膠肽的血液替代作用與相同條件下使用羥乙基淀粉的血液替代作用無明顯差異，都是安全有效的。

2.3修復和替代材料

組織工程是指用生命科學為理論基礎(chǔ)，結(jié)合相關(guān)人體修復原理以構(gòu)建一個生物裝置來促進人體細胞和組織的生長，以恢復受損組織或器官功能的技術(shù)[3]。組織工程包括三大要素：誘導細胞生長的信號分子；模擬細胞外基質(zhì)的組織工程支架；用于生成組織的細胞[11]。明膠基材料由于具有優(yōu)異的生物相容性、可降解性、細胞附著性強、可加工性好和溶膠-凝膠可逆轉(zhuǎn)化等性質(zhì)而廣泛用于制備組織工程支架。組織工程支架的主要作用包括：（1）提供物理支撐，使細胞得以粘附生長，并可將細胞準確地投遞到目標部位；（2）為細胞的增殖、代謝提供空間；（3）提供特定的宏觀與微觀結(jié)構(gòu)，引導細胞構(gòu)建特定功能的組織或器官；（4）傳遞化學或力學信號調(diào)控組織的外形[12]。然而普通明膠基材料對溫度變化十分敏感，物理力學性能存在缺陷，在人體內(nèi)環(huán)境中降解速率很快，極大限制了其作為組織工程支架材料的應(yīng)用。所以明膠基材料需要通過改性來改善其使用性能。常用的改性方法有：（1）交聯(lián)法改性：包括化學交聯(lián)法、光引發(fā)交聯(lián)法、酶交聯(lián)法等；（2）復合法改性：可與有機物、無機物進行復合。改性后的明膠基材料性能得到極大改善，因而應(yīng)用的范圍很廣，除了廣泛應(yīng)用于骨修復、創(chuàng)傷修復、軟組織修復等，還在神經(jīng)修復、角膜修復、心肌修復與再生等方面有極大的應(yīng)用潛力。

1982年，Urist首次制備出了同種異體骨基質(zhì)明膠，證實了其具有異位誘導成骨的作用，為骨修復的生物學治療奠定了基礎(chǔ)[13]。長期以來，可降解高分子材料應(yīng)用于骨組織修復一直是組織工程領(lǐng)域的研究熱點。組織工程支架材料的孔隙結(jié)構(gòu)對骨修復的效果有顯著的影響。有關(guān)研究表明：一方面，在多孔材料中可以見到新生骨的生成，而在無孔粒子材料中未見新生骨生成，即材料孔隙結(jié)構(gòu)對是否有新生骨生成起到?jīng)Q定性作用；另一方面，當孔隙率在一定范圍內(nèi)增加時對細胞增殖、粘附、長入以及支架血管化有著顯著的促進作用[14]。目前常將聚磷酸鈣纖維、聚乙烯醇等材料與明膠復合制成復合組織工程支架材料用于骨修復。劉繼光等[15]采取物理混合和化學交聯(lián)兩種方法將細菌纖維素（BC）和明膠結(jié)合制備出海綿狀復合體，接種成骨細胞后培養(yǎng)并觀察細胞形態(tài)，觀察材料表面細胞的粘附情況，并考察ALP活性表達，以探討物理混合及化學交聯(lián)兩種方法制備的BC/明膠支架材料用于成骨細胞體外培養(yǎng)的可行性。結(jié)果表明物理混合法制備BC/明膠復合支架材料是成骨細胞體外培養(yǎng)的良好載體。

明膠類材料也常應(yīng)用于創(chuàng)傷修復，包括制成明膠基創(chuàng)傷敷料和人工皮膚。創(chuàng)傷敷料應(yīng)具備以下幾個條件[16]：（l）能與創(chuàng)面緊貼；（2）能有效吸收從創(chuàng)面流出的滲出液并防止水分和體液從創(chuàng)面逸出；（3）無毒無菌，對人體無害；（4）具有一定的物理力學性能和柔韌性；（5）促進新皮膚的生長；（6）易操作維護。明膠有良好的降解性能，能促進細胞增殖，且與生物組織具有良好的親和性。同時，有關(guān)研究表明，明膠具有活化巨噬細胞和止血作用[17]，因此明膠可單獨制成創(chuàng)傷敷料，能較好契合以上條件。但僅用明膠制成的創(chuàng)傷敷料并不能滿足現(xiàn)在人們對創(chuàng)傷敷料的要求。所以目前多將其他材料與明膠復合制備成敷料以改善其性能。

人工皮膚是指利用細胞生物學的原理，結(jié)合工程學方法，在體外人工制備出可以用來替代、修復缺損的皮膚組織的皮膚代用品。根據(jù)人工皮膚的發(fā)展，可以將其分為：組織工程化人工皮膚和普通型人工皮膚[18]。其中組織工程化人工皮膚是目前的主流研究方向。組織工程化皮膚是將種子細胞與適當?shù)闹Ъ懿牧舷嘟Y(jié)合構(gòu)建出的可維護、修復和改善損

傷皮膚組織的生物替代物。明膠類支架材料被廣泛應(yīng)用于組織工程化人工皮膚領(lǐng)域中。樓陸軍等[19]觀察了自制的明膠-殼聚糖復合納米纖維膜對于糖尿病大鼠皮膚缺損修復的作用。結(jié)果表明，經(jīng)明膠-殼聚糖復合納米纖維膜處理的實驗組糖尿病大鼠創(chuàng)口較未用該材料處理的對照組更小，創(chuàng)口愈合率也明顯高于對照組。說明明膠-殼聚糖復合納米纖維膜具有促進糖尿病大鼠缺損皮膚修復的作用，相關(guān)研究成果有望應(yīng)用于治療糖尿病患者的皮膚損傷。

明膠類材料還在神經(jīng)修復、角膜修復、心肌修復、韌帶修復等[20-21]方面極具應(yīng)用潛力。神經(jīng)性損傷和神經(jīng)退行性疾病等是醫(yī)學界尚未攻克的難題，神經(jīng)的再生修復和功能恢復也是本世紀最熱門的研究領(lǐng)域之一。隨著組織工程技術(shù)的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)，通過構(gòu)建合適的組織工程支架材料，引導或誘導組織工程材料再生，能有效修復神經(jīng)結(jié)構(gòu)，或成為攻克此難題的有效途徑。張永光等[22]用自制膠原、明膠為原料，構(gòu)建了具有微管排列結(jié)構(gòu)的在三維結(jié)構(gòu)上接近坐骨神經(jīng)的支架材料，具有一定仿生效果。實驗表明，將具有促進神經(jīng)突觸再生功能的骨髓基質(zhì)干細胞種植在支架材料上共培養(yǎng)后，細胞粘附在支架材料內(nèi)部，生長狀況良好，其應(yīng)用潛力有待進一步發(fā)掘。

如今通過促進或誘導自體角膜組織的再生，來構(gòu)建一個真正的由機體自身重建的新角膜，或?qū)⒊蔀榻鉀Q角膜盲疾患的新途徑。龍玉宇等[23]對自制的殼聚糖-明膠交聯(lián)膜的理化性能、生物相容性進行測定與評價，探討其用于角膜組織修復與重建的可行性。實驗結(jié)果表明，該材料能較好地支持人角膜上皮細胞（HCEC）在其上增殖，且植入眼角膜后無明顯炎癥反應(yīng)，術(shù)后4個月材料全部降解。因此，該交聯(lián)膜具有良好的與眼組織相容性和理化性能，有望成為一種良好的角膜修復材料。

2.4載體材料

2.4.1智能給藥材料

將明膠制備成天然智能高分子材料是智能高分子材料研究領(lǐng)域的熱點。智能高分子材料是指能夠感覺環(huán)境如溫度、pH和電磁場等外界因素變化而隨之產(chǎn)生相應(yīng)變化的材料。智能高分子材料作為智能材料的一種已在智能給藥系統(tǒng)、生物醫(yī)學、組織工程、化學化工、化學轉(zhuǎn)換器等方面得到了廣泛的應(yīng)用，在智能給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用最受廣泛關(guān)注[24]。明膠作為膠原的解旋產(chǎn)物，具備良好的生物可降解性、生物相容性、可加工性、更高的化學反應(yīng)活性、以及凝膠-溶膠的可逆轉(zhuǎn)變性等，因此可通過化學相關(guān)手段，把其他材料和明膠進行有效結(jié)合，制備出具有特殊功能的智能型明膠[25]。目前，以明膠為基礎(chǔ)制得的智能型藥物載體主要有：明膠微囊/球、明膠納米顆粒和明膠基水凝膠[26]。明膠類藥物載體主要有以下三個方面應(yīng)用：隱形藥物載體；增強藥物穩(wěn)定性和效用的藥物載體；靶向藥物的控制和釋放[27]。

一般認為，藥物載體在人體內(nèi)會很快被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)根據(jù)其粒徑大小、疏水性和zeta電位等識別并吞噬[28]，導致載藥體系不能在體內(nèi)有效地循環(huán)和釋放。為解決這一問題，目前主流的做法便是用聚乙二醇改性的明膠制備隱形載藥系統(tǒng)來減緩載藥材料被清除的速率、延長其在體內(nèi)循環(huán)的時間[29]。

改性明膠還有提高藥物在活體中的利用率和穩(wěn)定性的功效。Kimura等[30]證明了明膠類載藥材料可以隨搭載藥物的不同而產(chǎn)生一定的變化，比如調(diào)整其自身的電荷密度和疏水結(jié)構(gòu)。同時通過實驗證明了在內(nèi)環(huán)境pH下明膠類載藥材料能起到穩(wěn)定一種帶負電荷的蛋白質(zhì)類誘導因子的作用。這一原理也可以應(yīng)用到酶和生長因子等的穩(wěn)定化研究中去。

2.4.2酶的固定化材料

酶具有專一性強、催化效率高等顯著特點，但其也有穩(wěn)定性差、難循環(huán)使用等特點，為了彌補這些缺陷，改善酶的使用性能，固定化技術(shù)便應(yīng)運而生。簡而言之，固定化酶是指將酶固定、包埋在一定載體上以增強其穩(wěn)定性的方法。同時此方法又能使其易于與產(chǎn)物、底物分離，且保持一定的酶活，從而實現(xiàn)循環(huán)使用。凝膠包埋法是固定化酶常用的方法。明膠作為一種天然凝膠，常作為酶的固定化材料而廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)用領(lǐng)域。

β-半乳糖苷酶是目前乳糖和其它一些功能性糖類生產(chǎn)過程中常用的酶。單一的β-半乳糖苷酶耐貯存性能和穩(wěn)定性能有限，需要對其進行穩(wěn)定化

處理后才能使用。沈秋云等[31]用自制的藻朊酸鹽-明膠-磷酸鈣復合載體對β-半乳糖苷酶進行了固定化，并探討其固定化效果。實驗結(jié)果表明，用該種明膠基復合材料對β-半乳糖苷酶進行固定化以后，循環(huán)使用20次后該酶相對活性仍保持60%以上，存放30天后仍可保持90%以上，且對能適應(yīng)的pH和溫度范圍更寬，酶穩(wěn)定性得到顯著提高。該研究成果可應(yīng)用在食品工業(yè)和生物工程等領(lǐng)域。

2.4.3基因載體材料

基因治療是把治療用的基因或者核酸轉(zhuǎn)送到病患的特定細胞中，在基因水平上對其遺傳缺陷進行矯正以達到治療目的的一種治療方法?；蛑委燇w系包括治療性基因和基因載體，而基因載體又分為病毒載體和非病毒載體。目前看來，利用病毒載體搭載治療性基因雖然是目前常用的基因治療手段，但病毒載體存在具有致病可能性、免疫原性、毒性、基因容量小等缺點是不可否認的事實。因而開發(fā)非病毒載體已逐步成為基因治療領(lǐng)域的研究熱點[32]。明膠具備良好生物相容性，且靈活性高、可加工性強，是一種常用的非病毒載體，在基因治療領(lǐng)域有較大應(yīng)用潛力。

李黎等[33]對自制多孔殼聚糖/明膠復合生物材料搭載治療基因的可行性進行了探討，觀測了其體外釋放特性、材料對質(zhì)粒DNA的保護作用以及多孔支架材料攜帶基因成分的微觀形態(tài)。實驗結(jié)果表明：殼聚糖與明膠材料具有良好的成孔特性，孔隙較均一，材料表面光整；1～3 d內(nèi)釋放DNA可迅速達到釋放濃度峰值，且釋放快速，并能夠維持3周的釋放時間。同時還發(fā)現(xiàn)材料對基因有一定保護作用。論證了該種材料應(yīng)用在基因治療領(lǐng)域的可行性。

2.5修飾其它生物醫(yī)用材料

目前，在生物醫(yī)用領(lǐng)域應(yīng)用的材料很多，包括金屬、陶瓷、高分子、天然材料等等。一般來說，單獨的一種材料在使用性能上總會或多或少存在缺陷。為了彌補這些缺陷，一方面可以通過化學、物理的方法對材料進行改性，來改善這種材料的使用性能；另一方面可以將不同的材料進行復合，制備出一種新的復合材料，來滿足實際應(yīng)用要求。

明膠常作為一種涂層材料涂覆在其它材料上以改善材料的使用性能。劉斌等[34]將自制的高孔隙率鈣磷多孔陶瓷支架在不破壞多孔支架孔隙特征的情況下復合上了明膠涂層，得到陶瓷/明膠復合支架。復合明膠涂層顯著改善了樣品的物理力學性能，比如與未涂覆樣品相比，涂敷樣品在受到壓力時的應(yīng)變特性發(fā)生了顯著變化。研究結(jié)果表明，在多孔陶瓷支架的孔壁上涂覆明膠可以有效地提高其強度。

3　明膠類材料的發(fā)展前景

如上所述，明膠在生物醫(yī)學領(lǐng)域有著多方面的應(yīng)用。但沒有一款明膠類生物醫(yī)學材料是完美無缺的。隨著科技進步和人類社會的發(fā)展，人們對于生物醫(yī)學材料的依賴程度會越來越高，但對材料的性能要求也會變得更苛刻。目前看來，明膠作為止血材料已經(jīng)有很長的歷史了，有關(guān)研究也進行了很多，且其它諸如纖維蛋白膠、氧化纖維素和氧化再生纖維素等止血材料也有很大的發(fā)展?jié)摿?。筆者認為，未來明膠在這方面的發(fā)展空間較為有限；作為血液代替品，也有很長的應(yīng)用歷史，但在2013年，發(fā)生了羥乙基淀粉臨床研究造假事件。同時由于羥乙基淀粉可造成嚴重的腎臟損傷，且能夠增加出血風險和死亡率，美國FDA對羥乙基淀粉臨床使用發(fā)出警告。歐洲藥品管理局也建議羥乙基淀粉退出市場[35]。這或許會給明膠類血漿代用品帶來新的發(fā)展機遇。而明膠作為天然高分子材料，擁有合成材料無法比擬的優(yōu)異生物相容性、可降解性、可加工性等性能，作為修復替代和載體材料擁有得天獨厚的性能優(yōu)勢和應(yīng)用潛力。且組織修復、神經(jīng)修復和基因治療等是本世紀非常熱門的研究領(lǐng)域，會是今后明膠類生物醫(yī)學材料發(fā)展的主流方向。相信在不久的將來，會出現(xiàn)更多具有獨特性能的明膠類生物醫(yī)學材料問世并造福人類。

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*通信聯(lián)系人，danweihua@scu.edu.cn

Application and Development of Gelatin in Biomedical Material

HUANG Wei1, LIU Ting1,DAN Nian-hua1, LIU Bo-wen2, WEN Hui-tao2, DAN Wei-hua1,2*
(The Key Laboratory of Leather Chemistry and Engineering of Ministry of Education, Sichuan University, Chengdu 610065, China;2. Xingye Leather Technology Co.,Ltd, Jinjiang 362261, China）

Abstract:Gelatin is a kind of natural high molecular weight material, which has unique physical and chemical properties and biological performances such as biocompatibility, processibility and biodegradability. Its potential applications require further development. In this paper, the applications and present research situation of gelatin in biomedical material are summarized, such as hemostatic material, blood substitutes, substitute material, carrier material, modifying other biomedical material and so on. And its development prospect is also forecast. This review can provide a reference for related researchers in the biomedical field.

Key words:gelatin; biomedical material; application

作者簡介：第一黃?。?994-），男，本科生。

基金項目：國家自然科學基金（51473001）

收稿日期：2015-08-07

中圖分類號：TS 512

文獻標識碼：A

文章編號：1671-1602（2015）18-0033-06