抽取血培養(yǎng)的最佳時(shí)機(jī)

沈愷妮，蔡倩倩，焦 洋，曾學(xué)軍

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院普通內(nèi)科，北京100730

抽取血培養(yǎng)的最佳時(shí)機(jī)

沈愷妮，蔡倩倩，焦 洋，曾學(xué)軍

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院普通內(nèi)科，北京100730

發(fā)熱;菌血癥;血培養(yǎng);最佳時(shí)機(jī)

在醫(yī)療機(jī)構(gòu)，尤其在重癥監(jiān)護(hù)室，血流感染具有較高的發(fā)病率和死亡率。美國(guó)每年約有75.1萬(wàn)例患者出現(xiàn)嚴(yán)重的膿毒敗血癥，相當(dāng)于每1000例患者中有3例膿毒敗血癥，而死亡人數(shù)則接近急性心肌梗死［1］。血培養(yǎng)是診斷血流感染的金標(biāo)準(zhǔn)，菌種鑒定及藥敏試驗(yàn)有助于選擇針對(duì)性強(qiáng)的抗生素，對(duì)提高治愈率、改善患者預(yù)后具有極為重要的作用。

過(guò)去幾十年中，雖然血培養(yǎng)相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)技術(shù)有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但血培養(yǎng)抽取方法、留取血培養(yǎng)的數(shù)量、每份血培養(yǎng)的血液量依然是決定血培養(yǎng)陽(yáng)性率的重要因素。到目前為止的臨床研究均顯示，靜脈穿刺抽取血培養(yǎng)仍為首選，而通過(guò)留置靜脈導(dǎo)管獲取血培養(yǎng)則不推薦。對(duì)于成年患者，一般留取2～4組血培養(yǎng)，每個(gè)血培養(yǎng)瓶推薦抽取10～30 ml血液。然而何時(shí)是抽取血培養(yǎng)的最佳時(shí)機(jī)卻一直存在爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)很多醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床常規(guī)規(guī)定體溫達(dá)到38.5℃及以上需要留取血培養(yǎng)，國(guó)際醫(yī)療機(jī)構(gòu)的溫度閾值曾被設(shè)定為38.3℃，設(shè)定此溫度閾值的理論可能出自1954年Bennett和Beeson［2］提出的應(yīng)在體溫高峰或寒戰(zhàn)前1～2 h行血培養(yǎng)的報(bào)道，因?yàn)閺木Y出現(xiàn)到發(fā)生寒戰(zhàn)及達(dá)到體溫高峰之間存在一定的時(shí)間延遲。由于無(wú)法提前預(yù)測(cè)體溫高峰或寒戰(zhàn)的發(fā)生，因此臨床醫(yī)生往往會(huì)選擇在患者體溫上升時(shí)進(jìn)行血培養(yǎng)以提高診斷率。

因血流感染可致高致殘率及死亡率，因此臨床上往往會(huì)放松啟動(dòng)血培養(yǎng)檢查的門檻，在稍有感染相關(guān)提示的情況下即采集血培養(yǎng)，這也是為什么血培養(yǎng)陽(yáng)性率通常只有4.1% ～7.0%［3］的原因。對(duì)菌血癥可能性較低的患者，不必要的血培養(yǎng)及后續(xù)的血液學(xué)檢查、影像學(xué)檢查和抗生素應(yīng)用往往會(huì)造成醫(yī)療資源浪費(fèi)，同時(shí)也會(huì)增加抗生素的耐藥率。為此，臨床科研人員一直試圖建立臨床模型預(yù)測(cè)菌血癥的發(fā)生，以找到最佳血培養(yǎng)檢查時(shí)機(jī)，提高檢出率。

本文針對(duì)以下問(wèn)題對(duì)已有相關(guān)研究進(jìn)行綜述: (1)發(fā)熱是否為菌血癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素;(2)是否存在指導(dǎo)抽取血培養(yǎng)時(shí)機(jī)的最佳體溫閾值;(3)如果存在溫度閾值，其是否適用于特殊人群，如老年患者、免疫缺陷患者及感染性心內(nèi)膜炎患者。

發(fā)熱是否為菌血癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素

科研及臨床工作者之所以尋找及設(shè)定某個(gè)溫度閾值以指導(dǎo)抽取血培養(yǎng)的時(shí)機(jī)，相當(dāng)一部分原因在于發(fā)熱曾被認(rèn)為是菌血癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。當(dāng)患者發(fā)生血流感染時(shí)，可表現(xiàn)出一系列臨床及血液學(xué)指標(biāo)的變化，包括發(fā)熱、心率加快、呼吸急促、白細(xì)胞升高、炎癥指標(biāo)上升等。尤其是發(fā)熱，因體溫作為檢測(cè)指標(biāo)可簡(jiǎn)便而快速地獲取，故最受臨床工作者的重視。長(zhǎng)時(shí)間以來(lái)，人們希望建立以體溫、心率等顯而易見(jiàn)的指標(biāo)為基礎(chǔ)的血流感染預(yù)測(cè)模型，但既往臨床研究卻未能獲得一致結(jié)論。

早在1990年，Bates等［3］提出體溫≥38.3℃是預(yù)測(cè)菌血癥的獨(dú)立因素，將體溫超過(guò)38.3℃、發(fā)生寒戰(zhàn)或有靜脈藥物濫用危險(xiǎn)因素的患者定義為高危組，而將無(wú)上述危險(xiǎn)因素的患者納入低危組，則相應(yīng)的血培養(yǎng)真陽(yáng)性率分別為14%和2%，該研究分析了1500余份血培養(yǎng)標(biāo)本結(jié)果，可能是國(guó)際醫(yī)療機(jī)構(gòu)形成體溫38.3℃及以上時(shí)抽取血培養(yǎng)這一臨床慣例的最重要醫(yī)學(xué)證據(jù)。后續(xù)有試驗(yàn)評(píng)估了上述預(yù)測(cè)模型的有效性，卻發(fā)現(xiàn)結(jié)果并不盡如人意，表明體溫≥38.3℃抽取血培養(yǎng)并不一定能有效提高血培養(yǎng)的真陽(yáng)性率［4］。

Bota等［5］在近400例ICU患者中建立了一個(gè)感染可能性評(píng)分模型，納入體溫、心率、呼吸頻率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白 (C reactive protein，CRP)及器官衰竭評(píng)分幾項(xiàng)指標(biāo)，實(shí)現(xiàn)了53.6%的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及89.5%的陰性預(yù)測(cè)值。該評(píng)分模型顯示，盡管體溫＞37.5℃的患者存在感染的可能性似乎更大，但就整體而言，體溫在這個(gè)評(píng)分模型中所占的比重遠(yuǎn)不及心率及CRP。其他一些研究也發(fā)現(xiàn)，體溫對(duì)血流感染的提示意義較小［6-7］。Leibovici等［8］對(duì)244例因發(fā)熱而入住內(nèi)科患者的臨床數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，只有低白蛋白、低體能狀態(tài)、寒戰(zhàn)、腎功能衰竭及可能的泌尿系統(tǒng)感染對(duì)菌血癥有提示意義，而未發(fā)現(xiàn)體溫對(duì)菌血癥有提示作用。Falguera等［9］研究則表明僅肝臟疾病、胸膜疼痛、心率加快、呼吸急促、收縮壓降低及無(wú)近期抗生素使用史具有菌血癥提示作用。同樣，一項(xiàng)針對(duì)735例女性急性腎盂腎炎患者菌血癥預(yù)測(cè)因素的研究表明，僅年齡、嘔吐、心率、中性粒細(xì)胞比例及尿白細(xì)胞數(shù)具有菌血癥預(yù)測(cè)價(jià)值［10］。綜合以上研究，不難看出發(fā)熱在預(yù)測(cè)血流感染中的重要性遠(yuǎn)不及想象的高，甚至很多時(shí)候可能對(duì)預(yù)測(cè)菌血癥存在與否毫無(wú)價(jià)值。

是否存在抽取血培養(yǎng)的最佳體溫閾值

20世紀(jì)50年代已有研究人員指出在細(xì)菌入血及寒戰(zhàn)、體溫高峰發(fā)生之間有1～2 h的延遲，而發(fā)熱開(kāi)始時(shí)血流中的細(xì)菌可能已被機(jī)體免疫系統(tǒng)清除［2］，因而為了獲得更高的血培養(yǎng)陽(yáng)性率，應(yīng)在寒戰(zhàn)或體溫峰值前1 h左右抽取血培養(yǎng)。雖然這一觀點(diǎn)有其合理的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，但臨床上患者個(gè)體差異較大，且當(dāng)感染部位、菌種不同時(shí)，患者的臨床表現(xiàn)、體溫上升速度及幅度有很大的差異，因此很難一概而論。其他可獲得的重要信息顯示，陽(yáng)性結(jié)果與抽取血培養(yǎng)時(shí)患者的體溫似乎并無(wú)直接聯(lián)系，甚至患者體溫正常時(shí)，只要存在菌血癥，也能通過(guò)血培養(yǎng)獲得微生物學(xué)證據(jù)。

Bossink等［11］一項(xiàng)涉及300例發(fā)熱患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，相比于全身炎癥反應(yīng)綜合征 (systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，體溫峰值、體內(nèi)有無(wú)留置物、近期是否接受有創(chuàng)操作以及心血管、呼吸道臨床感染證據(jù)等更能提示有無(wú)血流感染。該研究?jī)H提出體溫高峰上升可能預(yù)示菌血癥，但并未給出特定的溫度閾值。Leth等［12］提出相反的意見(jiàn)，認(rèn)為SIRS可很好地預(yù)測(cè)血流感染 (相對(duì)危險(xiǎn)度為7.25)，而SIRS患者體溫＞38℃或＜36℃也對(duì)是否行血培養(yǎng)有一定的指導(dǎo)作用 (相對(duì)危險(xiǎn)度為2.55)。兩項(xiàng)研究結(jié)果不一致可能與前者納入的均為發(fā)熱患者，而后者只選擇血培養(yǎng)患者為研究對(duì)象有關(guān)。同樣，Peduzzi等［13］也僅指出體溫上升趨勢(shì)、收縮壓降低及血小板計(jì)數(shù)下降可能預(yù)示著血流感染，但并未明確是否存在最佳體溫閾值。

一項(xiàng)來(lái)自哥倫比亞的研究指出，體溫≥37.8℃患者的菌血癥發(fā)生率為體溫 ＜37.8℃患者的2.4倍［14］。該溫度閾值之所以較其他研究偏低，不除外與研究對(duì)象選擇相關(guān)，因本研究多數(shù)入選患者病情進(jìn)展迅速，機(jī)體可能尚未產(chǎn)生對(duì)病原體足夠的炎癥反應(yīng)。該研究一個(gè)較大的缺陷在于未對(duì)建立的模型進(jìn)行外部驗(yàn)證。另一項(xiàng)來(lái)自臺(tái)灣的關(guān)于社區(qū)獲得性菌血癥的研究則顯示，體溫＞39.9℃才可能對(duì)血培養(yǎng)陽(yáng)性進(jìn)行有效預(yù)測(cè)［7］。而Metersky等［15］研究將體溫提高到40.0℃，建立了包括體溫≥40.0℃在內(nèi)的多項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)社區(qū)獲得性肺炎患者菌血癥的預(yù)測(cè)模型。該模型在驗(yàn)證過(guò)程中可識(shí)別近90%的血流感染患者，并避免了38%的非必需血培養(yǎng)。早在1993年，Mozes等［16］提出以體溫≥39.0℃、接受免疫抑制劑治療、堿性磷酸酶＞100 U/L及入住ICU等指標(biāo)為基礎(chǔ)的模型預(yù)測(cè)菌血癥，遺憾的是該模型未在驗(yàn)證組獲得滿意效果。2006年，Nakamura等［17］也試圖在700余例住院患者中尋找菌血癥預(yù)測(cè)因素，該研究與其他研究的不同點(diǎn)在于所收集的均為血培養(yǎng)抽取即刻的臨床數(shù)據(jù)，生命體征為每天3次常規(guī)測(cè)量結(jié)果。結(jié)果顯示體溫≥38.5℃在總分為86分的評(píng)分系統(tǒng)中占12分，但缺陷在于研究者在評(píng)判獨(dú)立預(yù)測(cè)因素時(shí)根據(jù)臨床習(xí)慣將體溫38.5℃和35.5℃這兩個(gè)點(diǎn)拆分為分類變量，而非根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義尋找最佳溫度閾值。應(yīng)用類似方法，Shapiro等［18］提出以體溫39.5℃作為閾值，高于這一溫度可能對(duì)菌血癥提示意義更大。

盡管上述研究的溫度閾值不同，但似乎均在暗示體溫越高對(duì)血流感染的提示性大，更需要對(duì)患者進(jìn)行血培養(yǎng)。但來(lái)自Wildi等［19］的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，血培養(yǎng)陽(yáng)性患者的體溫 (36.1～40.5℃)反而低于陰性患者的體溫 (37.1～42.3℃)，該結(jié)果從某種意義上與Bennett及Beeson［2］提出的理論相契合。近年一項(xiàng)美國(guó)7所醫(yī)院聯(lián)合進(jìn)行的多中心研究，記錄了1436例血培養(yǎng)陽(yáng)性患者抽取血培養(yǎng)前后最近的一次體溫及抽取前、后24 h內(nèi)的最高體溫，比較和分析這3個(gè)體溫點(diǎn)的體溫最高值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血培養(yǎng)前后最近的一次體溫點(diǎn)出現(xiàn)體溫最高值的概率并不顯著高于其他兩個(gè)體溫點(diǎn)，從而證實(shí)了體溫高峰時(shí)抽取血培養(yǎng)并不一定最有效［20］的觀點(diǎn)。

綜上研究結(jié)果，并未發(fā)現(xiàn)38.3℃或38.5℃是啟動(dòng)血培養(yǎng)檢查的最佳體溫閾值，也并非體溫閾值設(shè)定越高，血培養(yǎng)陽(yáng)性率就越高。抽取血培養(yǎng)的最佳時(shí)機(jī)需要結(jié)合疾病特點(diǎn)和患者除體溫外的其他臨床表現(xiàn)特征綜合考慮。

特殊人群的血培養(yǎng)抽取時(shí)機(jī)

當(dāng)患者發(fā)生血流感染時(shí)，雖然可以出現(xiàn)發(fā)熱、心率加快、白細(xì)胞升高等一系列變化，但這些變化并非血流感染患者所特有，創(chuàng)傷、腫瘤、自身免疫性疾病，甚至心肌梗死都可以出現(xiàn)上述改變。而在一部分特殊人群，如老年患者、免疫功能不全患者等，雖有菌血癥存在，體溫卻可處于正常范圍或僅輕度升高。

老年患者

隨著年齡增長(zhǎng)，老年患者機(jī)體各器官功能趨于老化、衰退，機(jī)體免疫功能，尤其是細(xì)胞免疫功能逐漸低下，抵抗外源性或內(nèi)源性致病菌侵襲的能力也大為減弱，且感染不易局限，血流感染易擴(kuò)散，可導(dǎo)致嚴(yán)重的多器官功能衰竭，甚至死亡。據(jù)統(tǒng)計(jì)，老年患者菌血癥死亡率約為21% ～38%［21］。造成高死亡率的另一重要原因是老年患者在抵御感染過(guò)程中，全身炎癥反應(yīng)較年輕患者弱，臨床表現(xiàn)常不突出，大多不伴有明顯的體溫升高，因此易于誤診、漏診而延誤臨床診斷和早期治療。

有文獻(xiàn)報(bào)道，約50%的老年患者在臨床確診為菌血癥時(shí)體溫正?；蛏卟幻黠@［22-23］。另一項(xiàng)研究表明，在采集血培養(yǎng)標(biāo)本時(shí)，38.3℃的體溫閾值對(duì)預(yù)測(cè)老年患者菌血癥的準(zhǔn)確率僅為40%;而降低體溫閾值至37.8℃，敏感性能高達(dá)70%。Castle等［24］認(rèn)為臨床感染高危老年患者，如口腔溫度≥37.2℃或肛溫≥37.5℃可能提示感染，且所測(cè)體溫與患者基礎(chǔ)體溫的差值可能比單純?cè)O(shè)定體溫閾值在預(yù)測(cè)菌血癥方面更占優(yōu)勢(shì)。盡管許多文獻(xiàn)認(rèn)為體溫不能作為單一預(yù)測(cè)菌血癥的指標(biāo)，但也有研究證實(shí)對(duì)年齡 (83.8±6.5)歲的患者，體溫＞38.5℃能在一定程度上提示菌血癥存在［25］。

老年患者并發(fā)感染時(shí)更易出現(xiàn)精神神志改變、器官功能衰竭等，預(yù)后較差。因此，血培養(yǎng)對(duì)臨床考慮有感染的老年患者具有不可替代的意義。當(dāng)該類人群出現(xiàn)非特異性臨床表現(xiàn)，如嗜睡、意識(shí)模糊、腹痛、惡心、嘔吐、大小便失禁等，盡管體溫正常，亦需引起臨床高度重視，立即留取血培養(yǎng)，積極尋找病原學(xué)證據(jù)。

免疫缺陷患者

免疫抑制劑目前被廣泛應(yīng)用于各種自身免疫性疾病、惡性腫瘤、實(shí)體臟器或骨髓移植等。該類藥物通過(guò)抑制體液免疫和/或細(xì)胞免疫發(fā)揮治療作用，但同時(shí)也在一定程度上增加了感染的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，移植后血流感染的發(fā)生率可達(dá)12.5% ～41.0%［26-27］。中性粒細(xì)胞在機(jī)體炎癥反應(yīng)中具有重要作用，其通過(guò)吞噬作用、分泌細(xì)胞因子、參與特異性免疫反應(yīng)等發(fā)揮作用。作為人體抵御感染的第一道防線，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減低常意味著更高的感染風(fēng)險(xiǎn)。因大多數(shù)免疫抑制劑有骨髓抑制作用，臨床上部分接受免疫抑制劑治療的患者在病程中可出現(xiàn)粒細(xì)胞減少癥，甚至粒細(xì)胞缺乏癥。該類患者抵御感染的能力大大下降，病原體可通過(guò)各種途徑進(jìn)入體內(nèi)，引起全身炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)能紊亂。

粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱的定義為單次口腔溫度≥38.3℃或體溫≥38℃持續(xù)1 h以上;中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.5×109/L或預(yù)計(jì)48～72 h內(nèi)＜0.5×109/L。最近研究發(fā)現(xiàn)，在粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱患者中約10% ～24%為菌血癥［28］。粒細(xì)胞缺乏癥持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，感染的風(fēng)險(xiǎn)也越大。因此，對(duì)于這類患者需要立即采集血培養(yǎng)標(biāo)本，進(jìn)行細(xì)菌、真菌培養(yǎng)。Serody等［29］對(duì)145例骨髓移植術(shù)后粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱患者的研究發(fā)現(xiàn)，在當(dāng)天發(fā)熱30 min內(nèi)采集血培養(yǎng)的陽(yáng)性率為11%，而在抗生素應(yīng)用第2天及第3天陽(yáng)性率仍為5.9%。因此，建議臨床上應(yīng)連續(xù)3 d抽取血培養(yǎng)，以提高病原學(xué)的檢出率。美國(guó)感染病學(xué)會(huì) (Infectious Disease Society of America，IDSA)關(guān)于粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱的指南建議血培養(yǎng)宜每天抽取2次，連續(xù)3 d，此后對(duì)持續(xù)發(fā)熱患者僅在臨床病情變化時(shí)抽?。?0］。盡管與一般人群相比，免疫缺陷患者出現(xiàn)發(fā)熱時(shí)抽取血培養(yǎng)的必要性更高，但目前亦無(wú)研究提示存在指導(dǎo)血培養(yǎng)抽取的特定溫度閾值。

感染性心內(nèi)膜炎患者

感染性心內(nèi)膜炎發(fā)病率約為2～6/10萬(wàn)，死亡率約為10%～30%，具體取決于病原學(xué)、基礎(chǔ)疾病、受累瓣膜類型［31］。血培養(yǎng)陽(yáng)性是診斷感染性心內(nèi)膜炎的兩個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)之一［32］: (1)至少有兩次血培養(yǎng)陽(yáng)性，且為感染性心內(nèi)膜炎常見(jiàn)菌;(2)持續(xù)血培養(yǎng)陽(yáng)性 ［兩套血培養(yǎng)采集時(shí)間間隔＞12 h;所有 (3套或≥4套)血培養(yǎng)大多數(shù)陽(yáng)性，且第一次和最后一次時(shí)間間隔≥1 h］。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，感染性心內(nèi)膜炎患者血培養(yǎng)陽(yáng)性率為85%。對(duì)于該類患者，僅抽取一套血培養(yǎng)是不夠的，因?yàn)檠囵B(yǎng)最常見(jiàn)的污染菌來(lái)自于皮膚凝固酶陰性葡萄球菌。研究表明，兩套血培養(yǎng)可獲得90%的陽(yáng)性率，而3套血培養(yǎng)能使血培養(yǎng)陽(yáng)性率達(dá)98%［33］。因感染性心內(nèi)膜炎菌血癥呈持續(xù)性，因此血培養(yǎng)無(wú)需在體溫升高時(shí)采集。對(duì)于未經(jīng)治療，臨床懷疑亞急性感染性心內(nèi)膜炎患者，應(yīng)在入院當(dāng)天間隔1 h采血1次，共3次，必要時(shí)次日重復(fù)3次，再開(kāi)始抗生素治療。對(duì)于臨床已使用抗生素的患者，宜停藥2～7 d后采集血培養(yǎng)標(biāo)本，以提高病原菌檢出率。對(duì)急性感染性心內(nèi)膜炎患者應(yīng)在入院后3 h內(nèi)，每隔1 h采血1次，共3次，隨后開(kāi)始抗生素治療［2］。

結(jié)論

綜上，在一般人群中，發(fā)熱對(duì)血流感染的提示意義并沒(méi)有想象的高，目前已有研究并未發(fā)現(xiàn)能提高血培養(yǎng)陽(yáng)性率的最佳體溫閾值，不同疾病人群的血培養(yǎng)最佳時(shí)機(jī)可能不盡相同，需要結(jié)合疾病特點(diǎn)和體溫以外其他臨床表現(xiàn)特征綜合考慮。值得注意的是，對(duì)于免疫缺陷患者，一旦出現(xiàn)發(fā)熱需要盡快抽取血培養(yǎng);而對(duì)于老年患者及感染性心內(nèi)膜炎患者，若存在提示血流感染的其他證據(jù)，即使體溫正常也應(yīng)抽取血培養(yǎng)。

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R515.3;R446.5

A

1674-9081(2015)01-0061-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2015.01.013

2014-02-17)

焦 洋 電話:010-69158221，E-mail:peterpumch@163．com

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