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    繼發(fā)性脊髓損傷的藥物治療進展

    2015-02-23 02:05:59李順國綜述王猛審校
    現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生 2015年3期
    關(guān)鍵詞:一氧化氮拮抗劑繼發(fā)性

    李順國綜述,王猛審校

    (璧山縣中醫(yī)院,重慶402760)

    繼發(fā)性脊髓損傷的藥物治療進展

    李順國綜述,王猛審校

    (璧山縣中醫(yī)院,重慶402760)

    脊髓損傷;甲潑尼龍;神經(jīng)節(jié)苷脂類;綜述

    脊髓損傷(spinal cord injury,SCI)是指由外界直接或間接暴力導(dǎo)致脊髓損傷。不僅會給患者帶來身體和心理的嚴(yán)重傷害,還會對整個社會造成巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。原發(fā)性SCI主要通過早期的手術(shù)減壓,維持脊柱穩(wěn)定性治療,而繼發(fā)性SCI是繼發(fā)于原發(fā)性SCI基礎(chǔ)上的,其產(chǎn)生的損害遠大于原發(fā)性SCI。大量臨床資料證明,早期、及時地應(yīng)用相關(guān)藥物干預(yù),能有效治療SCI,保護未完全損傷的脊髓并可促進一定程度的脊髓功能恢復(fù),因此,隨著對繼發(fā)性SCI的病理生理、臨床療效的研究,目前治療繼發(fā)性SCI的藥物及用法不斷出現(xiàn),本文就目前繼發(fā)性SCI的藥物治療進展作一綜述。

    1 甲潑尼龍(MP)

    MP是目前公認(rèn)有肯定療效的治療SCI藥物,美國脊髓損傷協(xié)會(ASIA)規(guī)定SCI 8 h內(nèi)使用MP治療。結(jié)合美國急性脊髓損傷研究會(NASCIS-Ⅱ及Ⅲ),F(xiàn)eMings等[1]歸納、總結(jié)了MP的治療建議:(1)監(jiān)護條件下15 min 30 mg/kg,隨后每小時5.4 mg/kg,SCI在3 h內(nèi)維持24 h;3~8 h維持48 h;(2)SCI超過8 h及急性穿透性SCI禁止MP治療;(3)不推薦單純性神經(jīng)根損傷使用。此治療方案在全世界已得到推廣應(yīng)用。目前,關(guān)于MP治療SCI的確切機制仍不明確,主要機制:通過增加損傷脊髓階段血流量,促進從沖動發(fā)生和傳導(dǎo),降低脂質(zhì)過氧化,減少白質(zhì)水腫,增加Na+/K+-ATP酶活性和對抗繼發(fā)炎癥而發(fā)揮作用[2]。Hawryluk等[3]糖皮質(zhì)激素在SCI 8 h內(nèi)應(yīng)用可以產(chǎn)生適度的臨床效果。但是有研究表明,大劑量使用MP會急劇增加糖皮質(zhì)激素相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生,如胃腸道出血,骨質(zhì)疏松,肺、尿路及切口等部位感染,甚至導(dǎo)致急性類固醇性疾病[4]。

    2 神經(jīng)節(jié)苷脂

    神經(jīng)節(jié)苷脂(gangliosides)是構(gòu)成神經(jīng)細(xì)胞膜的主要成分之一,近年的研究表明,神經(jīng)節(jié)苷脂能促進神經(jīng)軸索的生長、保護神經(jīng)元的損害等。目前廣泛應(yīng)用于治療SCI的神經(jīng)節(jié)苷脂主要是單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1)。Carvalho等[5]通過實驗證明,GM1對SCI后神經(jīng)功能恢復(fù)有確定效果,若能聯(lián)合MP則效果更好。但目前關(guān)于其作用機制仍不統(tǒng)一,主要可能機制:(1)降低興奮性氨基酸的釋放及神經(jīng)毒性;(2)減少一氧化碳、內(nèi)皮素過量生成;(3)穩(wěn)定細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能;(4)調(diào)節(jié)神經(jīng)生長因子,促進神經(jīng)再生和恢復(fù);(5)促進軸突和樹突增生側(cè)突,阻止神經(jīng)變性,減少損傷細(xì)胞體死亡。

    3 抗氧化劑和自由基清除劑

    SCI的另一類藥物是抗氧化劑與自由基清除劑,此類藥物在臨床上應(yīng)用廣泛。脂質(zhì)過氧化反應(yīng),蛋白質(zhì)氧化在SCI后繼發(fā)性損壞過程中的作用已得到公認(rèn),抗氧化劑可抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)從而抑制神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷,減輕受損神經(jīng)水腫,減少神經(jīng)損傷[6]。Ozgiray等[7]清除劑——依達拉奉做SCI對照研究,發(fā)現(xiàn)依達拉奉可以削弱SCI后增強的氧化應(yīng)激,從而減少急性期后二級神經(jīng)損傷。Ohta等[8]也在實驗中證實在損傷24 h內(nèi)每天給予3 mg/kg的依達拉奉靜脈肌內(nèi)注射能夠最大限度地改善損傷后脊髓繼發(fā)損傷。Sahin Kavakll等[9]做隨機分組實驗,發(fā)現(xiàn)姜黃素能有效保護脊髓組織對抗氧化損傷。另外一種由松果體分泌的強力抗氧化劑——褪黑激素(melatonin,MT)能滲透到細(xì)胞內(nèi)對保護細(xì)胞器包括神經(jīng)核有重要作用,有助于神經(jīng)恢復(fù)和防止骨骼肌萎縮,促進SCI后功能恢復(fù)的作用,主要作用機制:抑制丙二醛、一氧化氮合酶等自由基的產(chǎn)生,提高脊髓組織超氧化物歧化酶的含量,減少脊髓損傷后的自由基損害[10]。維生素C和維生素E均為常用的抗氧化藥物。維生素C抗氧化作用體現(xiàn)在清除氧自由基,阻斷脂質(zhì)過氧化,而且還可協(xié)同維生素E發(fā)揮抗氧化作用[11]。關(guān)浩[12]用家兔做對照實驗發(fā)現(xiàn),維生素E不僅可以減輕脊髓水腫,而且還可以改善脊髓組織破壞。Robert等[13]通過動物試驗發(fā)現(xiàn),維生素E能增強對SCI的修復(fù)效果,比維生素C的效果更好。

    4 阿片肽受體拮抗劑

    目前研究表明,SCI所致的內(nèi)源性阿片肽的釋放是繼發(fā)性SCI的主要原因之一,其可使得脊髓組織灌注壓下降,血流量降低。阿片肽拮抗劑通過增加脊髓血流量,提高灌注壓,改善代謝功能來實現(xiàn)神經(jīng)功能的保護和恢復(fù)。Brackett等[14]研究發(fā)現(xiàn),非選擇性阿片受體阻斷劑納洛酮能阻斷內(nèi)啡肽的釋放,維持細(xì)胞膜的穩(wěn)定性,從而提高脊髓血流量,減少再灌注損傷,還可刺激損傷后肌肉的興奮性。納洛酮現(xiàn)已廣泛被用作治療脊髓缺血損傷的常規(guī)藥物。另外,促甲狀腺激素釋放激素(TRH)作為H阿片受體阻斷劑也用于治療繼發(fā)性SCI,可清除SCI后產(chǎn)生的前列腺素及血小板刺激因子等花生四烯酸類物質(zhì),減輕繼發(fā)性SCI。在臨床患者應(yīng)用中也被調(diào)查證實,TRH能夠明顯提高SCI患者預(yù)后感覺運動功能和Sunnybrook評分[15]。

    5 鈣離子拮抗劑

    SCI出現(xiàn)的細(xì)胞膜鈣離子通透性增加導(dǎo)致的鈣超載被認(rèn)為是繼發(fā)性SCI的主要因素之一,Nehrt等[16]研究發(fā)現(xiàn),軸突膜再封閉在鈣離子聚集的部位被明顯抑制,細(xì)胞內(nèi)高濃度鈣離子與軸突凋亡關(guān)系密切。鈣離子拮抗劑也因此在SCI治療中已得到廣泛應(yīng)用。Li等[17]研究證實,鈣離子拮抗劑作用于微循環(huán)血管系統(tǒng),阻止鈣離子內(nèi)供,阻滯鈣超載介導(dǎo)的強啡肽A作用、舒張微血管,改善脊髓血流。Momeni等[18]通過實驗證實了鈣離子在SCI運動神經(jīng)元凋亡中起確切作用。

    6 興奮性氨基酸受體拮抗劑

    內(nèi)生的興奮性氨基酸釋放所致的神經(jīng)毒性在繼發(fā)性SCI中的作用越來越受到關(guān)注。Wu等[19]的實驗證明SCI后缺血導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺陷與谷氨酸代謝系統(tǒng)有明確的關(guān)聯(lián)性。臨床常用的興奮性氨基酸受體拮抗劑有右美沙芬、地佐環(huán)平(MK-801)、外消旋氯胺酮、加環(huán)利定(CK-11)。Matsuo等[20]及Topsakal等[21]在實驗中證明,右美沙芬對急性神經(jīng)損傷有效果,明顯改善SCI后脊髓損傷的各項指標(biāo)。Esposito等[22]在實驗中發(fā)現(xiàn),興奮性氨基酸受體拮抗劑MK-801能夠有效地減輕SCI局部的水腫和中性粒細(xì)胞浸潤,減輕脊髓組織損傷程度,并能顯著提高運動功能恢復(fù)。外消旋氯胺酮也被證明比糖皮質(zhì)激素更能降低脂質(zhì)過氧化,從而被用于治療SCI。另外一種興奮性氨基酸受體拮抗劑CK-11對SCI的療效要更加顯著,不良反應(yīng)比MK-801更小[23]。

    7 脫水劑

    脫水劑能暫時排除SCI組織的細(xì)胞外液中過多的水分,對脊髓功能的恢復(fù)是有利的。Baysefer等[24]在SD大鼠的隨機分組實驗中發(fā)現(xiàn),2 g/kg的20%甘露醇有顯著改善神經(jīng)結(jié)構(gòu)和預(yù)防SCI的作用。甘露醇為目前臨床上首選的高滲性藥物,成年人在急性SCI的早期(越早越好,最好是損傷6 h內(nèi))給予20%甘露醇250 mL靜脈滴注,每6~8小時1次,連用2~3 d,然后改用每天2次,持續(xù)5~7 d,臨床上取得良好效果。另外一種在臨床上得到應(yīng)用的脫水劑為甘油,其進入人體后,一部分在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為葡萄糖,可提供一定熱量;另有一部分由腎臟排出,促進利尿,從而減輕SCI處水腫。

    8 莨菪堿類藥物

    莨菪堿類藥物已經(jīng)被證實有改善脊髓微循環(huán)的功能及具有抗氧化作用。莨菪堿類藥物主要通過阻斷M膽堿受體的發(fā)揮松弛平滑肌,解除血管痙攣,改善微循環(huán)的作用。李建光等[25]、宋躍明等[26]發(fā)現(xiàn)東莨菪堿可以明顯減輕神經(jīng)元及神經(jīng)纖維變性、壞死,灰質(zhì)出血范圍,對SCI有保護作用。一般臨床用量:東莨菪堿0.5 mg,肌內(nèi)注射或皮下注射,1~2 h重復(fù)使用。另一種莨菪堿類藥物——山莨菪堿也在臨床上被廣泛用于治療SCI,一般臨床用量:山莨菪堿10 mg,肌內(nèi)注射,每天3~4次。

    9 血小板活化因子(PAF)受體拮抗劑

    PAF被認(rèn)為是中樞神經(jīng)損傷后繼發(fā)性損傷的啟動因子,他是一種具有廣泛生物活性的脂質(zhì)炎性介質(zhì),參與體內(nèi)許多病理、生理反應(yīng)。也是體內(nèi)最強烈的血小板聚集劑和血管收縮劑。SCI后脊髓組織中PAF含量顯著增加,其能誘導(dǎo)SCI后促炎因子的生成,加重炎性反應(yīng),其受體拮抗劑可以有效抑制這種損害。Song等[27]研究發(fā)現(xiàn),PAF受體拮抗劑銀杏苦內(nèi)酯B能夠明顯抑制SCI后大鼠局部JAK 2和STAT 3的磷酸化,降低SCI后任一時期的細(xì)胞凋亡指數(shù),其保護作用效果明顯。

    10 一氧化氮合酶抑制劑

    一氧化氮有廣泛而復(fù)雜的生物活性,具有松弛血管,抑制血小板聚集,增加血流保護細(xì)胞等作用[28-30]。但是,SCI后過度表達的一氧化氮合酶產(chǎn)生的大量一氧化氮參與了神經(jīng)細(xì)胞的損傷過程,具有細(xì)胞毒性。吳同林等[31]用一氧化氮合酶抑制劑L-NAME做動物實驗發(fā)現(xiàn),LNAME實驗組一氧化氮釋放量下降,神經(jīng)元的死亡數(shù)目較對照組減少,繼發(fā)性損傷也比對照組輕。

    11 紅細(xì)胞生成素(EPO)

    EPO在臨床上一直被用來治療各種原因引起的貧血,但最近的研究表明,EPO對細(xì)胞和組織具有廣泛的保護作用,對SCI也有效果,EPO對抗SCI的機制包括抑制細(xì)胞凋亡,恢復(fù)血管完整性,減少炎性反應(yīng)。Hong等[30]在隨機分組實驗中發(fā)現(xiàn),EPO處理組大鼠7 d后后肢運動功能評分(BBB)評分明顯高于對照組,損傷局部PDGF-B也明顯比對照組高,血小板衍生因子(PDGF-B)在SCI后神經(jīng)功能恢復(fù)中起有益作用,實驗表明EPO確實對SCI有保護作用。Xiong等[32]在臨床上對63例SCI患者進行回顧性分析,其中37例采用了MP聯(lián)合EPO治療,另外26例僅采用了MP治療,研究發(fā)現(xiàn)MP聯(lián)合EPO治療組神經(jīng)功能恢復(fù)與日常生活活動能力(ADL)評分較MP治療組有明顯提高,臨床數(shù)據(jù)表明EPO對SCI后脊髓功能恢復(fù)確有益處。

    12 小結(jié)與展望

    目前對于繼發(fā)性SCI的治療方法研究有很多,比如藥物、干細(xì)胞移植及基因等。但目前只有藥物廣泛應(yīng)用于臨床,所以尋找合適的藥物對治療繼發(fā)性SCI非常重要。一些藥物研究結(jié)果為治療繼發(fā)性SCI帶來希望,但只有MP及GM1在臨床上廣泛使用并取得一定的臨床療效,還有很多藥物缺乏多中心、隨機的臨床研究,甚至是停留在動物實驗階段。隨著對繼發(fā)性SCI病理生理機制的研究深入、藥理學(xué)及分子生物學(xué)等相關(guān)學(xué)科的發(fā)展,相信在不久的將來,會有更多、更有效的治療繼發(fā)性SCI的藥物被研制出來。

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    10.3969/j.issn.1009-5519.2015.03.019

    A

    1009-5519(2015)03-0368-04

    2014-08-01

    2014-08-30)

    李順國(1968-),男,重慶璧山人,主治醫(yī)師,主要從事創(chuàng)傷骨科診療工作;E-mail:2294456777@qq.com。

    王猛(E-mail:495146693@qq.com)。

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