反復發(fā)熱、淋巴結腫大9年，蛋白尿、水腫半年

高國峰，陳 罡，李雪梅

1中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 阜外心血管病醫(yī)院心內(nèi)科，北京1000372中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科，北京100730

反復發(fā)熱、淋巴結腫大9年，蛋白尿、水腫半年

高國峰1，陳 罡2，李雪梅2

1中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 阜外心血管病醫(yī)院心內(nèi)科，北京1000372中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科，北京100730

慢性活動性EB病毒感染;蛋白尿;水腫;肺動脈高壓

病例摘要

患者，女性，19歲，主因“反復發(fā)熱、淋巴結腫大9年，蛋白尿、水腫半年”，于2014年4月15日收住北京協(xié)和醫(yī)院。

現(xiàn)病史

患者9年前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38～38.5℃，伴鼻塞、咽痛及頜下淋巴結腫大，無頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉等不適，腹部超聲提示脾大，應用抗生素治療后發(fā)熱緩解，頜下淋巴結消退。此后類似癥狀約每月發(fā)作一次，偶伴咳嗽、咳痰，抗生素有效。2011年11月無誘因出現(xiàn)鼻衄，無其他部位出血，鼻內(nèi)窺鏡發(fā)現(xiàn)右篩后動脈處活動性出血，予電凝止血。期間查肝腎功能正常;血漿凝血酶原時間13.3～13.9 s，活化部分凝血活酶時間 (activated partial thromboplastin time，APTT)34.2～42.2 s;尿常規(guī)蛋白、隱血 (+/－);腹部超聲示脾厚44 mm，回聲均勻。2012年2月外院查血紅蛋白76 g/L;EB病毒DNA 3.21×105copies/ml(正常值＜1000 copies/ml);血清白蛋白30.15 g/L;血沉53 mm/第1小時，C反應蛋白51.4 mg/L;IgA 5710 mg/L，余Ig正常;自身抗體 (－);鐵四項檢查示血清鐵2.97 μmol/L，總鐵結合力40.17 μmol/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度7%，血清鐵蛋白238.95 μg/L;骨髓涂片示紅系增生減低，以晚幼紅增生為主;腹部超聲示脾厚53 mm、長193 mm。予口服鐵劑糾正貧血。2013年10月再次發(fā)熱、鼻塞，2 d后出現(xiàn)眼瞼及雙小腿浮腫，尿中泡沫增多，無尿色、尿量變化，血壓升高 (收縮壓140～150 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa，口服左氧氟沙星1周后體溫正常。外院查血紅蛋白92 g/L;尿蛋白 (+++)，24 h尿蛋白2.96 g;血生化示白蛋白31.2 g/L，肌酐、尿素氮、血脂正常;凝血酶原時間 12.5 s，APTT 45.3 s;抗核抗體 (顆粒型)1∶320，抗中性粒細胞抗體 (－);頸部CT示多發(fā)腫大淋巴結;淋巴結穿刺病理示“反應性增生”;腹部超聲示肝脾大，雙腎皮質(zhì)回聲增強。因APTT延長未行腎穿刺活檢，予降壓+利尿藥對癥治療，水腫有所緩解。出院后口服硝苯地平控釋片30 mg/d，未監(jiān)測血壓。2013年11月復查尿常規(guī)+沉渣示蛋白 (+)、紅細胞 ＞8000/ml，異形5%;24 h尿蛋白0.37 g;超聲心動圖示房間隔缺損(左向右分流);未特殊治療。此后仍間斷下肢水腫，活動時加重。2014年3月就診于本院，血常規(guī)示白細胞 9.41×109/L，中性粒細胞 42.5%，淋巴細胞53.2%，血紅蛋白114 g/L，血小板138×109/L;尿常規(guī)+沉渣示蛋白1.0 g/L，紅細胞 11.2/μl;血生化示丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶61 U/L，白蛋白 36 g/L，肌酐58 μmol/L，尿素氮9.44 mmol/L;抗β2-糖蛋白1、抗核抗體譜、自身免疫性肝炎抗體譜 (－);3月26日加用潑尼松40 mg/d，為進一步診治收入院。

無心悸、乏力、骨痛、面部紅斑、光過敏、脫發(fā)、關節(jié)痛、雷諾現(xiàn)象。近半年活動耐量較前下降，上2～3層樓氣短不適。2個月來偶有頭痛，無嘔吐、視物模糊，頭痛時血壓160～180/120 mm Hg，可自行緩解。一般情況可，大便1～2次/d，半年體重下降5 kg。

既往史、個人史、家族史

患者自幼蚊蟲叮咬后出現(xiàn)紫色皮疹，直徑2～3 cm，突出皮面，瘙癢、疼痛不明顯，可自行緩解。余無特殊。

入院查體

體溫37.2℃，呼吸20次/min，心率100次/min，血壓155/124 mm Hg，體重指數(shù)18.07 kg/m2，腎小球濾過率128.73 ml/(min·1.73 m2)，雙頜下多發(fā)淋巴結腫大，無壓痛，雙扁桃體Ⅰ度腫大，雙肺呼吸音清，心律齊，胸骨左緣第3肋間可聞及收縮期雜音，肝肋緣下3 cm，脾下緣平臍水平，質(zhì)韌，移動性濁音(－)，雙下肢無水腫。

診治經(jīng)過

入院后完善檢查，血常規(guī)示白細胞5.01×109/L，中性粒細胞39.1%，血紅蛋白111 g/L，平均紅細胞體積76.1 fl，平均血紅蛋白含量24.5 pg，血小板178×109/L。血生化示丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶55 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶145 U/L，堿性磷酸酶271 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶73 U/L，白蛋白36 g/L，總膽紅素8.0 μmol/L，鉀4.6 mmol/L，尿素氮11.79 mmol/L，肌酐77 μmol/L，甘油三酯2.49 mmol/L。24 h尿蛋白1.11 g;尿蛋白電泳示100%腎小球來源;尿α1MG 12.900 mg/L，尿β2MG 2.440 mg/L，尿NAG 2.13 U/mmol，尿氨基酸 (－)，尿滲透壓409 mmol/L。高敏C反應蛋白6.07 mg/L，血沉16 mm/第1小時;蛋白電泳示α1 5.9%，β2 6.6%，余正常范圍;抗心磷脂抗體、抗中性粒細胞抗體 (－);血、尿免疫固定電泳 (－)。

感染相關檢查:EB病毒血清學示IgA/VCA(+)，IgA/EA(+)，IgG/VCA(+)，IgM/VCA(－)，IgG/NA(+);EB病毒DNA 10 000 copies/ml。T/B淋巴細胞亞群檢測示B細胞比例及計數(shù)減少，NK細胞比例及計數(shù)升高，CD4+T細胞比例及計數(shù)降低，純真CD4+T細胞比例及計數(shù)顯著減少，CD8+T細胞比例及計數(shù)顯著減少，CD8+T細胞第二信號受體(CD28)表達比例升高，CD8+T細胞的HLA-DR表達比例升高。

腰椎穿刺:腦脊液壓力2.11 kPa(215 mm H2O);外觀無色透明，細胞總數(shù)3×106/L，白細胞3×106/L;氯128 mmol/L，糖1.9 mmol/L，蛋白0.30 g/L;EBDNA(腦脊液)10 000 copies/ml;余病原學 (－)。

血液系統(tǒng)相關檢查:網(wǎng)織紅細胞1.25%;鐵四項示血清鐵蛋白61 μg/L，血清鐵4.37 μmol/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度7.7%;血涂片示紅細胞、血小板形態(tài)大致正常，異形淋巴細胞4%;骨髓涂片見增生活躍，粒系各階段比例大致正常，紅系晚幼紅細胞比例增高，淋巴細胞及單核細胞比例形態(tài)正常，巨核細胞及血小板未見異常。骨髓活檢大致正常，TCR基因重排、Ig基因重排、BCR/ABL1融合基因(－)，染色體正常。正漿糾正試驗示APTT(患者血漿)40.7 s，APTT 1∶1(即刻)28.7 s，APTT 1∶1 (2 h)33.3 s;Ⅷ因子抑制物 (－);凝血因子活性檢測示FⅧ∶C 86.6%，F(xiàn)Ⅺ80.8%，F(xiàn)Ⅻ67.2%，F(xiàn)Ⅸ97.6%，F(xiàn)Ⅴ111.0%;P-S 66%，P-C 51%，AT-Ⅲ88%;LA 1.41 s;vWF 173.9%。

篩查高血壓繼發(fā)因素及評價靶器官:24 h尿游離皮質(zhì)醇55.68 μg;臥立位試驗示臥位腎素0.58 μg/(L·h)、血管緊張素Ⅱ44.47 ng/L、醛固酮9.98 ng/dl (1 ng/dl=27.7 pmol/L);立位腎素1.10 μg/(L·h)、血管緊張素Ⅱ65.83 ng/L、醛固酮11.70 ng/dl，當日血鉀4.4 mmol/L，24 h尿鉀17.4 mmol。

影像學檢查:雙側腎動脈超聲未見明顯異常;腎臟超聲示雙腎大小正常，結構清，腎盂腎盞未見擴張;腎上腺薄掃CT示左腎上腺略增粗。超聲心動圖示房間隔缺損 (繼發(fā)孔型左向右分流)，雙房右室增大，重度肺動脈高壓，左室肥厚，輕度三尖瓣關閉不全，少量心包積液;胸腹盆增強CT示右肺中葉、左肺上葉舌段多發(fā)索條影，腋窩及縱隔多發(fā)小淋巴結，心影增大，心包少許積液，肝臟、脾臟增大，肝右葉點狀鈣化，盆腔積液，腸系膜根部、腹膜后、盆腔多發(fā)小淋巴結。PET-CT示肝脾明顯增大，代謝未見異常增高;鼻咽部代謝增高灶，左頜下腺前方代謝稍高小結節(jié)，雙頸數(shù)個代謝略增高小淋巴結，腸系膜數(shù)個代謝未增高小淋巴結。

眼科會診:高血壓視網(wǎng)膜病變 (雙眼Ⅳ期)，雙眼視乳頭水腫。

入院后予輔酶Q10(能氣朗)、保肝、口服補鐵治療，減停糖皮質(zhì)激素;并予以培哚普利吲噠帕胺1片/d+硝苯地平控釋片30 mg/d+多沙唑嗪緩釋片4 mg/d，血壓控制在120～140/70～90 mm Hg。

2014年4月30日再次發(fā)熱，體溫最高38.8℃，伴咽痛、咳嗽，血常規(guī)示白細胞、中性粒細胞比例降低，高敏C反應蛋白升高，降鈣素原 (－)，血培養(yǎng)(－)，口服頭孢克洛癥狀無好轉(zhuǎn)。動脈血氣分析示代謝性酸中毒，血氯升高，予以碳酸氫鈉。發(fā)熱后出現(xiàn)尿量減少、水腫加重、體重增加，并出現(xiàn)胸腹腔積液，血漿腦鈉肽較入院時明顯升高 (最高513 ng/L)，間斷靜脈推注速尿利尿效果不佳。5月4日予白蛋白或羥乙基淀粉輸注利尿，尿量明顯增加，但出入量仍正平衡、體重較入院共增加9 kg。5月12日給予速尿持續(xù)靜脈泵入，尿量進一步增加，體重呈下降趨勢。針對肺動脈高壓，5月11日加用西地那非25 mg/d。

大查房時患者狀況 (2014年5月14日)

患者仍每日發(fā)熱，最高體溫38.2℃，用洛索洛芬鈉 (樂松)可退熱，無咳嗽、咳痰等;顏面及下肢水腫明顯。查體:心率80次/min，血壓136/90 mm Hg，體重55 kg，雙側扁桃體I度腫大，雙肺下界平第9肋間，雙下肺呼吸音減低，未聞及干濕啰音，心臟查體同入院，腹部膨隆，移動性濁音 (+)，無壓痛及反跳痛，肝脾同入院，雙下肢可凹性水腫。

討論

放射科王志偉醫(yī)師

觀察2014年4月17日胸腹盆腔增強CT，肺窗示雙肺紋理略增粗，右肺中葉、左肺舌段可見索條影，未見其他實變或斑片影;縱隔窗示肺動脈增粗 (2個標準:肺動脈直徑絕對值＞3 cm，肺動脈直徑＞同層面升主動脈寬度)，原因考慮為肺動脈高壓;心臟明顯增大，右心增大更明顯，提示右心負荷增加，同樣符合肺動脈高壓表現(xiàn)。腹部增強CT見肝脾明顯增大，肝臟可見鈣化灶，肝脾強化均勻，未見明顯病灶存在，腹膜后主動脈和腔靜脈周圍可見腫大淋巴結。4月29日腎上腺薄掃CT與4月17日CT相比，肝脾腫大程度較前進一步加重，新發(fā)雙側胸腔積液，膽囊窩、胰腺周圍、腹腔積液，腹膜后淋巴結較前增大。

腎內(nèi)科陳罡醫(yī)師

患者為青年女性，慢性病程。10歲時曾出現(xiàn)一次急性病程，表現(xiàn)為發(fā)熱、咽痛、淋巴結腫大、脾大和易疲勞，此后癥狀反復出現(xiàn)，脾臟呈逐步增大趨勢，入院檢查脾臟平臍、質(zhì)地偏韌，客觀檢查示炎癥指標升高、貧血、肝酶升高、NK細胞比例升高，以及EB病毒相關抗體、衣殼抗原、早期抗原、多次外周血DNA載量、腦脊液DNA載量均陽性，綜上考慮慢性活動性 EB病毒 (chronic active Epstein-Barr virus，CAEBV)感染診斷明確。有關CAEBV感染的治療手段以及適合該患者的方案有待感染內(nèi)科和神經(jīng)科醫(yī)師進一步分析。

近半年來，患者出現(xiàn)和腎臟相關的新發(fā)癥狀，包括:(1)間斷浮腫和尿量減少，其中3次和發(fā)熱癥狀伴行;(2)高血壓和蛋白尿，客觀檢查提示蛋白尿為腎小球來源，同時存在輕度的腎小管功能受損，蛋白尿水平與血壓高低呈一定程度的平行關系，但血壓控制滿意后蛋白尿仍然存在，24 h蛋白尿最多超過2 g。此外，患者活動耐力下降，超聲心動圖示房間隔缺損和重度肺動脈高壓，肺動脈高壓導致體循環(huán)淤血，也可在一定程度上解釋患者肝脾大，以及蛋白尿和輕度腎小管功能受損。

鑒于患者腎臟病變不能單純用高血壓或肺動脈高壓引起的血流動力學改變解釋，結合患者CAEBV感染的背景疾病，需考慮腎臟病變和CAEBV感染的關系。文獻報道EB病毒感染造成的全身癥狀中腎臟受累約占11%，其中CAEBV感染與間質(zhì)性腎炎的相關性相對較強，可表現(xiàn)為腎小管受損、急性腎損傷;亦有文獻報道EB病毒感染患者行腎穿刺活檢發(fā)現(xiàn)腎小球病變，進行EB病毒相關染色可見EB病毒感染腎損傷的佐證，但即使這樣尚不能直接證明EB病毒感染與腎臟病變的因果關系。

患者存在重度肺動脈高壓，其可能原因:(1)房間隔缺損產(chǎn)生左向右分流，肺內(nèi)血流量增加進而導致肺動脈高壓，在動力性肺動脈高壓轉(zhuǎn)變?yōu)樽枇π苑蝿用}高壓之前行外科手術可能會獲得臨床收益，關于該患者合適的手術時機和方法有待心內(nèi)科和心外科醫(yī)師進一步分析;(2)患者狼瘡抗凝物延長，提示循環(huán)抗凝物的存在，其可能導致體內(nèi)高凝，為此需警惕肺動脈內(nèi)血栓導致肺動脈高壓的可能性，盡管雙下肢深靜脈超聲未見血栓，但確定結果還有待肺通氣/灌注顯像驗證;(3)EB病毒感染與肺動脈高壓的關系也有1篇文獻報道，該文獻報告了肺動脈病理檢查結果，發(fā)現(xiàn)了EB病毒感染的證據(jù)，EB病毒導致肺動脈高壓的可能解釋為EB病毒導致肺小動脈炎，以及炎癥因子的介導作用。

關于患者的高血壓，推測其時程實際并不短，理由是眼底檢查發(fā)現(xiàn)高血壓視網(wǎng)膜病變Ⅳ期。對于年輕患者的高血壓，通常需要尋找繼發(fā)因素。從腎臟?？平嵌瘸霭l(fā)，盡管患者臨床過程中伴有浮腫，但在浮腫完全消退時同樣存在高血壓，檢查發(fā)現(xiàn)腎素水平正常，超聲檢查提示腎動脈無異常，因此難以用腎性高血壓或腎血管性高血壓解釋。對該患者已完善了內(nèi)分泌性高血壓相關檢查，此次查房也有待內(nèi)分泌醫(yī)師的進一步分析。

感染內(nèi)科葛瑛醫(yī)師

患者CAEBV感染診斷明確?；颊吆喜⒍嘞到y(tǒng)受累，包括血液系統(tǒng)、腎臟等，可能與EB病毒感染相關，但因果關系并不十分明確。

CAEBV感染的治療現(xiàn)狀總體不樂觀，主要包括抗病毒藥物 (如阿昔洛韋、更昔洛韋)、干擾素、人免疫球蛋白，但已證明這3種治療方法效果不理想;近幾年開展了異基因骨髓移植治療，然效果也并非令人滿意。長期EB病毒感染可能產(chǎn)生血液系統(tǒng)病變，如噬血細胞綜合征，有研究者針對噬血現(xiàn)象給予相應的治療，效果同樣不佳?？梢?，EB病毒感染的治療還有很大的進展空間。EB病毒感染療效不佳可能與病毒特性相關，它是一種皰疹病毒屬的DNA病毒，許多致病機制尚未研究透徹，故目前臨床上治療方法不多。

此外，本患者存在腎臟受累，表現(xiàn)為蛋白尿、高血壓、水腫，這是否也與EB病毒感染相關?EB病毒感染的常見臨床表現(xiàn)包括咽峽炎、淋巴結炎、肝炎、心肌炎、腦炎，少見表現(xiàn)包括胰腺炎、肌炎，而腎臟受累在臨床上所見不多，很多情況下可能被全身其他表現(xiàn)所掩蓋，未得到臨床醫(yī)生的重視。就本例患者來說，腎臟受累可能有EB病毒感染參與其中，但是難以完全解釋為EB病毒感染導致腎臟病變進而產(chǎn)生蛋白尿、高血壓。

綜上，CAEBV感染診斷明確，治療及預后并不樂觀，與腎臟受累的關系不能明確。

神經(jīng)科張遙醫(yī)師

如感染內(nèi)科葛瑛醫(yī)師所說，EB病毒感染可以造成全身多系統(tǒng)受累，神經(jīng)系統(tǒng)受累可表現(xiàn)為腦膜炎、腦膜腦炎、腦脊髓神經(jīng)根炎等。針對本患者進行了一些神經(jīng)系統(tǒng)的評估:患者無神經(jīng)系統(tǒng)的確切癥狀，神經(jīng)系統(tǒng)查體未發(fā)現(xiàn)確切的定位體征，顱內(nèi)壓輕度升高，腦脊液提示EB病毒載量升高，但腦脊液細胞學、生化大致正常，故患者無腦膜炎、腦膜腦炎的證據(jù)。頭顱MRI可見點狀異常信號，是一種非特異改變，可能與高血壓有關。可考慮頭顱增強MRI進一步評估，但即使發(fā)現(xiàn)腦膜強化表現(xiàn)，對治療也可能無更多指導意義。

血液內(nèi)科段明輝醫(yī)師

患者肝脾大，右心功能不全與EB病毒感染均可能有關，但其作用究竟有多大尚無法確定。從另一個角度分析，患者9年前起病時即出現(xiàn)脾大，當時肺動脈壓力和心功能情況不明確，但臨床表現(xiàn)至少無水腫或顯著的活動耐量下降，且患者脾臟增大比肝臟增大更為顯著，肝功能狀況并不符合終末期淤血性肝硬化、門脈高壓表現(xiàn)，故考慮肝脾大與EB病毒感染相關的成分更大。

CAEBV感染在亞洲和中美洲墨西哥人群中較多見，存在種族差異，但并不常見于免疫抑制人群，其易感性可能與先天基因缺陷有關，受累器官如感染內(nèi)科醫(yī)師所述。累及細胞包括T細胞、NK細胞，累及T細胞的患者病情進展會更快，本患者有可能累及NK細胞，因為其骨髓TCR基因重排 (－)，病情進展緩慢。

患者有貧血表現(xiàn)，根據(jù)患者鐵四項結果考慮為慢性病貧血，治療應首先積極治療原發(fā)病，如果原發(fā)病治療困難，可適度應用促紅細胞生成素以準備心臟手術治療。

患者APTT延長，可以用狼瘡抗凝物解釋，在這種情況下體內(nèi)呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，理論上不是腎穿刺活檢等有創(chuàng)操作的禁忌證，但因無法在腎穿刺前通過補充凝血因子等手段將APTT糾正至正常范圍，故需要仔細評估腎穿刺的獲益和風險，從目前情況看腎臟并非影響患者預后的主要因素，了解腎臟病理對于患者進一步治療的指導作用有限。

對于CAEBV感染的治療，抗病毒藥物、靜脈注射免疫球蛋白效果不顯著，可以考慮選擇異基因骨髓移植、細胞治療或短期免疫抑制治療，但患者存在重度肺動脈高壓、右心功能不全，進行其他治療的風險較大，所以解決心臟的可逆因素是其他治療的前提，需要心外科幫助。即使心臟問題可以得到糾正，異基因骨髓移植的風險仍然很高，需取得家屬的理解后進行;免疫抑制治療可以使患者的病情得到短期緩解，但對長期預后幫助不大。

心內(nèi)科劉永太醫(yī)師

患者超聲心動圖估測肺動脈收縮壓88 mm Hg，為重度肺動脈高壓，這可以部分解釋患者的臨床表現(xiàn)，包括活動耐量下降、水腫。肺動脈高壓的原因，房間隔缺損可以明確造成肺動脈高壓;EB病毒感染與肺動脈高壓的關系有文獻報道，但因果關系尚需進一步明確;鑒于患者已存在一個可以明確造成肺動脈高壓的疾病，故還是考慮主要與先心病相關;其他原因引起的肺動脈高壓，如肺栓塞也需要考慮，住院后已完善肺通氣/灌注顯像，可等待結果回報。

房間隔缺損是否需要處理主要取決于是否造成右心負荷增大，本患者超聲心動圖及CT均報告右室增大，提示右心負荷增大，故房間隔缺損是需要進行處理的，根據(jù)房間隔缺損的位置、大小可以選擇介入治療。禁忌證主要為是否存在右向左分流，盡管本患者肺動脈壓力較高，但超聲心動圖仍提示左向右分流，不存在絕對禁忌證。肺動脈壓力是手術的危險因素，壓力越高手術風險越大。

另外，需要考慮手術對患者的獲益有多大，一般情況下發(fā)展成為艾森曼格 (Eisenmenger)綜合征的房間隔缺損患者5年生存率可達到70%，這樣看來限制本例患者長期生存的主要因素恐怕是EB病毒感染。對患者而言，房間隔缺損封堵的獲益主要來自生活質(zhì)量和癥狀改善，并為其他治療創(chuàng)造條件，而對長期預后改善不多，需取得患者及家屬的理解。針對肺動脈高壓的藥物治療，目前已經(jīng)應用西地那非口服治療，這是一種磷酸二酯酶抑制劑，有明確降低肺動脈壓力的作用;盡管左向右分流的先天性心臟病造成的肺動脈高壓抗凝指征并不像特發(fā)性或自身免疫性疾病引起的肺動脈高壓那么強烈，以該患者目前的肺動脈壓力和體內(nèi)的高凝狀態(tài)，還是需要抗凝治療的。

心外科張超紀醫(yī)師

房間隔缺損是常見的先天性心臟病，分為繼發(fā)性和原發(fā)性，多數(shù)為繼發(fā)性，進一步可分為4個類型:中央型、上腔動脈型、下腔動脈型和混合型，其中中央型更多見，這4種分型主要用于指導手術治療方法。中央型可以選擇介入封堵術，其他類型需要開胸外科手術。房間隔缺損的臨床表現(xiàn)主要取決于房缺的大小，一般20歲以后才出現(xiàn)明顯的癥狀，包括氣促、活動耐量下降等，終末期出現(xiàn)艾森曼格綜合征，表現(xiàn)為明顯紫紺。房間隔缺損自然病程的平均壽命為35歲，約半數(shù)以上可以生存至50歲。房間隔缺損的手術不受年齡限制，爭取盡早手術，但超過45歲手術風險增加。

本例患者有手術指征，為中央型，房間隔缺損直徑不到2 cm，可以選擇介入封堵術。尚無絕對禁忌證。手術相關風險包括年齡、心功能不全、肺動脈高壓＞75 mm Hg，本例患者存在心功能不全、重度肺動脈高壓，所以還是存在較大手術風險的。關于手術時機，因目前存在液體負荷較重問題，表現(xiàn)為水腫、胸腹水，需減輕患者液體負荷、進一步降低肺動脈壓力再考慮進行手術。以患者房間隔缺損的大小和病程造成如此高的肺動脈壓力，臨床上還是比較少見的，需考慮是否存在其他造成肺動脈高壓的原因。

內(nèi)分泌科王林杰醫(yī)師

患者年齡較輕，高血壓表現(xiàn)突出，需考慮繼發(fā)性高血壓，下面分析患者是否存在內(nèi)分泌性高血壓的可能性。

原發(fā)性醛固酮增多癥:患者入院后完善了臥立位醛固酮試驗，立位醛固酮不高 (＜15 ng/dl)，臥位時腎素0.5 μg/(L·h)左右，立位時可以上升至1 μg/(L·h)左右，說明腎素反應還是比較好的，醛固酮與腎素比值＜30，所以原發(fā)性醛固酮增多癥的可能性不大。

腎上腺皮質(zhì)軸異常:皮質(zhì)醇的水平高或者低都有可能合并高血壓。皮質(zhì)醇水平高即庫欣 (Cushing)綜合征，患者無相應的臨床表現(xiàn)，24 h尿游離皮質(zhì)醇不高，故可能性不大。皮質(zhì)醇水平低有兩類先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥會導致高血壓，通常合并性腺發(fā)育問題，其中11β羥化酶缺陷癥會合并性早熟和女性男性化，本例患者不存在這種表現(xiàn);17α羥化酶缺陷癥表現(xiàn)為青春不發(fā)育和高血壓低血鉀，本例患者雖然青春發(fā)育延遲，但無高促性腺性性腺功能減退、孕酮水平不高，所以這兩種情況可能性都不大。

腎上腺髓質(zhì)功能異常:最常見的是嗜鉻細胞瘤，主要表現(xiàn)陣發(fā)性血壓升高、頭痛、心動過速，本例患者無這種典型表現(xiàn)，且通常情況下嗜鉻細胞瘤體積較大 (＞5 cm)，患者影像學未發(fā)現(xiàn)腎上腺較大占位或腎上腺外占位，故可能性也不大。

綜上所述，患者內(nèi)分泌性高血壓證據(jù)不足。

自由討論

腎內(nèi)科陳罡醫(yī)師:請問血液內(nèi)科醫(yī)師，患者目前慢性活動性貧血明確，可應用促紅細胞生成素治療，在應用促紅細胞生成素過程中是否需要監(jiān)測鐵四項，隨著造血的活躍未來是否需要補鐵治療?患者本次發(fā)熱持續(xù)時間較長、炎癥活動明顯，短期治療方面是否可以考慮通過藥物治療阻止患者本次發(fā)熱過程，如應用抗病毒藥物或糖皮質(zhì)激素?

血液內(nèi)科段明輝醫(yī)師:治療慢性病貧血過程中可以監(jiān)測鐵蛋白評估鐵儲備量，患者無明顯出血表現(xiàn)，無鐵攝入不足因素，總體來說鐵儲備量相對穩(wěn)定;若促紅細胞生成素治療過程中出現(xiàn)鐵供需失衡，是需要補鐵治療的，從現(xiàn)階段看患者鐵儲備量充足，暫不需要補鐵。從患者近期臨床表現(xiàn)看，必要時可以考慮應用免疫抑制治療或噬血細胞綜合征方案治療，但是風險較大、對于長期預后沒有改善作用，主要目的是為患者贏得心臟手術的機會。

消化內(nèi)科朱麗明醫(yī)師:請問腎內(nèi)科醫(yī)師，患者腎臟病變可否用EB病毒感染解釋或通過體循環(huán)淤血解釋?

腎內(nèi)科于陽醫(yī)師:患者存在蛋白尿，蛋白尿量與患者體循環(huán)淤血的程度相關，故患者蛋白尿與心功能不全相關，似乎與EB病毒感染關系不大。

腎內(nèi)科陳麗萌醫(yī)師:患者存在先天性心臟病、肺動脈高壓、體循環(huán)淤血，可以解釋患者的蛋白尿和輕度腎小管間質(zhì)病變。根據(jù)文獻報道，EB病毒感染與腎臟疾病的關系還是比較密切的，若引起腎小球病變和腎小管間質(zhì)受累，可以表現(xiàn)為腎病綜合征、急性腎損傷，也可以出現(xiàn)系膜增殖性腎炎、膜增生性腎炎、冷球蛋白血癥腎損害，小管間質(zhì)受累的證據(jù)也很多;甚至有人認為許多原因未明的慢性間質(zhì)性腎炎有可能與EB病毒感染相關，原因是近段腎小管上皮細胞是一種抗原呈遞細胞，在近段腎小管上皮細胞中發(fā)現(xiàn)了EB病毒DNA復制的證據(jù)，所以EB病毒感染與腎小管間質(zhì)病變的關系很密切。對于該例患者，其腎小管間質(zhì)存在病變，α1和β2微球蛋白都明顯升高，結合高氯性酸中毒，支持小管間質(zhì)損傷。

腎內(nèi)科陳罡醫(yī)師:同意陳麗萌教授的意見，該患者存在腎小管間質(zhì)病變。至于是否存在小球病變，根據(jù)文獻復習，EB病毒感染可以導致系膜增殖或膜性腎病，患者病史中24 h尿蛋白量最多超過2 g，超過了小管間質(zhì)病變的常見蛋白尿量范圍，還是需要考慮腎小球受累的可能。若要準確了解患者腎臟病變情況，需行腎活檢，但本患者APTT延長，腎穿刺存在風險，且由于CAEBV感染的治療手段有限，腎穿刺結果對于患者治療的指導作用難以評估?？傊?，患者腎臟病變有可能與EB病毒感染相關，但是難以獲得證據(jù)。

消化內(nèi)科朱麗明醫(yī)師:患者EB病毒感染明確，近半年病情明顯加重，原因是否為再次出現(xiàn)EB病毒急性感染?目前能做什么?是否可以抗病毒治療?先天性心臟病、肺淤血是否是EB病毒感染的易感因素?

血液內(nèi)科段明輝醫(yī)師:不贊成抗病毒治療，因為根據(jù)既往經(jīng)驗和文獻資料，已有的藥物對EB病毒都沒有效果，反可能會引起骨髓抑制、肝腎功能受損等一系列問題，患者沒有任何獲益;靜脈注射免疫球蛋白的治療效果同樣沒有證據(jù)。慢性EB病毒感染的臨床過程本身就是波動式的，難以區(qū)分何時是急性，何時是慢性;患者心臟結構異常及肺淤血是細菌感染的易感人群，需要警惕，但不是EB病毒感染的易感人群。假如患者沒有先天性心臟病，可以嘗試噬血細胞綜合征治療方案，后過渡到骨髓移植;而本患者存在心臟結構異常、肺動脈高壓，積極治療會有很大顧慮。若本次炎癥反應較重持續(xù)不緩解，必要時可考慮噬血細胞綜合征治療方案，病情緩解后行心臟手術，術后經(jīng)過一段時間若心功能恢復、肺動脈壓力降低，再考慮骨髓移植或采用新出現(xiàn)的治療方法。

感染內(nèi)科葛瑛醫(yī)師:CAEBV感染的定義是病程超過半年、有相應的臨床表現(xiàn)、血清學或DNA陽性或組織學病理證據(jù)，其臨床表現(xiàn)可以為間斷出現(xiàn)的發(fā)熱、咽痛、淋巴結腫大及肝脾腫大，很難定義為急性活動。EB病毒感染的抗病毒治療、靜脈注射免疫球蛋白等治療效果都不好，獲益不大，目前尚無噬血細胞綜合征證據(jù)，所以本患者若有條件應首先考慮心臟手術。

心外科張超紀醫(yī)師:房間隔缺損修補術的主要目的是改善患者的長期生存、改善患者的生活質(zhì)量，短期改善不明顯;若內(nèi)科為進一步治療患者其他問題需要行心臟手術，手術是可行的;術前應盡量糾正右心功能不全、降低肺動脈壓力。

轉(zhuǎn)歸

2014年5月15日肺通氣/灌注顯像示部分左肺上葉尖后段、下葉背段及右肺下葉前基底段血流灌注受損，V/Q不匹配，肺栓塞高度可能?？紤]肺栓塞同樣參與肺動脈高壓的產(chǎn)生，予以低分子肝素抗凝后逐步過渡口服華法令治療。5月16日加用甲潑尼龍24 mg/d，并適度加強利尿，3 d后患者體溫恢復正常，浮腫較前好轉(zhuǎn)。5月26日復查超聲心動圖:肺動脈壓力71 mm Hg。5月27日局麻下行介入房間隔缺損修補術，術后即復查肺動脈壓力為55 mm Hg?；颊甙Y狀好轉(zhuǎn)，門診隨診中逐漸將甲潑尼龍減量，繼續(xù)西地那非和華法令治療，并繼續(xù)口服降壓藥控制血壓。

2014年10月9日門診復診，一般情況好，活動耐力改善，血壓控制滿意。繼續(xù)甲潑尼龍8 mg/d，監(jiān)測24 h尿蛋白0.52 g，血生化示白蛋白41 g/L，肌酐76 μmol/L。

最終診斷:慢性活動性EB病毒感染;蛋白尿、高血壓原因未明 (EB病毒感染相關不除外);房間隔缺損、重度肺動脈高壓、心功能Ⅲ級 (WHO分級);肺栓塞;慢性病貧血。

R373.9;R441

A

1674-9081(2015)03-0224-06

10.3969/j.issn.1674-9081.2015.03.013

2014-10-30)

陳 罡 電話:010-69155656，E-mail:chengang@pumch．cn