SIRT1氧化應激通路與疾病的關系

SIRT1氧化應激通路與疾病的關系*

楊熙 綜述董文斌 審校

(四川醫(yī)科大學附屬醫(yī)院新生兒科, 四川 瀘州 646000)

【摘要】SIRT1是一類依賴煙堿腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)的第三類組蛋白去乙酰化酶，這種蛋白從古細菌到人類都具有高度保守性。SIRT1在人體組織中廣泛表達，運動、能量限制可以上調(diào)SIRT1表達。SIRT1通過組蛋白/非組蛋白去乙?；饔糜绊懟虻霓D錄，在抵抗各種應激，調(diào)節(jié)細胞凋亡、細胞能量代謝以及細胞老化等方面發(fā)揮重要作用。目前，一些研究已經(jīng)證實SIRT1在與衰老相關性疾病中及氧化刺激中具有保護作用，如神經(jīng)退行性疾病、心血管系統(tǒng)疾病、腎臟系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等。

【關鍵詞】SIRT1； 氧化應激； 疾病

【中圖分類號】R 446.69【文獻標志碼】A

基金項目:中華兒科雜志第二屆雙鶴珂立蘇科研基金;四川省教育廳科研基金(08ZA150)；四川省衛(wèi)生廳科研課題(90191)

通訊作者:董文斌，《西部醫(yī)學》編委，E-mail：DongWenbin2000@163.com

收稿日期：( 2015-01-19； 編輯： 張文秀)

The relationship between SIRT1 oxidative stress pathways and diseaseYANG Xireviewing, DONG Wenbinchecking

(DepartmentofNeonatology,TheAffiliatedHospitalofSichuanMedicalUniversity,Luzhou646000,Sichuan,China)

【Abstrat】SIRT1 is a highly conservative NAD+-dependent class Ⅲ histone deacetylase,whichis widely expressed in human tissues and motion, energy restriction can upregulate it's expression. SIRT1 can affect gene transcription via histone and non histone deacetylation,and play an important I role in against various stress, regulation of cell apoptosis, cell metabolism and cell senescence. At present, some studies have confirmed that SIRT1 has protective effects on aging related diseases and oxidation stimulation such as neurodegenerative disease,cardiovascular system disease, kidney system disease, endocrine system disease.

【Key words】SIRT1; Oxidative stress; Disease

近年來隨著醫(yī)學的飛速發(fā)展，新型醫(yī)療技術的應用在一定程度上提升了病人的搶救成功率及存活率。這也使機體更多的暴露在氧化應激下，而氧化應激可以誘導大量氧自由基生成導致細胞膜脂質(zhì)過氧化作用和蛋白質(zhì)氧化從而誘發(fā)細胞凋亡。在哺乳動物中Sirtuin蛋白家族有七個成員，而SIRT1與酵母菌中Sir2同源性最高，也是目前研究最多的蛋白。大量研究證實SIRT1在抵抗氧化應激中發(fā)揮了重要的保護作用，本文從SIRT1的生物性特性、SIRT1氧化應激通路的調(diào)控、SIRT1氧化應激通路在疾病中的作用進行綜述。

1SIRT1生物性特性

Ivy[1]等在1986年從酵母中提取并分離出一種與細胞壽命相關的基因，隨后在線蟲和果蠅中也同樣發(fā)現(xiàn)這種基因，后來這種基因被命名為沉默信息調(diào)節(jié)因子2(silent information regulator2,Sir2)。Sir2相關酶類(sir2-related enzymes,Sirtuins)是一類依賴煙堿腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)的第三類組蛋白去乙?；?，這種蛋白從古細菌到人類都具有高度保守性。1999年，F(xiàn)rye[2-3]在人體中發(fā)現(xiàn)了與Sir2同源的五個基因(Sirt1-5)，隨后研究者又相繼發(fā)現(xiàn)了Sirt6、Sirt7。哺乳動物sirtuins蛋白亞細胞定位也不同。SIRT1在細胞核和細胞質(zhì)都有表達，但以細胞核為主，SIRT2定位在細胞質(zhì)，SIRT3、SIRT4、SIRT5定位在線粒體中，SIRT6、SIRT7定位在細胞核[4-7]。其中，SIRT1與酵母菌Sir2同源性最高，而對SIRT1的研究也是最多的[8]。

人類SIRT1基因定位與染色體10q22.1，基因長度為33000bp，編碼的蛋白相對分子質(zhì)量為120000。由500個氨基酸殘基組成，包含9個外顯子和8個內(nèi)含子，全長33kb，5、及3、端各有一個分別為53bp及1793bp的非編譯區(qū)，由幾個基本結構組成：一個大的結構域，主要由Rossmann折疊構成，其保守性較高；一個小的結構域，包含一個鋅帶結構(zinc ribbon)和一個螺旋構件，其保守性較大結構域要低得多，在大小結構域之間形成一個裂隙，底物就結合于此并發(fā)生催化反應[9]。

SIRT1在人體組織中廣泛表達，運動、能量限制可以上調(diào)SIRT1表達[10，11]。SIRT1可以發(fā)揮其組蛋白/非組蛋白去乙?；淖饔糜绊懟虻霓D錄，還可以通過去乙酰化一些下游靶基因，從而發(fā)揮抵抗各種應激，調(diào)節(jié)細胞凋亡、調(diào)控細胞能量代謝以及細胞老化等。SIRT1具有組蛋白賴氨酸殘基去乙?；饔?，如將組蛋白H1的第26位、H3的第9位、H4的第16位賴氨酸去乙?；M而調(diào)節(jié)基因的轉錄[12，13]。SIRT1也可以去乙酰化非組蛋白賴氨酸殘基完成不同的生理功能，如 p53 、叉頭蛋白(forkhead box O factor,FOXO),核因子κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB).、Ku70、過氧化物酶體激活物受體γ(peroxisome proliferator-activated receptorγ,PPARγ)、PPARγ輔激活物1α(PPARγ coactivator 1α,PGC1α)、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)、1型多聚ADP核糖合成酶[poly(ADP-ribose)polymerase 1,PARP1]、E2F轉錄因子1等。目前一些研究已經(jīng)證實SIRT1在與衰老相關性疾病中及氧化刺激中具有保護作用，如神經(jīng)退行性疾病、心血管系統(tǒng)疾病、腎臟系統(tǒng)疾病等[14]。

SIRT1的亞細胞定位受核漿穿梭機制調(diào)節(jié)，以此參與細胞分化或細胞凋亡[4]。SIRT1一直以來都認為是一種核蛋白，但隨后研究發(fā)現(xiàn)，在某些特殊類型細胞當中，其主要表達也可在細胞質(zhì)當中。在新生小鼠心肌細胞當中，SIRT1的表達在細胞核，但是在成年小鼠心肌細胞當中，SIRT1在細胞質(zhì)也有表達，并且以細胞質(zhì)為主[4]。研究發(fā)現(xiàn)定位在細胞核上的SIRT1主要起到抗凋亡作用，如以產(chǎn)生活性氧的抗毒素A處理細胞，其在細胞核中的SIRT1 表達增加，細胞凋亡減少[4]。而定位在細胞質(zhì)中的SIRT1作用還尚不清楚，有研究者根據(jù)對Ⅱ類去乙?；负?漿穿梭種的研究推測：穿梭至細胞質(zhì)中的SIRT1可以增加細胞核中靶蛋白乙?；讲⒏淖兤浠钚裕源擞绊懺诩毎麅?nèi)的功能[15]。

2SIRT1氧化應激通路的調(diào)控

2.1SIRT1與P53P53是細胞中重要的腫瘤抑制因子，也是最早發(fā)現(xiàn)的SIRT1生理性底物[16]，SIRT1與P53呈負性調(diào)節(jié)作用。當細胞處于氧化應激下時，P53 N末端的多個位點磷酸化，C末端的多個賴氨酸位點乙?；琍53活化刺激下游多個靶基因轉錄誘導細胞凋亡。SIRT1通過將P53蛋白第382位賴氨酸殘基去乙?；?，抑制P53活性，從而抑制下游依賴于P53的靶基因CDKNIA及BAX等的轉錄，從而減少細胞凋亡[17,18]。

2.2SIRT1與FOXOFOXO轉錄因子包括FOXO1、FOXO3a、FOXO4和FOXO6。FOXO蛋白家族主要參與調(diào)控細胞凋亡、細胞周期進行和DNA損傷修復過程中所涉及的一系列基因的表達。SIRT1可以通過其去乙?；饔?，直接或者間接調(diào)控FOXO1、FOXO3a、FOXO4的活性[19-20]。SIRT1可以使FOXO3a去乙酰化，使其促進細胞周期調(diào)控相關的下游靶基因p27KIP和DNA修復相關的下游靶基因，從而抑制凋亡相關的下游靶基因如Fas ligand、Bim的表達，進而減少細胞凋亡[21,22]。SIRT1雙向調(diào)控FOXO:一方面誘導細胞周期停滯和增強抵抗應激的能力；另一方面SIRT1使FOXO誘導細胞凋亡的能力減弱。

2.3SIRT1與eNOS在血管內(nèi)皮細胞中，SIRT1可以增加細胞抗氧化應激能力，從而減少細胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)SIRT1使eNOS鈣調(diào)蛋白結合區(qū)域賴氨酸496位和506位去乙?；瘡亩せ頴NOS增加NO生成，從而改善內(nèi)皮依賴性的血管舒張活性。如果降低SIRT1的活性， NO生物功能下降[23]。SIRT1還能通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞的血管生成活性保護內(nèi)皮功能。Potente等發(fā)現(xiàn)SIRT1的去乙?；钚栽趦?nèi)皮細胞介導的血管生成過程中發(fā)揮重要作用。在體外研究中，如基因敲出SIRT1則可引起血管萌發(fā)障礙[24]。

2.4SIRT1與NF-KBNF-KB是一種異二聚體蛋白，在氧化應激中扮演著非常重要的角色，控制細胞生存基因的表達[25]。各種促炎因素均可以激活動脈壁NF-KB從而刺激線粒體產(chǎn)生大量氧自由基，SIRT1通過使NF-KB亞單位Rel/p65去乙?；种破滢D錄，減少氧自由基的產(chǎn)生，并且能夠抑制促進動脈粥樣硬化和心血管的主要病理因子，如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1)等，從而保護心臟[26]。

2.5SIRT1與Ku70在正常條件下，Bax在胞質(zhì)內(nèi)與DNA修復因子Ku70緊密結合，處于非活性狀態(tài)。但在氧化應激條件下，Ku70 C末端的兩個重要賴氨酸殘基(K539、K542)乙酰化，Ku70與Bax的相互作用被破壞，Bax定位到線粒體，開啟細胞凋亡。乙酰化的Ku70可作為SIRT1的底物與其相互作用，使其兩個賴氨酸殘基去乙酰化，造成與Bax的作用加強，使其不能移到線粒體上，以此抑制細胞凋亡[27]。

2.6SIRT1與SUMO化、去SUMO化SUMO(Small ubiquitin-related modifier)是類泛素蛋白家族的重要成員之一，它在結構上與泛素分子相似，但其功能與泛素化修飾完全不同。SIRT1的第734位賴氨酸可以發(fā)生SUMO化修飾，實驗表明，這一修飾將會增加SIRT1的去乙酰化活性。但在氧化應激條件或者遺傳毒性物質(zhì)下，SIRT1又可以被SENP1(Sentrin-specific protease-1)去SUOM化，由此導致SIRT1的活性降低而p53介導的凋亡作用增強[28]。

3SIRT1氧化應激通路在疾病中的作用

3.1SIRT1在心臟疾病中的作用心血管疾病以動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)為其主要病理基礎。研究表明血管內(nèi)皮細胞氧化應激損傷是AS最主要的發(fā)病機制。氧化應激主要與細胞內(nèi)活性氧(reactive oxyen species,ROS)生成增加和清除能力下降密切相關。Tanno發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇在心衰小鼠的心肌細胞當中，可以活化激動SIRT1誘導Mn-SOD生成，減少氧化應激下的心臟損傷[4]。Sakamoto等在實驗中發(fā)現(xiàn)小鼠在胚胎時期，其SIRT1在心臟、大腦、脊髓以及神經(jīng)節(jié)后根都呈現(xiàn)高表達[29]。其在心臟生長發(fā)育中發(fā)揮重要的作用。如果敲除小鼠的SIRT1基因，其常發(fā)生心臟發(fā)育不良并且伴有其他多器官發(fā)育畸形，存活率很低。Shinmura等發(fā)現(xiàn)在心肌缺血再灌注損傷中，SIRT1可以保護心肌細胞減少細胞凋亡[30]。Samuel等發(fā)現(xiàn)在心肌梗塞的大鼠中，SIRT1可以通過調(diào)控FOXO3a保護心臟減少細胞凋亡[31]。

3.2SIRT1在神經(jīng)退行性疾病中的作用神經(jīng)退行性疾病是指沒有特殊誘因而出現(xiàn)特定神經(jīng)元及相應樹突、軸突和髓鞘逐漸變性、緩慢消耗和凋亡，但不伴有明顯組織和細胞反應的一組疾病，主要包括阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓氏舞蹈病、家族性震顫以及其他疾病。阿爾茨海默病其病理特征是淀粉樣斑塊，其由淀粉樣前體蛋白(amyloid precurosrprotein,APP)通過分泌酶和分泌酶連續(xù)溶蛋白性裂解產(chǎn)生。SIRT1通過抑制NF-KB從而抑制小神經(jīng)膠質(zhì)細胞依賴β-淀粉樣蛋白(Aβ)毒素，保護神經(jīng)細胞，如果敲出SIRT1基因，Aβ水平上升[32]。而錯誤折疊的α-突觸核蛋白(SNCA)所組成的路易士小體的積累可以導致帕金森氏癥。Donmez等在實驗中發(fā)現(xiàn)在帕金森氏癥動物模型中，SIRT1過量表達可以抑制α-突觸核蛋白聚合體產(chǎn)生[33]。在亨廷頓氏舞蹈病中，突變的亨廷頓蛋白抑制PGC-1的表達，導致線粒體功能障礙。實驗發(fā)現(xiàn)SIRT1可以恢復亨廷頓蛋白(HTT)誘導的神經(jīng)元，達到神經(jīng)保護作用。如果將小鼠SIRT1基因敲除，小鼠會出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育缺陷如露腦[34-35]。

3.3SIRT1在腎臟疾病中的作用SIRT1在腎臟組織中廣泛表達，在腎髓質(zhì)表達明顯高于皮質(zhì)，尤其高表達于內(nèi)髓部,主要存在于系膜細胞、足細胞、腎小管上皮細胞以及腎髓間質(zhì)細胞，它能夠保護并維持腎臟細胞的功能。在氧化應激損傷或毒性物質(zhì)損傷時， SIRT1便會發(fā)揮強大的腎臟保護作用。He等發(fā)現(xiàn)SIRT1在小鼠腎髓間質(zhì)細胞中大量表達,其提高細胞的抗氧化能力[36]。SIRT1可以保護腎小管細胞減少其凋亡。Hawegaw等發(fā)現(xiàn)，在近端腎小管細胞中，SIRT1可以通過去乙?；疐OXO3抑制氧化應激誘導的細胞凋亡[37]。同時Hasegawa等發(fā)現(xiàn)在轉基因小鼠中，SIRT1可以抵抗順鉑誘導的腎小管細胞損傷，并且還可以通過調(diào)控p53減少腎小管細胞凋亡[38]。在腎纖維化的發(fā)病機制中，TGF-β1/Smad3通路非常重要。Li等在單側輸尿管所誘發(fā)的腎臟纖維化中發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可以激活SIRT1，而SIRT1可以使Smad3去乙?；种芓GF-β1所誘導的腎臟纖維化，從而保護腎臟[39]。

3.4SIRT1與糖尿病SIRT1也參與胰島素分泌，SIRT1超表達正向調(diào)節(jié)胰島β細胞。氧化應激損傷胰島素信號通路，導致胰島素抵抗[40]。Lee 等報道，在氧化應激下SIRT1通過抑制NF-KB信號保護β細胞[41]。在β細胞特異SIRT1轉基因小鼠模型中，SIRT1可以在胰島β細胞專一性的高表達，而小鼠耐糖量及糖刺激的胰島素分泌得到明顯改善[42]。解偶聯(lián)蛋白2(uncoupling protein 2)是線粒體內(nèi)膜額一種解耦聯(lián)蛋白，具有解離呼吸鏈氧化磷酸化耦聯(lián)的能力，減弱β細胞將葡萄糖轉化為ATP的能力，并將ATP的能量轉化為熱量。SIRT1可以抑制線粒體ATP產(chǎn)生UCP2表達，從而導致K+通道關閉和胰島素分泌[43]。

4小結與展望

氧化應激被認為是細胞損傷的重要因素，氧自由基會導致細胞膜脂質(zhì)過氧化作用和蛋白質(zhì)氧化而破壞細胞的完整性，誘發(fā)細胞凋亡。SIRT1是依賴NAD+的去乙?；?，通過組蛋白/非組蛋白去乙?；淖饔冒l(fā)揮其抗氧化應激、抗炎、抑制細胞凋亡等作用。大量研究發(fā)現(xiàn)SIRT1在神經(jīng)退行性疾病、心血管系統(tǒng)疾病、腎臟系統(tǒng)疾病中具有強大的抗氧化應激作用，但其機制尚不清楚，還需進一步探討。

白藜蘆醇是一種存在于葡萄、虎杖、花生等天然植物及果實中的植物多酚類化合物。白藜蘆醇是現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)在自然界中SIRT1最有效的激動劑[44]。1989年在世界衛(wèi)生組織對心血管疾病調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，同樣以三高飲食為主的法國人，其心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)病率卻低于周邊國家。后來研究發(fā)現(xiàn)，這與法國人喜愛喝葡萄酒有關，而葡萄酒中含有大量的白藜蘆醇。Howitz[44]等發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇是通過激活細胞內(nèi)的SIRT1從而發(fā)揮其保護心血管及抗炎等方面的作用。Park等發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可以通過AMPK信號通路激活SIRT1[45]。Price等證實中等量的白藜蘆醇可以首先激活SIRT1，然后誘導肝臟激酶B去乙?；虯MPK信號通路活化，而增加線粒體的作用[46]?？梢姡瑢邹继J醇用于上述疾病的防治具有廣闊的前景。

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