西他沙星片處方篩選與制備工藝

張曉麗，葉 虹，朱子微，宓寅筱，劉曉云，陳 莉

(正大青春寶藥業(yè)有限公司，杭州 310023)

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西他沙星片處方篩選與制備工藝

張曉麗，葉 虹，朱子微，宓寅筱，劉曉云，陳 莉

(正大青春寶藥業(yè)有限公司，杭州 310023)

目的：制備西他沙星片。方法：用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，以壓片顆粒的流動(dòng)性、片劑的硬度、溶出度為考查指標(biāo)，選擇適宜的填充劑、崩解劑、黏合劑、填充劑比例。結(jié)果：根據(jù)最終選定的處方制備的西他沙星片與日本原研品比較，在四種不同介質(zhì)中的溶出曲線f2值可以達(dá)到90左右。結(jié)論：該西他沙星片處方工藝簡(jiǎn)單，溶出好，可控性好，適合大規(guī)模生產(chǎn)。

西他沙星片，處方，制備工藝，溶出度

西他沙星(sitafloxacin hydrate)是日本第一制藥三共株式會(huì)社(Daiichi Sankyo)開發(fā)的廣譜喹諾酮類抗菌藥，臨床用其3/2水合物?？诜瑒┖图?xì)粒劑已于2008年6月在日本首次上市[1]。體外抗菌活性研究證明，本品具有廣譜抗菌作用，不僅對(duì)革蘭陰性菌有抗菌活性，而且對(duì)革蘭陽(yáng)性菌(耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌)、厭氧菌(包括脆弱類桿菌)以及支原體、衣原體等具有較強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)許多臨床常見耐氟喹諾酮類菌株也具有良好殺菌作用。盡管該化合物本身并沒有抗真菌活性，但可以增強(qiáng)現(xiàn)有抗真菌藥物的活性，因此在治療真菌感染方面也有潛力[2，3]。該藥口服吸收好, 生物利用度大于70%, 組織分布廣, 在中樞系統(tǒng)外多種組織中的藥物濃度均高于血清藥物濃度, 有望成為治療呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮膚軟組織等單一或混合細(xì)菌感染的重要藥物。由于國(guó)內(nèi)目前尚無生產(chǎn)上市該品種，本文在研制開發(fā)階段對(duì)處方與工藝進(jìn)行研究，以期開發(fā)出與原研制劑在體外溶出方面更為接近的樣品。

1 儀器與試藥

粉體綜合特性測(cè)試儀JL-A3型(成都精新粉體測(cè)試設(shè)備有限公司)；片劑硬度儀YD-35型(天津市天大天發(fā)科技發(fā)展有限公司)；溶出試驗(yàn)儀RCZ-8M型(天津市天大天發(fā)科技發(fā)展有限公司)。西他沙星[高瑞耀業(yè)(北京)科技有限公司，批號(hào)130820-1]；微晶纖維素(上海市農(nóng)工商長(zhǎng)征醫(yī)藥有限公司，批號(hào)C1212037)；甘露醇(廣西南寧化學(xué)制藥有限責(zé)任公司，批號(hào)F282A)；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(FMC Biopolymer，批號(hào)TN13826416)；聚維酮K30(上海醫(yī)藥進(jìn)出口公司，批號(hào)052311934)；硬脂酸鎂(湖州展望藥業(yè)有限公司，批號(hào)20130102)；歐巴代295F680010(上?？房蛋录夹g(shù)有限公司，批號(hào)SH561205)；西他沙星對(duì)照品[高瑞耀業(yè)(北京)科技有限公司，批號(hào)090804，含量：99.93%]；西他沙星片日本上市品(日本第一制藥三共株式會(huì)社，批號(hào)ZAD0001)。

2 處方篩選與制備工藝

2.1 處方篩選 以西他沙星片的溶出度、片子的硬度以及壓片顆粒的流動(dòng)性為基礎(chǔ)進(jìn)行處方篩選，考慮到西他沙星在水中的溶解性差，將西他沙星微粉化處理，根據(jù)初步實(shí)驗(yàn)結(jié)果，先固定主藥的處方用量為25 g(500片)，硬脂酸鎂的處方用量為干顆?？傊亓康?%，而對(duì)乳糖、微晶纖維素、甘露醇、淀粉等填充劑，交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等崩解劑，HPMC水溶液、PVP K30水溶液、淀粉漿等黏合劑，及兩種填充劑的比例這四個(gè)因素進(jìn)行了3個(gè)水平的正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，見表1-表3。因素A、B、C、D分別代表填充劑、崩解劑、黏合劑的種類以及兩種填充劑比例。

表1 正交試驗(yàn)因素與水平

表2 處方篩選正交試驗(yàn)計(jì)算表

表3 正交試驗(yàn)方差分析表

從表3可以看出四個(gè)因素對(duì)溶出度影響的程度，因素B的影響最明顯，依次為因素C、D、A，根據(jù)表2將各因素選在最優(yōu)水平上，因此，最優(yōu)處方為A2B2C1D2。

2.2 制備工藝 以最優(yōu)處方為基礎(chǔ)，按如下工藝進(jìn)行制備(批號(hào)140728-3)：①原輔物料的預(yù)處理：將西他沙星進(jìn)行微粉化處理，甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉分別按規(guī)定目數(shù)過篩。②黏合劑的配制：制備3%的聚維酮K30 水溶液。③預(yù)混：稱取處方量的西他沙星、甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻。④制濕顆粒：將黏合劑加入混合均勻的原輔物料中制粒。⑤干燥：50～55 ℃。⑥整粒:過24目篩。⑦總混：干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻。⑧壓片：直徑8 mm淺弧沖壓片。⑨包衣：白色胃溶型材料進(jìn)行薄膜包衣。根據(jù)以上處方與工藝制得的壓片顆粒的休止角經(jīng)測(cè)定為27.73°，所得的包衣片硬度為6.36 kg，體現(xiàn)出干顆粒良好的流動(dòng)性與包衣片合適的硬度。

2.3 自制品溶出曲線的考查 經(jīng)過崩解劑、黏合劑、填充劑用量的篩選，獲得的處方所制得的片劑在0.1 mol/L鹽酸的溶出條件下[4]30 min時(shí)的溶出度與原研品一致?，F(xiàn)對(duì)本處方在四種溶出條件下的溶出曲線進(jìn)行考查，并與原研品進(jìn)行比較(見表4)。由溶出曲線(圖1-圖4)可知，該處方于水、pH 6.8磷酸鹽緩沖液、pH 4.5醋酸鹽緩沖液和0.1 mol/L鹽酸中的溶出曲線均與原研品相似。

表4 自制品溶出曲線數(shù)據(jù)

圖1 自制品在0.1 mol/L鹽酸中溶出曲線與原研品的比較

圖2 自制品在pH 4.5醋酸鹽緩沖液中溶出曲線與原研品比較

圖3 自制品在pH 6.8磷酸鹽緩沖液中溶出曲線與原研品比較

圖4 自制品在水中溶出曲線與原研品比較

3 討論

研究表明，將西他沙星原料藥進(jìn)行微粉化處理可以使制劑的溶出度有很大提高，根據(jù)顆粒性狀及溶出度考查結(jié)果，通過正交實(shí)驗(yàn)進(jìn)行處方篩選，得到最優(yōu)的處方，崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，黏合劑為3%聚維酮K30水溶液，填充劑及其比例為甘露醇用量約占片芯重的60%，微晶纖維素用量占片芯重的6%。

通過自制樣品與原研品溶出曲線對(duì)比考查，f2值均可以達(dá)到90左右，體現(xiàn)兩者體外溶出行為一致。研究表明，按照本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的西他沙星片處方所制得的片劑與原研品體外溶出十分接近，而且處方與工藝都很簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

1 劉鑫榮.用于細(xì)菌性感染疾病的西他沙星[J].國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè), 2012，33(2)：70-75,86

2 李雪，游雪甫，楊信怡.西他沙星藥理研究與臨床應(yīng)用新進(jìn)展[J].中國(guó)抗生素雜志，2013,38(12):893-900

3 郭強(qiáng)，馮連順.喹諾酮對(duì)專性厭氧菌的體內(nèi)外活性[J].國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)，2010，31(1):7-12

4 吳友良.西他沙星片溶出度測(cè)定[J].中國(guó)藥房,2009,20(13):1023-1024

Sitafloxacin tablets prescription screening and preparation process

Zhang Xiaoli，Ye Hong，Zhu Ziwei，Mi Yinxiao，Liu Xiaoyun，Chen Li

(Chiatai Qingchunbao Pharmaceutical Co.Ltd,Hangzhou 310023)

Objective： To prepare the sitafloxacin tablets．Methods： Orthogonal method was performed in order to choose suitable lubricant、diluent、binder and the proportion of diluent by using hardness、solubility and mobility as indexes．Results： Comparing the Japanese original products, f2values of dissolution curve in four different dissolution medium are all about 90.Conclusion： The prescription and process of sitafloxacin tablets are simple，easily dissolved and controllable，suitable for mass production．

sitafloxacin tablets, prescription, preparation process，dissolution

2015-02-03

TQ463

A

1006-5687(2015)03-0022-03