國產(chǎn)氯吡格雷用于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的可行性及安全性研究

胡云東，胡 敏，曲 波，趙東晨

·論著·

國產(chǎn)氯吡格雷用于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的可行性及安全性研究

胡云東，胡 敏，曲 波，趙東晨

目的 探討國產(chǎn)氯吡格雷用于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)的可行性及安全性。方法 選擇2013年1—6月在利辛縣人民醫(yī)院行PCI的患者78例，根據(jù)治療方法分為對照組36例和治療組42例。兩組患者均采用氯吡格雷治療，治療組患者采用國產(chǎn)氯吡格雷，對照組患者采用進口氯吡格雷。觀察兩組患者近期效果(隨訪21 d時主要心血管事件、支架內(nèi)血栓、氯吡格雷抵抗發(fā)生情況)、遠期效果(隨訪12個月時主要心血管事件、支架內(nèi)血栓、氯吡格雷抵抗發(fā)生情況)、治療前后血小板聚集率、不良反應(yīng)情況及服藥依從性。結(jié)果 兩組患者隨訪21 d、12個月時主要心血管事件、支架內(nèi)血栓、氯吡格雷抵抗發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療前、隨訪21 d、隨訪12個月時血小板聚集率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者均未出現(xiàn)粒細胞或血小板計數(shù)減少，兩組患者出血反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療組患者服藥依從率為97.6%，高于對照組的66.7%(P<0.05)。結(jié)論 國產(chǎn)氯吡格雷用于PCI是安全可行的，可取得與進口氯吡格雷相似的治療效果，提高患者長期用藥依從性。

冠心病；血管成形術(shù)，氣囊，冠狀動脈；氯吡格雷；療效比較研究

心腦血管血栓栓塞性疾病是臨床常見疾病，我國心肌梗死發(fā)病率為42/10萬，且隨著人們生活水平提高及人口老齡化進程加快其發(fā)病率呈增高趨勢。我國目前腦血栓患病人數(shù)已超過1 000萬，且每年新發(fā)病例約150萬，每年死亡病例達100多萬，而約25%的存活患者不同程度地喪失了勞動能力，其中重度殘障患者占40%以上[1]。近年來，以冠狀動脈血栓和腦血栓為主的血栓栓塞性疾病發(fā)病率呈逐年上升趨勢，嚴重危害人們生命健康[2]。血小板聚集、黏附、聚集、釋放增加是導(dǎo)致血栓形成的重要環(huán)節(jié)，氯吡格雷是目前應(yīng)用較為廣泛的抗血小板藥物之一，但由于大多氯吡格雷為進口、價格昂貴而很難在基層醫(yī)院推廣使用[3]。國產(chǎn)氯吡格雷的上市大大降低了患者醫(yī)療經(jīng)濟成本及社會負擔(dān)，但目前關(guān)于國產(chǎn)與進口氯吡格雷在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)中應(yīng)用效果的研究報道較少，本研究旨在探討國產(chǎn)氯吡格雷應(yīng)用于PCI的可行性及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 (1)納入標準：年齡<80歲，性別不限，發(fā)病到入院時間<12 h，初次就診且無血運重建史，冠狀動脈造影示心肌梗死溶栓試驗(TIMI)血流0～1級，基礎(chǔ)疾病為穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型心絞痛、ST段抬高型或非ST段抬高型心肌梗死，診斷符合第7版《內(nèi)科學(xué)》中相應(yīng)的診斷標準，能堅持服用氯吡格雷至少9個月。(2)排除標準：年齡≥80歲，有血運重建史或冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)史，入院前紐約心臟協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅲ～Ⅳ級，伴有惡性腫瘤且預(yù)期生存期<12個月，近1個月內(nèi)采用阿司匹林、氯吡格雷或血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑治療，伴有精神疾病及入院前診斷為血小板減少癥或凝血功能障礙等。

1.2 一般資料 根據(jù)以上標準，選擇2013年1—6月在利辛縣人民醫(yī)院行PCI的患者78例，根據(jù)治療方法分為對照組36例和治療組42例，兩組患者性別、年齡、收縮壓、舒張壓、吸煙率、植入支架數(shù)、合并癥、冠狀動脈病變支數(shù)、Killip分級、基礎(chǔ)疾病比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 PCI 兩組患者入院后均采用Judkins法行左右冠狀動脈造影以明確病變血管，按照標準PCI方法進行經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)和/或支架置入術(shù)，PCI成功標準：TIMI血流3級，無嚴重并發(fā)癥[4]。

1.3.2 藥物治療 兩組患者入院后立即給予氯吡格雷600 mg，PCI術(shù)前給予氯吡格雷600 mg，住院期間給予氯吡格雷150 mg/d，需連續(xù)治療12個月，治療組患者采用國產(chǎn)氯吡格雷(樂普新帥克制藥股份有限公司生產(chǎn))，對照組患者采用進口氯吡格雷(賽諾菲制藥股份有限公司生產(chǎn))。同時，兩組患者均給予阿司匹林(拜耳制藥生產(chǎn))150 mg/d，連續(xù)治療12個月；常規(guī)給予溶栓(注射用阿替普酶)、抗凝(低分子肝素鈉皮下注射)、抗動脈粥樣硬化斑塊(阿托伐他汀20 mg/d)、抗心肌缺血(單硝酸異山梨酯3粒/d；倍他樂克2片/d)及抗心肌重構(gòu)〔血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)〕治療，合并高血壓、2型糖尿病、腦卒中患者給予對癥治療。

表1 兩組患者一般資料比較

注：*為t值；1 mm Hg=0.133 kPa

1.4 觀察指標 (1)近期效果：隨訪21 d記錄患者主要心血管事件(心血管死亡、心力衰竭、再發(fā)心肌梗死、腦卒中等)、支架內(nèi)血栓、氯吡格雷抵抗發(fā)生情況；(2)遠期效果：隨訪12個月記錄主要心血管事件、支架內(nèi)血栓、氯吡格雷抵抗發(fā)生情況；(3)血小板聚集率、不良反應(yīng)情況及服藥依從性。

2 結(jié)果

2.1 近期效果 兩組患者隨訪21 d時主要心血管事件、支架內(nèi)血栓、氯吡格雷抵抗發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

表2 兩組患者近期效果比較〔n(%)〕

2.2 遠期效果 兩組患者隨訪12個月時主要心血管事件、支架內(nèi)血栓、氯吡格雷抵抗發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表3)。

2.3 血小板聚集率及不良反應(yīng)情況 兩組患者治療前、隨訪21 d、隨訪12個月時血小板聚集率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者均未出現(xiàn)粒細胞或血小板計數(shù)減少，兩組患者出血反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)(腹痛、腹瀉、惡心)、神經(jīng)反應(yīng)(眩暈、頭痛)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表4)。兩組患者不良反應(yīng)均較輕微，不影響繼續(xù)服藥，且逐漸耐受，部分患者給予鋁鎂混懸液或奧美拉唑腸溶膠囊治療。

表3 兩組患者遠期效果比較〔n(%)〕

表4 兩組患者血小板聚集率及不良反應(yīng)情況比較

Table 4 Comparison of platelet aggregation rate and incidence of adverse reactions between the two groups

組別例數(shù) 血小板聚集率(x±s，%)治療前 隨訪21d 隨訪12個月不良反應(yīng)〔n(%)〕出血反應(yīng) 胃腸道反應(yīng) 神經(jīng)反應(yīng)對照組3675 4±13 542 4±9 648 2±7 92(5 5)3(8 3)1(2 7)治療組4276 4±14 141 5±8 247 8±8 52(4 8)3(7 1)1(2 4)χ2(t)值2 321?2 217?2 564?0 0990 0380 023P值0 6420 5210 7440 7580 8510 895

注：*為t值

2.4 服藥依從性 治療組患者中堅持服用氯吡格雷12個月者41例，服藥依從率為97.6%；對照組患者中堅持服用氯吡格雷12個月者24例，服藥依從率為66.7%，治療組患者用藥依從率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.773，P=0.023)。

3 討論

動脈粥樣硬化斑塊破裂引起血栓形成是急性冠脈綜合征的主要發(fā)病機制[5]，PCI是目前治療急性冠脈綜合征的主要方法，但PTCA后易出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄。抗血小板治療仍是預(yù)防PTCA后支架內(nèi)再狹窄的主要方法[6]，常用藥物包括噻吩并吡啶衍生物(如噻氯匹定、氯吡格雷)、阿司匹林等。噻吩并吡啶衍生物可抑制二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集及減少缺血性事件的發(fā)生[7]，而阿司匹林主要通過抑制血小板環(huán)氧合酶及血栓素A2的合成而到達抗血小板治療目的[8]。氯吡格雷可選擇性地、不可逆地抑制ADP與其血小板受體的結(jié)合及ADP介導(dǎo)的GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，進而抑制血小板聚集，可顯著減少PTCA后支架內(nèi)亞急性血栓形成及再發(fā)心肌梗死的發(fā)生[9-10]。此外，氯吡格雷還可阻斷ADP釋放增加引起的血小板活化，從而抑制其他激動劑誘導(dǎo)的血小板聚集[11]。氯吡格雷常見不良反應(yīng)包括顱內(nèi)出血、消化道出血、腹瀉、腹痛、粒細胞或血小板計數(shù)減少等；此外，11%～44%的患者對氯吡格雷存在低反應(yīng)甚至無反應(yīng)，即氯吡格雷抵抗，通?？赏ㄟ^提高氯吡格雷劑量或聯(lián)合應(yīng)用其他抗血小板藥物來減少氯吡格雷抵抗的發(fā)生[12-16]，臨床實踐中將阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用最為常見。但由于大多氯吡格雷為進口、價格昂貴，患者經(jīng)濟負擔(dān)較重(約20元/d)，國產(chǎn)氯吡格雷的上市大大降低了患者經(jīng)濟負擔(dān)(約7.6元/d)，這有效提高了患者長期服用藥物依從性，有助于減少停藥所致的心腦血管疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者隨訪21 d、12個月時主要心血管事件、支架內(nèi)血栓、氯吡格雷抵抗發(fā)生率間均無明顯差異，兩組患者治療前、隨訪21 d、隨訪12個月時血小板聚集率間亦無明顯差異，表明國產(chǎn)氯吡格雷用于PCI是可行的，可取得與進口氯吡格雷相似的治療效果。治療期間，兩組患者均未出現(xiàn)粒細胞或血小板計數(shù)減少，且兩組患者出血反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)反應(yīng)發(fā)生率間無明顯差異，表明國產(chǎn)氯吡格雷用于PCI是安全的。隨訪12個月時發(fā)現(xiàn)，治療組患者用藥依從率高于對照組，表明采用國產(chǎn)氯吡格雷治療有助于提高行PCI的患者長期用藥依從性，分析其原因為國產(chǎn)氯吡格雷價格較低、經(jīng)濟負擔(dān)較小，患者堅持長期治療的可能性大為增加，更適合在基層醫(yī)院推廣應(yīng)用。但本研究樣本量較小，觀察指標較少，部分患者仍然對國產(chǎn)氯吡格雷的治療效果持懷疑態(tài)度，有待于進一步擴大樣本量、采用雙盲隨機對照研究等深入探討國產(chǎn)氯吡格雷用于PCI的可行性和安全性。

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(本文編輯：鹿飛飛)

Feasibility and Safety of Domestic Clopidogrel in the Treatment of PCI

HUYun-dong，HUMin，QUbo，etal.People′sHospitalofLixinCounty，Bozhou236700，China

Objective To investigate the feasibility and safety of domestic clopidogrel in the treatment of PCI.Methods From January to June in 2013，a total of 78 patients undergoing PCI in the People′s Hospital of Lixin County were selected，and they were divided into control group(n=36)and treatment group(n=42)according to therapy methods.Both groups given clopidogrel，while patients of control group were treated with imported clopidogrel，patients of treatment group were treated with domestic clopidogrel.Incidence of MACE，stent thrombosis and clopidogrel resistance were compared between the two groups at 21-day follow-up and 12-month follow-up，and platelet aggregation rate(PAG)before and after treatment，incidence of adverse reactions and medication compliance were observed.Results No statistically significant differences of incidence of MACE，stent thrombosis and clopidogrel resistance was found between the two groups at 21-day follow-up and 12-month follow-up(P>0.05).No statistically significant differences of PAG was found between the two groups before treatment，at 21-day follow-up and 12-month follow-up，too(P>0.05).No one of the two groups occurred granulocytopenia or low platelet count，and no statistically significant differences of incidence of bleeding，gastrointestinal or neural reaction was found between the two groups(P>0.05).The medication compliance rate of treatment group was 97.6%，was higher than that of control group of 66.7%，the difference was significantly different(P<0.05).Conclusion Domestic clopidogrel is feasible and safe in the treatment of PCI，has similar effect with imported clopidogrel，is helpful to improve the long-term medication compliance.

Coronary disease；Angioplasty，balloon，coronary；Clopidogrel；Comparative effectiveness research

236700安徽省亳州市利辛縣人民醫(yī)院(胡云東)；肥東縣人民醫(yī)院(胡敏，曲波)；桐城市中醫(yī)院(趙東晨)

胡云東，胡敏，曲波，等.國產(chǎn)氯吡格雷用于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的可行性及安全性研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2015，23(2)：21-24.[www.syxnf.net]

R 541.4

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.02.007

2014-08-25；

2015-01-10)

Hu YD，Hu M，Qu B，et al.Feasibility and safety of domestic clopidogrel in the treatment of PCI[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(2)：21-24.