急性心肌梗死合并抑郁癥的相關(guān)性研究進(jìn)展

黃子菁，陳 康

·前沿進(jìn)展·

急性心肌梗死合并抑郁癥的相關(guān)性研究進(jìn)展

黃子菁，陳 康

目前急性心肌梗死(AMI)患者合并抑郁癥的現(xiàn)象愈來愈受到臨床工作者的重視，由此提出的“雙心醫(yī)學(xué)”模式倡導(dǎo)診治心血管疾病的同時(shí)亦關(guān)注患者的心理問題。本文從AMI合并抑郁癥的流行病學(xué)、抑郁癥對(duì)AMI患者產(chǎn)生影響的生物學(xué)機(jī)制、AMI合并抑郁癥的藥物治療及抗抑郁治療對(duì)AMI患者預(yù)后的改善等方面進(jìn)行綜述，以為AMI合并抑郁癥的相關(guān)性研究提供參考。

心肌梗死；抑郁癥；抗抑郁藥

抑郁癥又稱抑郁障礙，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，是情感障礙的主要類型。而急性心肌梗死(AMI)是一種病死率較高的急危重癥，起病時(shí)可見胸骨后持續(xù)而劇烈的壓榨性疼痛，伴有胸悶、心悸、大汗淋漓甚至瀕死感等，易使患者產(chǎn)生負(fù)性情緒如焦慮、抑郁等；加之住院期間及后續(xù)治療的昂貴費(fèi)用、病友的離逝、對(duì)疾病本身的恐懼等因素，AMI患者繼發(fā)抑郁癥并不罕見。目前，已有許多研究證實(shí)，抑郁癥本身可誘發(fā)反復(fù)胸痛及通過多種途徑導(dǎo)致原有心血管疾病加重。一項(xiàng)Meta分析顯示，合并抑郁癥者較未合并抑郁癥的心肌梗死患者心臟性病死率增加2.4倍，心血管事件發(fā)生率增加2倍[1]。因此，AMI合并抑郁癥愈來愈受到臨床工作者的重視。本文就AMI合并抑郁癥的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

大量研究表明，AMI患者合并抑郁癥相當(dāng)常見。一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果表明，心肌梗死后患者抑郁癥發(fā)生率為35%～45%，其中重度抑郁占15%～20%[2]。2012年哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院與加拿大卡爾加里大學(xué)合作開展的“心血管疾病與心境障礙的關(guān)系研究”結(jié)果顯示：在心肌梗死患者中約1/5合并心境障礙，其中抑郁癥患病率約為70%[3]。荷蘭的一項(xiàng)心肌梗死和抑郁干預(yù)試驗(yàn)的初步結(jié)果顯示，許多心肌梗死后患者的抑郁癥狀不是一過性的，1/4患者將發(fā)生慢性抑郁癥狀[4]。由此可見，AMI合并抑郁癥有廣泛的流行病學(xué)基礎(chǔ)，對(duì)其進(jìn)行研究意義重大。

2 抑郁癥對(duì)AMI患者產(chǎn)生影響的生物學(xué)機(jī)制

AMI患者繼發(fā)抑郁癥時(shí)除原有心臟疾病癥狀外，還可見反復(fù)持續(xù)的情緒低落、對(duì)事物的興趣降低、思考反應(yīng)遲鈍、容易疲倦乏力、食欲降低、睡眠障礙等心理及軀體癥狀。而抑郁癥本身亦通過以下多個(gè)環(huán)節(jié)影響心血管系統(tǒng)。

2.1 精神壓力應(yīng)激下的心肌缺血 抑郁使大腦皮質(zhì)處于精神應(yīng)激狀態(tài)，精神壓力應(yīng)激可引發(fā)心肌缺血，其可能是抑郁增加缺血性心臟病發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)的潛在機(jī)制[5]。

2.2 交感腎上腺功能亢進(jìn) 負(fù)面情緒使下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(HPA)軸過度興奮，導(dǎo)致腎上腺功能亢進(jìn)，升高體內(nèi)兒茶酚胺水平，從而加強(qiáng)縮血管作用并使冠狀動(dòng)脈發(fā)生痙攣，加重心肌缺血及誘發(fā)心絞痛發(fā)作，甚至誘發(fā)再次心肌梗死[6]。

2.3 炎性因子的增高 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，無論在心肌梗死模型大鼠或是慢性應(yīng)激抑郁大鼠中，均可出現(xiàn)超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平升高，且在心肌梗死合并慢性應(yīng)激時(shí)，hs-CRP水平升高更明顯[7]，提示慢性炎性反應(yīng)可能是抑郁加重冠心病的一個(gè)重要的病理生理機(jī)制。抑郁狀態(tài)下人體內(nèi)各種炎性因子水平會(huì)增高，包括腫瘤壞死因子α、白介素6、白介素1、γ干擾素、白介素10、白介素1β，進(jìn)一步加重體內(nèi)炎性反應(yīng)及血管內(nèi)皮損傷。

2.4 心率變異性的降低 抑郁癥可使心血管壓力感受器敏感性下降，并降低心率變異性(HRV)，使心肌梗死患者對(duì)心律失常的抵抗力下降，惡性心律失常如心室纖顫、心室撲動(dòng)的閾值降低，增加猝死的可能性。

2.5 血小板活動(dòng)度增加 Zafar等[8]對(duì)合并焦慮抑郁的冠心病患者進(jìn)行的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，焦慮抑郁會(huì)增加5-羥色胺(5-HT)介導(dǎo)的血小板活動(dòng)度，且焦慮抑郁癥狀與血小板活動(dòng)度有強(qiáng)烈聯(lián)系。抑郁等負(fù)面情緒可增高血小板活躍程度及反應(yīng)水平，最終導(dǎo)致血黏稠度增加，使心血管事件發(fā)生率升高。

2.6 其他 Wendy等[9]研究表明，合并抑郁癥的冠心病患者一氧化氮(NO)分泌較少，患者在藥物治療及生活方式干預(yù)方面的依從性降低，加上精神應(yīng)激狀態(tài)下皮質(zhì)酮、兒茶酚胺、生長激素、胰高血糖素等激素的升高擾亂脂質(zhì)代謝，易繼發(fā)或加重脂質(zhì)代謝紊亂。作為冠心病的一個(gè)危險(xiǎn)因素，脂質(zhì)代謝紊亂可加速冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程并增加再次心肌梗死的發(fā)生[10]。

3 AMI合并抑郁癥患者的藥物治療

目前臨床上抗抑郁藥主要有如下幾種：(1)選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)，代表藥物有氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭等；(2)5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)，代表藥物有文拉法辛和度洛西?。?3)去甲腎上腺素(NE)和特異性5-HT能抗抑郁藥(NaSSA)，代表藥物為米氮平。此外，還有傳統(tǒng)的三環(huán)類、四環(huán)類抗抑郁藥和單胺氧化酶抑制劑，但由于不良反應(yīng)較大，故不用作一線抗抑郁藥。由于AMI合并抑郁癥患者存在冠狀動(dòng)脈病變基礎(chǔ)，因此應(yīng)用抗抑郁藥時(shí)應(yīng)注意其對(duì)心血管系統(tǒng)的影響。

3.1 SSRI SSRI可選擇性抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)5-HT的再攝取，增加突觸間隙中5-HT濃度從而發(fā)揮抗抑郁作用。SSRI的不良反應(yīng)多為胃腸道反應(yīng)，如惡心、稀便等，一般癥狀較輕可以耐受，而心血管不良反應(yīng)少見。舍曲林屬于新一代SSRI，其對(duì)于AMI后合并抑郁癥的抗抑郁治療的安全性和有效性均較肯定。袁曉冉等[11]進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，心肌梗死后抑郁動(dòng)物海馬內(nèi)NR1亞基表達(dá)下降，可能是抑郁樣行為的原因之一；而舍曲林可通過上調(diào)海馬NR1表達(dá)而改善其抑郁樣行為及其預(yù)后。Serebruany等[12]臨床試驗(yàn)顯示，急性冠脈綜合征(ACS)伴重度抑郁患者應(yīng)用舍曲林進(jìn)行抗抑郁治療后，可明顯降低ACS后凝血因子水平，減少血凝塊形成機(jī)會(huì)；并認(rèn)為同時(shí)應(yīng)用舍曲林及抗凝藥物不增加出血的危險(xiǎn)。Alexander等[13]對(duì)伴有抑郁的ACS患者使用舍曲林抗抑郁治療后得到顯著療效，而使用舍曲林的冠心病患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。周樂[14]對(duì)70例AMI合并抑郁癥患者采用舍曲林治療后發(fā)現(xiàn)，舍曲林抗抑郁治療可增加患者心率變異性，從而改善心臟自主神經(jīng)功能、降低血清可溶性P-選擇素濃度、減弱血小板活性，因此其不僅能夠改善患者抑郁癥狀，還能降低近期心臟事件發(fā)生率。此外，西酞普蘭、帕羅西汀、氟西汀亦可有效緩解患者的抑郁癥狀，并使冠心病患者從抗抑郁治療中獲益，有助于改善患者生活質(zhì)量和預(yù)后[15-17]。

3.2 SNRI SNRI通過抑制5-HT和NE的再攝取而發(fā)生抗抑郁作用，但對(duì)單胺酶無抑制作用，其代表藥物有文拉法辛和度洛西汀。由于在度洛西汀上市前的臨床研究中將近期有AMI或ACS患者作為排除標(biāo)準(zhǔn)，因此還未在上述患者中進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估。但重度抑郁癥(MMD)安慰劑對(duì)照研究結(jié)果顯示，度洛西汀不會(huì)增加有臨床意義的心電圖異常。

文拉法辛因與組胺、膽堿能、腎上腺素受體不產(chǎn)生相互作用，因而大大減少了不良反應(yīng)。英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)對(duì)文拉法辛的評(píng)價(jià)如下：文拉法辛的雙作用至三作用比SSRI的單作用對(duì)于難治性抑郁癥患者更有利；但其同時(shí)對(duì)文拉法辛的心臟毒性進(jìn)行忠告：先前有心臟病患者不得使用文拉法辛。而在一項(xiàng)可變劑量研究中，當(dāng)文拉法辛劑量達(dá)到200～375 mg/d時(shí)，患者心率平均增加8.5次/min，故應(yīng)注意其對(duì)伴有潛在疾病(如心力衰竭、近期心肌梗死)患者安全的危及。此外，文拉法辛存在劑量相關(guān)的持續(xù)性高血壓，日劑量為75～375 mg時(shí)高血壓發(fā)生率為3%[18]，因此，建議所有服用文拉法辛患者進(jìn)行常規(guī)血壓監(jiān)測(cè)，在使用文拉法辛治療前必須對(duì)已有的高血壓進(jìn)行控制，而出現(xiàn)持續(xù)性血壓升高患者應(yīng)考慮減藥或停止治療。另一方面，文法拉辛抗抑郁效果明顯優(yōu)于SSRI，對(duì)重癥及難治性抑郁均有良好療效。臨床上亦有報(bào)道顯示，AMI合并抑郁癥患者使用文拉法辛進(jìn)行抗抑郁治療后漢密爾頓焦慮量表(HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分均低于治療前，表明文拉法辛治療ACS合并焦慮抑郁障礙安全有效[19]。

3.3 NaSSA 以米氮平為代表的NaSSA主要通過增強(qiáng)中樞NE和5-HT活性而發(fā)揮抗抑郁作用。米氮平有良好的耐受性，且?guī)缀鯚o抗膽堿能作用，因此其心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)很少，但其藥物說明書上仍注明近期心肌梗死患者慎用。NICE關(guān)于米氮平心血管毒性和過量的評(píng)價(jià)如下：未見米氮平致明顯心血管不良反應(yīng)的描述，顯示過量時(shí)仍具有較高的安全性。許國華等[20]臨床研究顯示，合并焦慮抑郁癥狀的冠心病患者經(jīng)冠狀動(dòng)脈支架成形術(shù)及抗冠心病藥物治療后胸悶、胸痛、心悸發(fā)生率仍很高，在加用米氮平抗抑郁治療8周后抑郁自評(píng)量表(SDS)評(píng)分、HAMD評(píng)分、臨床癥狀較治療前明顯下降或緩解，其中胸悶、胸痛癥狀的改善優(yōu)于僅作冠心病常規(guī)治療的對(duì)照組。

3.4 三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs) 因其具有中樞和周圍抗膽堿能作用，可抑制心肌收縮，降低心排出量，并影響化學(xué)和壓力感受器，故其心血管系統(tǒng)較常見的不良反應(yīng)有直立性低血壓；同時(shí)，TCAs具有抗膽堿與兒茶酚胺效應(yīng)，可使心率平均增加10～15次/min[21]；此外，TCAs過量時(shí)可抑制心室復(fù)極，甚至引發(fā)扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速(TdP)，這是TCAs引起的最嚴(yán)重心血管不良反應(yīng)[10]。由于TCAs對(duì)心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)較大，故不推薦其作為AMI合并抑郁癥患者的常規(guī)抗抑郁治療用藥。

3.5 四環(huán)類抗抑郁藥 系第二代抗抑郁藥，通過阻止中樞神經(jīng)突觸前膜對(duì)NE的再攝取而解除精神遲滯作用，從而達(dá)到抗抑郁效果。因其抗膽堿作用較TCAs弱，故其心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)較TCAs少見。其代表藥物有馬普替林和米安色林，臨床上用于治療AMI合并抑郁癥的療效均較肯定。孫全格等[22]對(duì)78例冠心病合并抑郁焦慮患者使用馬普替林治療后臨床療效顯著，劉紹應(yīng)[23]對(duì)46例冠心病合并抑郁焦慮癥患者使用馬普替林治療有效率達(dá)95.7%；但仍有臨床報(bào)道顯示，冠心病合并抑郁癥患者在使用馬普替林治療后發(fā)生TdP和左心衰竭[24]。而米安色林對(duì)心血管疾病患者具有良好的耐受性，且甚少有心臟毒性作用、無抗膽堿能作用，因此不產(chǎn)生明顯的心血管系統(tǒng)反應(yīng)，故可用于AMI合并抑郁癥患者。米安色林不拮抗擬交感神經(jīng)藥物、不拮抗高血壓藥物或α-受體阻滯劑，也不影響香豆素抗凝劑，但與芐二甲哌、甲基多巴、哌乙啶、可樂定、普萘洛爾合用時(shí)建議同時(shí)監(jiān)測(cè)血壓，故對(duì)于AMI合并抑郁癥患者在應(yīng)用四環(huán)類抗抑郁藥治療時(shí)應(yīng)在合理劑量范圍內(nèi)使用，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者有無不良反應(yīng)出現(xiàn)，從而及時(shí)處理。

4 抗抑郁治療對(duì)AMI患者預(yù)后的改善

諸多生物學(xué)指標(biāo)顯示，抗抑郁治療可使缺血性心臟病合并抑郁癥患者獲得多重獲益，包括降低血小板活性、改善長期血脂控制情況[26]、提高心率變異性而減少惡性心律失常事件的發(fā)生[27]、改善患者心功能(包括提高左室射血分?jǐn)?shù)及減輕心力衰竭癥狀)[28]，提高AMI患者溶栓再通率，顯著降低介入治療后并發(fā)癥的發(fā)生率及病死率[29]。

5 小結(jié)

綜上所述，對(duì)于合并抑郁癥的AMI患者，適當(dāng)?shù)目挂钟糁委熡兄趶纳砑靶睦砩暇徑饣颊卟∏?，提高生存質(zhì)量，并改善心臟功能。對(duì)AMI合并抑郁癥患者進(jìn)行抗抑郁治療時(shí)，應(yīng)合理選用心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)較少的藥物，并在合理劑量內(nèi)使用，避免過量造成的不良反應(yīng)；使用抗抑郁藥物時(shí)應(yīng)同時(shí)嚴(yán)密觀察患者病情變化，出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)及時(shí)處理；當(dāng)病情好轉(zhuǎn)時(shí)應(yīng)合理減藥或撤藥，注意避免撤藥后并發(fā)癥的發(fā)生。此外，如何進(jìn)一步優(yōu)化和規(guī)范AMI患者抗抑郁的藥物治療方案及培養(yǎng)一批既懂心臟又懂心理的臨床“雙心”醫(yī)生，仍是臨床工作者努力的方向。

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(本文編輯：謝武英)

510000廣東省廣州市，廣州中醫(yī)藥大學(xué)(黃子菁)，廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院(陳康)

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